人类癌症研究的困惑之一是肿瘤的细胞起源问题。新近研究发现，正常和肿瘤非干细胞能够自发地转变获得干细胞特征。人体内的多能干细胞和胚胎干细胞可能在分化过程中转化为肿瘤细胞。越来越多的证据显示，正常干细胞在异常的环境因素下可能扮作肿瘤起始细胞而促进肿瘤发生。正常干细胞和肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）都具有相似的自我更新和分化机制。这些提示我们，非干细胞可以变为干细胞，正常干细胞可以变为CSC，好细胞可以变为坏细胞。

肿瘤可能起源于正常干细胞或其相近的代系。Wang等研究发现，一种表达Nkx3－1基因的上皮干细胞是前列腺癌的起源细胞。另一个研究则认为前列腺癌起源于干细胞样细胞，而非正常干细胞，前者并不需要CD133功能。CD133 ^＋前列腺癌上皮细胞具有自我更新和分化功能。正常干细胞和CSC有许多共同点，如自我更新、多潜能和共同的表面标志物（CD133）。CD133标志的结肠干细胞具有恶性转化易感性。Barker等发现腺干细胞是结肠癌的起源细胞。

CSC假说预测肿瘤中有一小部分具有干细胞特征的肿瘤细胞，这部分细胞启动和维持肿瘤生长，并与肿瘤转移有关。CSC有自我更新和形成肿瘤的潜能，其机制是干细胞不对称分裂失去极性和自我更新能力的失调节。具有干细胞表型的特征可能成为CSC的标志，不同的CSC有其特征性的标志物，如CD44和CD133。CSC的存在使人们对肿瘤起源的认识焕然一新。

也有研究认为肿瘤来源于一个简单的转化体细胞，因为所有的实体瘤都是一个相同的染色体异常。新近研究发现，结肠上皮细胞和巨噬细胞的融合可能改变细胞核型，从而促进细胞的恶性转化。