组织损伤以后的修复过程包括两种不同的形式：一种称为再生，这种修复过程中，损伤的细胞被相同类型的细胞所取代，这种修复一般不会留下瘢痕，组织器官功能可以恢复正常；另一种修复方式为瘢痕修复，这种修复方式是由纤维结缔组织来取代损伤的组织，因而会留下永久性的瘢痕，组织器官功能不能完全恢复。尽管损伤后的修复是机体的一种保护性的反应，是机体生存所必需，但是，修复过程中不正常的调控可以导致组织结构重塑以及永久性的瘢痕形成，最终将导致组织结构改变及功能不可逆性的丧失 ^［1-3］。

纤维化疾病的产生正是由于组织损伤后修复过程中不正常的调控所致，其特征为受累组织器官的破坏和功能不良。其发病机制非常复杂 ^［4-6］，除了肌成纤维细胞的激活，还有持续的感染刺激，免疫因素和慢性炎症等。此外，除了这些已知的促进纤维化发生的刺激因素，一些在此过程中起负调节作用的机制也被人们所认识。越来越多的研究表明，抗炎以及促炎症消退介质的产生不足导致了慢性炎症的发生 ^［7］，而纤维化的过程也与抑制纤维化的物质产生不足有关。

目前，用于治疗纤维化的药物主要是激素以及一些免疫抑制剂，但是，这些药物的治疗效果并不满意，并不能很明显的改善纤维化患者的生存情况。随着对于纤维化疾病发病机制的认识，一些新的更加有效的治疗方法有待于我们去探索去研究。

促炎症消退的脂质介质是一类具有抗炎促炎症消退作用的内源性物质，既往对这类物质的研究主要集中于其抗炎及促炎症消退作用及其相关机制，但近年来的研究发现，在一些纤维化疾病中，该类物质的表达降低，由此令人猜测，似乎此类介质在纤维化疾病中也具有一定的作用，研究这类介质在纤维化疾病中的作用，可能会为纤维化的治疗提供一条新的思路。鉴于此，本文就促炎症消退的脂质介质，纤维化疾病的发病机制以及目前对于此类介质在纤维化疾病中的研究进展进行综述。

脂氧素是一类花生四烯酸源的类花生酸类物质，具有强大的抗炎特性 ^［8-17］，在结构和功能上都不同于前列腺素和白三烯类物质，包括LXA4、LXB4、15-epi-LXA4和15-epi-LXB4。在体内由不同的酶和炎症细胞合成 ^［18］。在白细胞内，5-脂加氧酶（5-LO）将单核巨噬细胞、气道上皮细胞和血管内皮细胞合成的LXs前体15-HETE催化合成脂氧素 ^{［19，20］}。在血小板内，在12-脂加氧酶作用下，白细胞内合成的环氧化物LTA4转化为LXA4和LXB4 ^［21］。此外，阿司匹林可诱发环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）乙酰化，使其催化生成前列腺素的能力丧失，而具有15-LO活性，催化AA合成碳15位异构HETE（carbon-15 epi HETE，C-15RHETE），进而由5-LO催化合成15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，即阿司匹林诱生型LXs（aspirin-triggered lipoxins，ATLs） ^［22］。

脂氧素主要通过三种方式作用于细胞：①LXA4受体（ALX/FPR2）：这是一类G蛋白偶联受体，与LXA4具有高度亲和力，表达于白细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞表面 ^［23］。在一些刺激因子的作用下可以上调，ATLs也可以作用于这类受体。②半胱氨酰白三烯受体（CysLT）：为半胱氨酸白三烯（LTD4和LTC4）的受体，这类受体与LXA4受体有一定的同源性，LXA4可与其结合拮抗其某些作用 ^［24］。③芳香烃类受体 ^［25］，这是一类胞内受体，LXs与其结合后可在转录水平上起调节作用。

脂氧素产生以后，很快在体内降解 ^［26］。所以近年来人工合成了一系列稳定的LXs和ATLs类似物，如C-15甲基LXA4和C-5甲基LXB4，C-16苯氧基或对氟苯氧基LXA4 和ATL等。这些类似物已广泛地应用于各种疾病模型的研究中 ^{［27，28］}。第二代LX稳定类似物3-氧-LXA4/ATL类似物具有较强的化学和代谢稳定性，在不同的模型中已证实与ATL有相似的生物学效能和效价 ^［29-31］。

消退素和保护素是从炎症消退过程中的腹腔渗出液中分离出来的又一类脂质介质 ^［32］。具有同脂氧素相同的作用 ^［33-35］。消退素有E系列和D系列两种，E系列来源于二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），由EPA在阿司匹林乙酰化的COX-2作用下转化为18R-HEPE（18R-hydroxyeicosapentaenoic acid，18R-羟基-EPA）后，在5-LO的作用下合成，有RvE1和RvE2两种 ^［36］。D系列合成有阿司匹林依赖和阿司匹林非依赖两种形式。阿司匹林非依赖的方式，由二十碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在15-LO作用下生成17S-hydroperoxyDHA（17S-HpDHA，17S-过氧羟基-DHA）之后在5-LO和环氧化物介质作用下合成，有RvD1-RvD4四种 ^［37］。阿司匹林依赖的方式是从阿司匹林乙酰化的COX-2催化DHA开始，经过环氧化、脂氧化和水解形成，包括AT-RvD1-AT-RvD4 ^［37］。保护素也来源于DHA，是由DHA的脂加氧酶产物在环氧合酶作用下形成 ^［38］。

目前的研究认为，消退素E1有趋化样因子受体1（chemokine receptor-like 1，CMKLR1）和白三烯B4受体（leukotriene B4 receptor，BLT1）两种 ^［39］。CMKLR1表达于树突状细胞和单核巨噬细胞表面，主要介导细胞迁移，RvE1与这类受体亲和力较强，人BLT1主要表达于中性粒细胞、肥大细胞和单核巨噬细胞。已发现的RvD1受体有GPCR-32 （GPR32）和ALX/FPR2两种，RvD1与ALX/FPR2亲和力与LXA4等同，与人巨噬细胞GPCR-32（GPR32）亲和力也较强 ^［39］。

PG主要是由AA在COX作用下合成。炎症刺激可以使COX-2活化，COX-2活化后催化AA形成PGH2。PGH2 在PGD2合成酶作用下形成PGD2。PGD2脱水后生成J2 型PG即cyPGs，主要包括Δ12，14-PGJ2、PGJ2、15-脱氧-Δ12，14-PGJ2（15d-PGJ2）。研究表明，PGD2和cyPGs不仅具有促炎作用，也具有促炎症消退作用。这主要与其所受刺激，作用浓度，激活的受体类型和作用的靶细胞有关 ^{［40，41］}。

组织器官在受到损伤后会进行自我修复，如果修复过程不能被合适的调控，就会导致纤维化的发生。尽管纤维化的病因复杂，临床表现也不尽相同，但是纤维化的病理过程大致相同（图21-1），基本都是在持续产生的生长因子、蛋白水解酶、血管生长因子、纤维化细胞因子的作用下，使得细胞外基质过度产生和沉积，正常的组织结构破坏所致。目前，对于纤维化的治疗主要是一些支持疗法，并不能改善纤维化患者生存情况。因此，人们一直在寻找一些药物可以直接作用于纤维化发病的关键步骤 ^［5，6］。促炎症消退介质作为近年来炎症研究中的热点，在一些纤维化疾病中表达不足，使得其与纤维化疾病的关系也受到关注。尽管对这类物质在纤维化疾病中作用的研究历史不到10年，但是目前已发表的文献对于这类物质的抗纤维化作用也有了一些认识。

研究表明，囊性纤维病患者肺泡液中LXA4浓度明显低于其他炎症性肺疾病 ^［42-47］。硬皮病相关的间质性肺疾病患者支气管肺泡灌洗液中的脂氧素前体和脂氧素水平均较正常人降低 ^［48-50］。过量表达载脂蛋白A1的小鼠对二氧化硅引起的肺纤维化有一定的保护作用，这种小鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液中的脂氧素表达均升高 ^［51］。且动物研究表明，外源性给予LXs可显著减轻囊性纤维病的炎症反应以及纤维化程度 ^{［52，53］}。外源性的RVe和RVd，可以减轻实验性的肾纤维化 ^［54-58］。ATL对博来霉素诱导的肺纤维化具有保护作用 ^{［59，60］}。随着研究的深入，目前的研究对涉及的机制也有了一些了解。

尽管纤维化疾病的始动因素各不相同，但是纤维化疾病有一个共同的病理过程，就是肌成纤维细胞的出现 ^{［61，62］}。除了一些特殊情况，正常的组织器官这种细胞几乎并不存在，组织器官受到损伤后分泌的一些介质，可以刺激肌成纤维细胞激活。激活后的肌成纤维细胞表达α-SMA，可以合成分泌大量的细胞外基质，促使纤维化的发生。是纤维化发生的关键环节。抑制肌成纤维细胞的产生可以抑制纤维化的发生。肌成纤维细胞的来源有三种，原组织中存在的成纤维细胞激活、上皮细胞和内皮细胞转分化以及循环中的成纤维细胞在趋化因子的作用下到达受累的组织器官分化为成纤维细胞并激活。

1.组织中存在的成纤维细胞增殖并且激活是肌成纤维细胞的一个重要来源 ^{［63，64］}。研究发现，脂氧素可以影响成纤维细胞的增殖、激活和凋亡，还可以抑制LTD4和血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）诱发的肾小球系膜细胞增殖 ^［65-67］；LXA4可以抑制结缔组织生成因子（connective tissue growth factor，CTGF）诱导的肺成纤维细胞的增殖 ^［68］；Resolvins E1和D1都可以抑制PDGF诱导的肾间质成纤维细胞增殖 ^［54］；LXA4可以抑制滑膜成纤维细胞激活 ^［69］；12/15-LO途径可以抑制成纤维细胞激活 ^［70］；此外，高剂量的LXA4还可以诱导肾间质成纤维细胞发生凋亡 ^［71］。

2.研究表明，纤维化过程中新生成的肌成纤维细胞有36%来源于上皮细胞转化 ^［72］。LXA4可以抑制CTGF诱导的肾小管上皮细胞转分化，从而抑制纤维化 ^［73］。

TGFβ是纤维化发病过程中最重要的细胞因子之一 ^［74］。研究表明，心、肝、肺等脏器的纤维化进展与TGFβ的产生有关 ^［75-77］，抑制TGFβ1信号通路可以抑制多种脏器的纤维化进程 ^［78］。除了作为促纤维化的细胞因子，TGFβ还可以直接诱导肌成纤维细胞的激活 ^［79］。研究表明，LXA4可以抑制PDGF诱导的肾小球系膜细胞TGFβ的产生 ^［65］；可以抑制博来霉素诱导的肺纤维化过程中TGFβ的表达 ^［60］；脂氧素可以抑制UUO诱导的CTGF的上调，而CTGF是TGFβ的下游细胞因子 ^［58］；此外，近来研究表明，LXA4不仅可以减弱了TGFβ1诱导的肾小管上皮细胞促纤维化基因FN1、COL1A1等的表达，还可以抑制TGFβ诱导的TGFβ受体的表达 ^［80］。

慢性炎症的过程中，凝血级联反应、炎症反应和纤维增殖反应等生理性反应持续时间很长，如果终止纤维化反应的负调节机制不能及时起作用，则修复的生理过程就会演变为病理性的纤维化反应，从而使得细胞外基质过度沉积，组织结构遭到破坏，促使纤维化的发生 ^［81-84］。这是某些纤维化疾病的发病原因 ^{［85，86］}。促炎症消退介质在慢性炎症中的作用在多种疾病中得到证实，研究表明，与正常人相比，炎症性肠病患者肠黏膜LXA4表达降低，外源性的LXA4对肠炎小鼠具有保护作用 ^［87］；LXA4在囊性纤维化鼻息肉的发病过程中具有重要的作用 ^［88］；LXA4还对脂肪组织的慢性炎症具有保护作用 ^［89］。

Rvs和PDs家族与LXs的抗纤维化作用是近年来在研究这类物质过程中的一个新发现。对于其抗纤维化机制的认识并不全面，还有许多机制有待我们去研究，例如：①脂氧素可以抑制成纤维细胞的激活 ^［70］，可以抑制肾小管上皮细胞转分化 ^［73］，对于脂氧素是否可以抑制内皮细胞转分化，是否可以影响循环中的成纤维细胞进入损伤组织还未见报道；②正常情况下，细胞外基质的数量由细胞外基质的产生和降解之间的平衡来维持，这二者之间比率的失衡是一些纤维化疾病发病的原因 ^［90-93］。研究表明，LXA4可以引起白介素1β诱导的人滑膜成纤维细胞MMP-3产生降低，而TIMP合成增加 ^{［94，95］}；而在角膜溶解的病理过程中，LXA4对MMPs和TIMPs都有抑制作用 ^［96］。似乎LXA4在不同的组织器官具有作用并不相同，这也需要我们进一步去证实；③TGFβ具有抗炎和促纤维化双重作用 ^［97-99］，目前，对于脂氧素抗纤维化过程中对TGFβ影响的研究还并不全面，也有待于我们去探索。

Rvs和PDs家族与LXs等脂质介质不仅具有抗炎促炎症消退的双重作用，而且还可在纤维化疾病过程中发挥作用。它们的发现为纤维化疾病治疗药物的研发开辟了一条新的思路。然而，这些介质用于治疗人类疾病之前，其作用机制尚需要更深入的研究。