古希腊的Hippocrates提出血液、黏液和胆汁的分泌失调引起肿瘤，特别是在老年人。古罗马时代的Galen相信黑胆汁的聚集导致肿瘤发生。后来血液中有毒物质的积累也作为肿瘤的起因加入到Galen的体液理论（humoral theory）中，这个理论统治了整个中世纪。Paracelusus第一个反对Galen的体液理论。认为血液中的硫盐和砷剂的沉积引起肿瘤，并首次论述了职业病与肿瘤的关系。

随着1628年Harvey H发现血液循环和Bartholin T　1656年有关淋巴的描述，又提出了血液和淋巴凝固和发酵作为肿瘤起因的概念。1775年英国的Pott P发现长期清扫烟囱的男孩易患阴囊癌，而提出肿瘤的发生与环境因素有关。

第一部肿瘤学专著的作者是Peyrilhe B，发表于1776年，他认为肿瘤的发生，类似于鸡蛋在合适的孵化条件下孵出小鸡的过程，一旦血液，淋巴或胆汁运行阻滞、发酵，肿瘤的形成就此发生（图5）。

18世纪末，人们考虑不同器官的肿瘤是否具有相同的病因？研究者提出肿瘤是一种自发疾病并有了肿瘤易感性的新观念。这个理论被广泛接受，因为它解释了许多肿瘤的发生并无明确的起因。不久，先天性和获得性两类易感性又补充入这个理论中。

Récamier在他的研究中提出人体内播散的胚巢是肿瘤产生的根源。改变的气候、习惯、生活方式或获得性疾病可能激活胚巢，进一步发展为肿瘤。胚巢的概念是否就是现在所谓的肿瘤的起源细胞及其微环境，尚未得知（图6）。局部刺激理论（local irritation theory）甚至被修道院中的宗教团体所接受。基于Récamier的观点，在近100年的法国学校中，人们仍坚信没有慢性刺激和炎症就没有肿瘤。

1838年是值得纪念的一年，这年Schwann在柏林建立了细胞学说，即人和动物组织都是由细胞组成。他的导师Muller J提出了肿瘤产生于胚基。根据Muller的观念，肿瘤胚基是一种无定形的颗粒状物质。它从血液中释放后通过“内部绽放”而形成。然后，细胞从胚芽中出现并聚集形成肿瘤。胚基理论（blastema theory）在其后的十余年被广泛接受。Cohnheim对Récamier胚巢理论修改后于1877年重新提出。他认为血管丰富的部位常为胚细胞巢侵袭部位。尽管很难说服一部分人，胚巢理论（embryonic rest theory）仍然逐渐取代了胚基理论。

随着细菌学的发展，特别是一些引起感染的细菌和寄生虫等微生物的出现，研究者寻找引起肿瘤的微生物。19世纪初，有关微生物引起肿瘤的文章不胜枚举。感染理论（infection theory）也扩展到病毒。虽然有几个病毒能够引起实验动物肿瘤，但直至1964年才发现第一个病毒Epstein－Barr与人类肿瘤的发生有关。

当显微镜成为肿瘤细胞的常规实验室检查方法之后，染色体异常不可避免地引起了人们的注意。1914年Boveri提出了肿瘤起源于存在于染色体异常的单个细胞。他认为肿瘤细胞总有染色体异常，这种异常是细胞核分裂异常的结果。在显微镜下表现为染色体不对称、多极和异常分裂。这就是我们所说的癌症体细胞突变理论和肿瘤单细胞克隆起源学说。

1911年，德国人Ribbert M提出接触抑制理论。在内外刺激因素的作用下，细胞间黏附性下降引起细胞脱离和生长失控。Ewing J补充了这个概念，认为细胞生长的失控产生了无限增殖的最初的胚细胞。

至20世纪20年代，细胞和细胞学改变在肿瘤起因中的重要性日渐明确。肿瘤问题主要归结于肿瘤细胞核中染色体的变化及细胞核与细胞质之间正常联系的紊乱。这种现象在显微镜下表现为核－质比的紊乱。肿瘤周围淋巴细胞的出现或为机体的免疫保护或为淋巴细胞携带致癌物。

1931年，Ewing J发表了《癌的起因、诊断和治疗》的肿瘤学专著。在这部87页的论著中，有30页讨论肿瘤起因。他认为，如果肿瘤有多种类型，必定有多个病因。Ewing J列举了几个已知的肿瘤起因，并添加了一些新因素，如染色体的异常、病毒、性激素过度分泌等。

白血病这个名称自从1845年出现以来一直被认为是肿瘤。这个观念在1938年发生了变化。Forkner CE在《白血病和同类疾病》一书中描述：“白血病广泛分布于世界，没有哪个种族或者人群能够免疫它，其生物学行为与肿瘤相似”，对于其潜在的病因，作者列举了未确定的感染因素、血液中某些重要物质的分泌异常及相关基因改变的遗传因素。

二战后，放射线致癌重新引起了人们的关注。放射线引起局部和全身损伤的报道包括：注射放射性核素诱导肝血管肉瘤；放射医师接触放射线诱发的白血病；放射线照射的骨易患骨肉瘤；胸腺放疗后患甲状腺癌。

1950年的两篇文章明确了吸烟与肿瘤的关系，作者提出虽然他们发现吸烟与肺癌密切相关，但是在肺腺癌和32%的非吸烟女性患者中并不存在这种相关性。

20世纪50年代后，人们对化学物质致癌的关注放在肿瘤细胞的细胞间和酶谱改变。随着化学和生物化学的发展，科学家们可以鉴定已知化学致癌物的化学组分。

在1950年前的几十年中，人们虽然注意到了肿瘤细胞中细胞核改变及染色体变化，但是对于染色体的细微变化观察仍缺乏有效技术。直至1960年，情况才开始出现契机。Nowell及Hungerford首次在一例慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中的核型中发现费城染色体（Ph）。13年后明确了Ph染色体是第9号染色体与第22号染色体易位而产生。这个发现促进了一个新学科的诞生——细胞遗传学。当然，染色体改变是肿瘤发生的“开关”或者仅仅一个表现尚未可知。人类对肿瘤起因的研究漫长而卓有成效。表2总结了肿瘤起源的重要理论。