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第6章 预防肿瘤学的发展方向和前景
根据国际癌症研究机构(IARC)的预测,全球癌症年发病和死亡总数将从2012年的1409万例和820万人增至2020年的1714万例和1005万人,2035年的2402万例和1463万人(GLOBOCAN 2012)。我国第三次死因回顾抽样调查报告表明,目前癌症已成为我国男性居民的第一位死因,女性居民仅次于脑卒中的第二位死因,分别占人口总死亡的24.7%和19.1%。GLOBOCAN 2012的估算显示,中国癌症年发病和死亡总数也将从2012年的307万例和221万人增至2020年的385万例和282万人,2035年的551万例和433万人,随后还会继续增长。以上数据表明,全球和我国癌症的疾病和死亡负担越来越严重,估计很快就将超过心脑血管病,成为居民健康和生命的第一杀手。特别是,由于至今尚缺少有效和适宜的预防和控制策略,大多数癌症被发现和确诊时已属中、晚期阶段,目前仍没有可靠的根治办法,人们谈癌色变,癌症已成为广大群众最担心和最害怕罹患的疾病,不但严重威胁、危害人民的生命健康,而且还造成难以承受的经济负担,极大地阻碍社会经济事业的发展。最新的趋势分析表明,自20世纪90年代开始,美国和欧洲等一些发达国家的常见癌症的发病和死亡率已在逐年下降;我国河南省林县居民食管癌、云南省宣威县妇女肺癌、江西省靖安县妇女宫颈癌和江苏省启东县青年人肝细胞癌的发病和死亡率也显示了逐年下降趋势,表明在一些开展防控工作的地区,癌症的原发性预防、早期发现和诊疗效果已有明显提高和很大改善。然而,造成癌症流行的潜在社会决定因素依然存在,吸烟和饮酒等不良行为持续发展,慢性感染和炎症广泛流行,膳食习惯和久坐生活方式日趋西化,超重和肥胖率逐年上升,职业与环境污染更加严重,不但导致高收入国家居民一生患癌的概率不断增高(例如日本54%男性和41%女性,美国48%男性和37%女性最终都会罹患癌症),而且也使中、低收入国家人民癌症的发病和死亡率快速增长,癌症的危害至今仍未得到有效控制。
“治未病“是祖国医学一直倡导的原则,也是当代预防医学的重要策略之一。国内外医学发展的历史表明,包括癌症在内的慢性非传染性疾病的控制,与传染病、营养缺乏疾病一样,预防都是最根本的对策、最需要优先考虑的方向和效益最高的措施。预防肿瘤学越来越成为现代肿瘤学,乃至现代医学研究最受关注的前沿和重点。特别是近半个世纪以来,随着全球人口快速增长和老龄化,社会生产的工业化和信息化,生活方式和行为的快速变迁,以及经济生活的城镇化和全球化发展,人类的疾病谱和死因谱发生了根本性的改变,癌症已上升为当代人类面对的最复杂、最严重和最待攻克的医学难关和公共卫生挑战。
癌症是由环境多因素作用、细胞多基因突变、社会决定因素长期影响和经历多阶段演变而引起的为数超过200种不同病变组成的一类常见病。由于癌症发生的潜伏期很长,一般经历数年甚至数十年之久,为采取有效措施消除、拦截、延缓和逆转致癌过程提供了巨大的可能性。分子生物学和信息通信技术的发展,特别是系统生物学和系统医学的出现,为人类癌症的预防和控制提供了前所未有的机会。因此,今后我国肿瘤防治工作务必执行重心下沉和关口前移的战略思想:①切实地将癌症控制工作的重心从“治疗为主”转变为“预防为主”;②探索肿瘤病理形态和分子分型相结合的防治新途径;③研发常见肿瘤的靶向降险药和预防疫苗;④发展远程预防肿瘤学,改变边远和少数民族地区肿瘤防治缺医少药局面;⑤加强转化医学的研究,将基础和人群研究的发现尽快用于癌症的防治实践;⑥开展证据的系统评价,为预防肿瘤学提供符合国情的循证规范和实践指南;⑦加强肿瘤的社会决定因素的研究,实现肿瘤防治的公平和公正。
一、将癌症控制工作的重心从“治疗为主”转变为“预防为主”
最近的统计数据表明,我国慢性非传染性疾病已分别占居民疾病和死亡总负担的70% 和85%,成为威胁和危害国民生命健康的重要杀手,不但严重影响我国未来的生产力,阻碍国家经济社会发展,延缓中华民族复兴中国梦的实现,而且也是当今许多地区居民因癌致贫和因癌返贫的重要原因。世界卫生组织的研究发现,目前全世界80%的医疗支出都用于那些完全可以预防的疾病上;60岁后消耗的医疗费占人一生总医疗费的40%以上,其中大部分是死前的抢救费。这虽然延缓了患者的死亡进程,但却给家庭和社会带来沉重的经济负担,甚至引发全球的医疗危机。美国一直是高福利国家,仅2012年医疗保健花费就高达2.6万亿美元,占当年国内生产总值(GDP)的18%,预测2037年甚至可占到该国国内生产总值(GDP)的25%。而美国人在人均预期寿命、新生儿死亡率及其他一些关键健康指标上仍落后于很多国家。面临联邦巨额赤字、经济不景气及未来庞大的医疗养老开支,就连美国这样既发达又富裕的国家都捉襟见肘和难以应对,何况我国这样人口众多的欠发达国家。已有充分证据表明,将疾病防治的重点转向“治未病”,在疾病发生前积极开展预防,对于预防和控制包括癌症在内的慢性非传染性疾病,延长居民平均预期寿命,维持健康生活和降低卫生保健成本至关重要;其中针对吸烟、酗酒,不良饮食习惯、身体运动不足,超重肥胖,感染和炎症以及职业和环境污染等常见癌症危险因素提供健康指导、行为和政策干预以及使用有效减低风险的药物和预防疫苗,无疑是今后可行和适宜的策略。此外,由于对慢性非传染性疾病的流行至今还缺少有效应对机制,造成医疗保健成本日益增长,加上人群医疗和卫生保健服务差距扩大和不公正愈来愈尖锐突出,全球各国都不堪重负。为了有效应对目前出现的全球慢性非传染性疾病流行的严峻局面,缓解由此引起的巨大疾病和医疗保健负担,2011年6月,由17个联邦部门领导组成的美国国家预防、健康促进及公共卫生委员会(National Prevention,Health Promotion,and Public Health Council)出台了国家健康促进与疾病预防战略,旨在调整美国未来医疗卫生政策,改革目前“重治疗、轻预防”的医疗卫生体制、机制,试图通过改革包括医疗机构和社区组织在内的社会各部门的政策、环境与健康服务等综合措施,来控制公众不良膳食习惯、体育锻炼不足、吸烟等关键危险因素,支持有利于健康的行为与预防措施的推广与普及,减少疾病发生、增进国民健康寿命及降低医疗保健开支。这是美国首次制定的一个跨部门、综合性的国家预防战略。该战略不仅明确了改善国民健康的优先领域,而且在依据大量研究证据的基础上,确定了政府、私营部门、社会与个人在相关领域的优先实施重点与行动目标,通过这些联合行动,促进建立健康及安全的社区,扩展临床及社区为基础的预防服务,促进国民做出健康抉择并消除健康差距和不平等。这个国家战略对于应对和控制日益严峻的慢性非传染性疾病的流行极为关键,也为癌症的预防和控制指出了明确方向和提供了可行途径。2011年9月联合国在纽约总部召开由30多个国家元首或政府首脑和卫生部长参加的慢性非传染性疾病高峰会议,为各国政府凝聚共识,制定国别战略,遏止慢性病的增长做出了努力。这是联合国成立以来召开的第二次卫生领域高级别会议,会议形成的共识以《政治宣言》的形式发表。《宣言》明确指出慢性病对发达国家和发展中国家均构成现实挑战,对公共健康、经济发展乃至社会稳定带来重大影响,关系到联合国千年发展目标能否如期实现,并进一步指明了全球对包括癌症在内的慢性病预防和控制的前景和重心。预防为主从1949年新中国成立以来就是我国一贯坚持的卫生工作方针,成为实现预防疾病、促进健康、提高生活质量、延长健康寿命目标的依托。它符合我国的国情,是开创中国特色的医疗卫生事业必经之路。因此,今后癌症预防和控制工作必须继续坚定地贯彻执行“预防为主”的方针,实行政府主导,专业组织指导,多部门合作,全社会参与,示范区指引,科学证据为基础,逐步推进的方式,将以往对肿瘤以“治疗为主”局面切实地转变为以“预防为主”的方向,从以患者个体为中心转变为以群体和个体相结合为中心,从以医院为基础转变为以医院和社区纵向联动体系为基础,不断扩大各级医疗卫生人员的临床预防服务和社区预防服务的工作内容,真正做到不但依靠医疗卫生部门而且依靠全社会的力量来降低癌症的危险,发病、患病和死亡率,同时改善患者及其家庭的生活质量。
二、探索肿瘤病理形态和分子分型相结合的防治新途径
根据分子生物学原理,采用分子生物学的技术和方法,探讨人体内源性或外源性生物大分子和大分子体系的存在、结构或表达调控变化,为肿瘤的预防、预测、诊断、治疗和转归提供信息和决策依据。这是近10多年来发展起来的肿瘤分子病理诊断和分型技术,代表了未来肿瘤学最有希望和最重要的研究前沿和方向。特别是,分子生物学和分子遗传学技术,如DNA测序技术、PCR技术、核酸分子杂交技术、蛋白质分析技术、生物芯片技术、生物大分子的分离纯化、分子克隆以及毛细管电泳技术、变性高效液相色谱分析和生物大分子相互作用技术等在生物医学领域的广泛应用,使疾病的预防、诊断、治疗、预后和预测,从细胞、组织领域进入基因、分子水平,大大地改变了以往仅根据传统肿瘤病理形态分型的不足,为实施更详尽有效的基因和分子分型创造条件,对现代医学实践产生了深远的影响。长期以来,医院诊断和治疗的癌症患者大多数处于病程的中、晚期,一直缺乏有效可行根治方法,治疗效果不佳,病死率高。造成这种状况的重要原因之一是,目前常规使用的组织形态学诊断方法,难以有效早期发现癌前病变和早期恶性肿瘤,对其病程演进转归及治疗反应也无法做出准确判断和预测。而致癌作用是一个多危险因素作用、多基因参与、多领域受累、多阶段演变和长时间发展的极其复杂的病变过程。组织学病变是基因、分子水平病理改变集合并累积的结果。不同个体的肿瘤和不同组织类型的肿瘤之间,遗传学或表观遗传学的分子水平改变存在千差万别,可为组织形态学表型提供更多和更有意义的临床相关信息,有利于对患者做出更准确的诊断与评价,从而有可能做出并采取更加适宜的诊断和治疗方案。因此,1999年起,美国国家癌症研究所以及一些发达国家研究机构,先后启动了肿瘤分子分型的探索。2006年我国国家高技术发展计划(863计划),也立项开展了包括恶性肿瘤在内的分子分型及个体化诊治的重大研究项目。分子诊断的分析对象为DNA的可以称为基因诊断。基因诊断检测的疾病包括各种肿瘤的生物特征的判断和遗传病的基因异常分析。在很多基因诊断方法中,DNA序列测定和分析是最权威的“金标准”。基因检测可应用于个人遗传变异检测或用于病变组织的检测。通常通过检查基因组序列来寻找特定变异,但也可包含定量分析。最后,通过查明各种常见癌症遗传易感性的决定因素,基因检测也可提供新的靶标,用于药理学干预评价。遗传物质的突变分为基因组(染色体数目的变化)、染色体(转位、缺失或插入、倒置、复制或扩增)和点突变(缺失、插入、复制或替代、转换、颠换),从而导致发育生长的异常或病变。与遗传物质突变相对应的非DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变是表观遗传学改变,主要通过DNA甲基化、RNA沉默和组蛋白修饰来实现。除了通过定性测定DNA以及特定组织或器官中信使RNA表达外,基因检测还可包含蛋白产物或功能的测定,也可用于解释目标个体或组织的遗传变异。这些检测的范围涵盖了个性化医学中临床检验的范围,其主要目的在于将常见癌症进行分型或分为亚型,使癌症更容易得到针对性的治疗。其次,通过药效学和药代动力学的遗传基础基因检测分析,可以使药物更有效,减轻预防药物的不良反应,使药物使用更为合理。
对肿瘤进行分子分型,使医生对病情和病程发展趋势的预后判断更细致和更正确;对药物选择的理由更清楚,监控药物的疗效更清晰,从而能大大提高肿瘤治疗的有效性,大大提高肿瘤诊疗的医学水平。这些根据癌细胞或/和癌前细胞分子特征的分型新概念和新技术,近年来已被研究工作者和临床工作者广泛接受,并逐步在肿瘤的预防、发现和治疗实践中得到广泛应用。例如,以往一直将肺腺癌作为一个临床疾病加以应对,目前已逐渐认识到它其实是由许多不同类型肺癌组成。不仅导致癌变的分子缺陷或基因突变不同(包括KRAS,EGFR,BRAF,PIK3CA,EML4-ALK,HER2,AKT1等基因改变),而且对预防,发现和治疗干预的反应差别也很大。至今,有针对性的治疗方法已成功应用于乳腺癌和胃癌(HER2),肺癌(EGFR突变)与大肠癌(KRAS突变)的临床实践。肿瘤的分子分型已成为癌症患者治疗策略选择的一个决定性因素。因此,美国临床肿瘤学会在2011年草拟的癌症临床和转化研究计划大纲中,建议将癌症的病理形态与分子分型相结合,作为未来10年肿瘤防治最重要的研究方向和任务。分子分型的技术检测,通常采用表达谱分析技术,检测肿瘤组织细胞恶性发展的相关分子群的变化特征以及基因恶性行为特征,如反映组织细胞的癌基因、抑癌基因、细胞分化基因、凋亡基因、转移基因、药物敏感基因、药物耐受基因、蛋白表达基因、信号传导基因、防御和稳定基因、代谢基因、表面蛋白基因等的分子模式的变化和mRNA的定量变化。进而将基因组结构和功能的特征改变谱型,与肿瘤发生发展过程中展现的生物学行为及临床表型进行相关分析,发现并鉴定与癌变发生相关的基因(簇)及其产物,恶性肿瘤演进转归(转移、复发、预后)相关的基因(簇)及其产物,以及与肿瘤药物治疗或放射治疗作用直接相关的靶基因及其产物,开展癌症的防治研究。肿瘤的分子分型与个体化预防和诊治关系密切,对于识别肿瘤组织来源和组织学亚型、预测肿瘤进展或复发、转移风险,以及预测、预防和治疗敏感性等均具有重要的临床意义。肿瘤病变的分子特征决定了肿瘤的恶性特征,转移特征,复发特征和耐药特征,是肿瘤愈后判断的基本依据,也是化学预防和化疗药物反应的基本依据。对肿瘤进行分子分型,使医生对病情和发展趋势的预后判断更细致、更正确;对药物选择的理由更清楚,对疗效监控的情况更清晰,从而大大提高肿瘤的预防和治疗效果,大大提高肿瘤防治水平。因此,探索肿瘤病理形态和分子分型相结合的新途径是预防肿瘤学研究的前沿和重点之一,应当成为预防肿瘤学未来发展的方向和重要内容。
三、研发常见肿瘤的靶向降险药和预防疫苗
化学预防是指利用天然和合成的化学物质或生物制剂来消除、拦截、延缓或逆转疾病的发生和发展过程,是癌症预防和控制的重要策略之一,比行为生活方式干预更便捷、有效和切实可行。特别是近几十年来,许多高收入国家通过抗血小板、降血压和降胆固醇联合服药,已使人群冠心病、脑卒中和糖尿病等慢性病发病和死亡率明显降低。这些心血管病化学药物预防方面所取得的巨大成功,对癌症的化学预防产生了巨大的激励,也展示了广阔的前景。同时,使用癌症的化学预防干预措施,对低、中收入国家来说,其成本效益也是可以接受的,值得大力探讨、积极研发和广泛推行。至今,许多天然的或合成的化合物、食物成分甚至全食物已被作为化学预防制剂进行过研究,并取得了很有希望的初步成果。其中一些营养素,食用植物和植物化合物以及靶向化学预防药物,包括某些复合维生素、矿物质,非甾体类抗炎药(如阿司匹林)、选择性雌激素受体调控剂、5α-还原酶抑制剂和选择性环氧合酶抑制剂等,它们的癌症化学预防作用和效果,已得到了初步的临床验证,展示了令人鼓舞的前景。特别是,癌症预防疫苗的研发和应用更获得了重大突破。乙肝病毒疫苗已被世界各国广泛用于乙型肝炎流行的控制,我国台湾所做的长期观察业已证明,该疫苗无疑可降低青少年肝细胞癌的发生;人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗已被证明可有效预防宫颈癌和一些与该类病毒有关的常见癌症,目前正在全球推广应用;用于控制幽门螺杆菌感染和胃癌预防疫苗,2006年已成功通过Ⅲ期临床试验,对幽门螺杆菌感染的保护率达72%,产生特异性抗体阳性检出率达85%,有望很快投入产业化生产供胃癌预防用。与此同时,内源性肿瘤抗原疫苗(主要引起Ⅰ型细胞反应),包括乳腺癌HER2和结直肠癌的MUC1疫苗研究,也显示了潜在癌预防应用价值,并取得了可喜初步进展,有望与其他化学预防制剂联合使用,降低有害副作用和提高预防效果。此外,对癌症预防可能有效的抗感染药,如乙型、丙型肝炎和免疫缺陷病毒等的抗病毒药,以及可消除幽门螺杆菌的抗生素复方的研发,也在积极通过人群随机对照试验加以验证。鉴于感染和炎症仍然是造成包括我国在内的广大发展中国家常见癌症的最重要的危险因素,因此继续探讨和研发用于癌症预防的疫苗和抗病毒、抗生素制剂,无疑将成为未来预防肿瘤学的关键策略和重要方向之一。随着医学的发展,人们逐渐认识到,细胞是生命的基础和保证,细胞健康是人体健康的基础。人体内具有两种特殊功能的细胞,一种是免疫细胞,具有抵抗病毒、细菌、消灭恶性肿瘤细胞,维护机体健康的作用;另一种为干细胞,可以定向分化为多种功能的细胞,用来修复受损的人体器官组织。世界卫生组织曾指出,“治愈疾病最根本的途径是修复细胞、改善细胞代谢、激活细胞功能。”肿瘤的发生是一个多因素、多基因参与和多阶段发展的复杂过程,其中关键机制在于细胞失去免疫防御、免疫清除和免疫监视功能。因此应用各种生物或免疫治疗制剂或手段,激发或调节机体的免疫系统,对预防和控制癌症的发生和发展具有巨大潜力。成体干细胞是成人体内具有自我复制、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。肿瘤干细胞理论的提出和肿瘤干细胞领域的研究进展,为肿瘤的预防和控制提供了广阔的前景和无限可能性。特别是,当前肿瘤的防治策略和措施都将肿瘤组织视为均一的细胞群体,缺少特异地清除少数真正具有成瘤能力的干细胞的化学预防和药物治疗措施,导致拦截、延缓或逆转致癌过程效果不佳,以及在接受治疗后容易复发转移,无法达到彻底根治的目的。因此,以肿瘤干细胞形成相关的基因突变、肿瘤干细胞特异表达的分子标记,以及肿瘤干细胞形成和维持的微环境作为干预靶点,积极探索和开发拦截、预防、抑制、延缓和逆转肿瘤发生和转移的肿瘤预防疫苗、化学预防和治疗药物,是未来预防肿瘤学的重要方向之一。至今的研究已表明,多种与肿瘤发生相关的家族性基因突变,可通过多种途径促进正常组织干细胞或前体细胞,转化为肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞。例如,p53基因突变可促进多种组织细胞的恶性转化,BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌的易感性密切相关,而腺瘤性大肠息肉(adenomatous polyposis coli,APC)基因/β-catenin通路的突变常可导致结肠癌。以这些特征性肿瘤抗原为靶点,通过基因修饰树突状细胞等构建肿瘤疫苗,可望特异性地激发抗肿瘤免疫反应,杀伤表达上述突变蛋白的肿瘤干细胞,阻断肿瘤的发生、发展。研究还发现,Wnt、Notch、Hedgehog等保守的信号通路,在肿瘤干细胞自我更新和分化中发挥了关键作用,因此,以这些信号通路为靶点,设计阻断肿瘤干细胞自我更新或促进肿瘤干细胞分化的小分子药物,可以有效地清除肿瘤干细胞,促进其分化,为探讨和研发肿瘤的预防疫苗、化学预防和小分子治疗药物展示了广阔前景和巨大可能性。此外,利用肿瘤干细胞特异表达的蛋白质分子标记,在肿瘤无症状期或发生转移之前进行靶向性干预,清除肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞,也是肿瘤预防的有效方法之一。很多肿瘤干细胞起源于已经开始分化的前体细胞,与正常组织干细胞表达显著不同。因此,以这些标记物为靶点进行干预,将有望在肿瘤无症状期特异性地识别、抑制或消除肿瘤干细胞,而不影响正常组织细胞的功能。肿瘤干细胞赖以生存的微环境中,成纤维细胞、炎性细胞等基质细胞可因基因突变或环境刺激而发生改变,通过异常分泌生长因子、干细胞相关信号通路的配体以及免疫抑制分子,导致肿瘤干细胞的形成和干性的维持,因此,以肿瘤干细胞“小生境”中的细胞和分子为靶点设计干预策略,将从根本上为预防肿瘤的发生和转移提供新的可能性。
越来越多的调查研究证据表明,癌前病变是许多常见癌症发展的一个重要阶段,可能比以前认为的更常见。例如,一项法医尸体解剖标本研究发现,近1/3(32%)可检出乳腺增生性病变,超过1/4(27%)显示非典型导管增生,近1/5(18%)存在导管原位癌,确诊为浸润性乳腺癌的比例占2%,乳腺导管原位癌的妇女双侧乳腺受累和/或出现多灶病变的比例可高达41%和45%。前列腺,膀胱,食管,胃,胰腺,肺和结肠组织也有类似发现。这些统计数据表明,各种器官组织形态学癌前病变的发生率或检出率未必罕见。癌前病变是癌症发生和发展过程中很常见的一个不稳定阶段,在内外各种因素的作用下,既可保持相对稳定,甚至转归为正常,也有一些会演变为癌症。因此,以癌前病变为靶标,探讨和开发拦截、延缓和逆转癌症发生和发展的化学预防药物和制剂,也是癌症预防和控制最有希望的领域。历经20年探索与发展,发达国家对一些常见癌症,如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等的靶向化学预防已初见成效,但可选择药物不多;另外一些常见癌症如肺癌,食管癌,胰腺癌等,至今尚未研发出有效的预防药物。因此,今后仍须广泛开展人群和临床流行病学研究,建立能有效预测癌症发生高危人群的风险模型,识别和验证适宜的可预测中间和最终效果的替代标志物,克服癌症预防试验投资大、周期长、样本量大等一系列困难和问题,建立不同发病阶段的组织生物标本库,探索可预测癌症发生和发展的分子标志物,为验证化学预防效果提供适合的中间替代标志物,用于开展人群随机对照化学预防研究。
植物性食物是健康饮食的重要组成部分。使用基于食物及其简单提取物的干预措施,在癌症预防中具有举足轻重的作用。一些食物或食物简单提取物之所以被用做癌症化学预防制剂,是因为这些天然产物可能有效、低毒和易于使用。然而,利用全食物或简单提取物等天然产物,作为癌症化学预防药物的效果至今还未完全确立。许多观察性研究表明,摄入绿叶蔬菜和水果等天然产物与某些癌症的低发有关。可是,临床试验常常不支持这些观察性结论,并且这些拟用于癌症化学预防的天然产物,大多未进行过严格的临床效果试验,目前尚无可信证据推荐作为癌症预防的膳食补充剂。使用全食物或简单的食物提取物等天然产物,也许是一种有效、安全、可持续、负担得起和受欢迎的新策略,不但是发展中国家和弱势群体能够接受和负担得起的措施,而且也是进行个体化预防的重要可行途径之一。特别是当前癌症化学预防药物开发和营养干预遇到挫折、癌症药物预防前景不明的时刻,如果使用全食物或简单的提取物最终被证明安全、有效和切实可行,无疑是一个令人期待的新方向。
30多年来,作为癌症预防和控制策略重要组成部分之一的营养干预,不但在高收入国家,而且也在一些中、低收入国家,得到了广泛而深入的研究和探索。至今已初步掌握了不同收入国家膳食和营养干预可降低癌症负担的比例,为制订和推广癌症综合预防和控制行动计划和实施方案指出了方向,对进一步深入探讨和研究包括营养干预在内的防癌策略,以及加快癌症化学预防药物的开发也有重要参考意义。虽然已完成的人群营养干预研究,大多数未能证明营养补充剂可以有效预防癌症的发病和死亡,剂量过高甚至可发生严重副作用,令人感到失望。但在一些营养不足人群中开展的随机、双盲和安慰剂对照试验发现,营养补充显然可降低这类人类常见癌症的发病和死亡危险。这个事实说明,只要研究设计科学严谨,参试目标人群选择正确,用于干预的营养素组成和剂量适宜,干预和观察时间足够长,营养干预仍然是大有希望的癌症预防有效可行策略之一。更为重要的是,几十年的科学实践也积累了许多宝贵的经验和足以借鉴的教训,值得认真加以总结。
首先,癌症的营养干预研究必须正确选择干预人群对象。低收入国家居民由于社会经济发展水平的制约,无法保证各种食物和营养全面充分摄取,特别是新鲜水果和蔬菜的供应,营养不足甚至缺乏的情况依然普遍存在(如包括中国在内的许多发展中国家),针对这类人群开展营养补充干预无疑是恰当和合理的。高收入国家居民虽然背景营养供应充分,但也存在某些营养素不足人群,例如老年人因日照减少,导致维生素D合成不足和钙吸收下降,也许使用维生素D和钙补充干预是正确的策略。另外,发展中国家环境污染和食品卫生问题突出,感染和炎症流行严重,使用有解毒能力的防癌食品(如西兰花苗)和非甾体类抗炎药(如阿司匹林)进行干预,不但十分必要而且获得成功的概率可能更高。
其次,防癌复方比单方更安全有效。事实证明,癌症的联合化疗比单方更有效,癌症的营养化学预防和防癌食品也不例外。特别是考虑到,营养补充和防癌食品需要在无症状健康个体或高危险人群长期应用,这类制剂必须保证毒副作用小或无任何严重毒副作用。中医中药大都使用复方汤剂,“食疗”也考虑整体全面调养。癌症是一类极端复杂的疾病,常常需要经历多年甚至几十年的漫长发展过程。很难设想短期补充个别营养素或个别防癌食物就能将致癌作用加以控制,况且,复方和联合用药还可降低毒副作用,采用复方无疑是可取的策略。
第三,饮食和营养干预必须尽早开始,贯穿整个生命过程,并且持之以恒,才能奏效。林县营养干预试验结果表明,干预导致总死亡、总癌死亡以及胃癌和食管癌发病和死亡率降低的效果,参试者年龄低于55岁比高于55岁的人群更有效。许多研究也发现,女孩和青少年妇女开始和持续消费大豆和大豆制品,是成年期后乳腺癌发病下降的关键。这个假说也得到动物实验结果的支持。
第四,癌症化学预防药必须安全、有效、方便、负担得起和可持续长期使用。因此,研究开发营养干预制剂和防癌食品,必须考虑各个国家或地区的社会经济发展水平,尽量使用当地种植和生产的产品,并与该地区的产业发展计划相结合,这样做既能发展经济,改善和提高居民的生活水平,又能实现保健和防癌的双重目的,真正做到负担得起和可持续的癌症“绿色”化学预防。
最后,发展中国家,例如中国,必须继续执行对外开放的国策,一如既往加强与发达国家以及国际组织科学界的协作,利用自身的资源,包括独有的中草药、人口和癌症高发区资源,共同设计和开展更多大规模的人群随机、双盲和安慰剂对照试验,加快营养干预和基于食物或简单食物提取物的癌症预防效果的验证速度,一定能为人类攻克癌症医学难关做出更大的贡献。
四、发展远程预防肿瘤学,改变边远和少数民族地区肿瘤防治缺医少药的局面
远程预防肿瘤学是使用现代信息和网络通信技术,为各种人群提供肿瘤预防和控制信息和服务的一种新策略。预防肿瘤学信息包括常见恶性肿瘤负担的人群分布规律和年度变动趋势信息,肿瘤流行的生物、行为、环境可改变危险因素和潜在社会决定因素信息,现有最佳肿瘤三级预防循证策略和措施,以及实施肿瘤综合防控行动计划过程和效果评价信息。我国是一个幅员广阔的国家,医疗卫生服务水平和质量,存在明显的区域性差别和社会不平等和不公正现象,其中尤以广大农村和边远少数民族地区更为突出。随着现代信息和网络通信技术的迅速发展,远程医学正以惊人的速度和影响力,带动着现代医疗保健技术向超越“空间”、超越“时间”的更广泛、更深入的领域发展,开拓了医疗卫生服务的新模式和新境界,可满足跨医院、跨地域乃至跨国家的医疗求助或医疗协作需求,打破了传统医疗在“环境”、“地点”、“场所”、“资源”等方面的限制,在更大范围内实现全国乃至全世界的医疗卫生资源的共享和健康全覆盖。
目前世界大多数发展中国家癌症预防和控制的专业人员和设备,大多集中在大城市和经济发达的地区,边远和少数民族地区肿瘤临床和预防服务缺医少药。许多癌症患者千里迢迢奔赴大、中城市癌症中心求助,常常将早期拖成晚期,本可根治变成无法根治癌症,造成癌症患者及其家庭严重经济负担,是当今看病难、看病贵,因癌致贫和因癌返贫的重要原因之一。近年来信息和通信技术的快速发展和广泛应用,为促进和推动远程医学的发展及其在预防肿瘤学中的应用,提供了巨大的机会和令人鼓舞的前景;使用个人数据助理将使实时评估结果和传递信息以及其他干预措施成为可能;在中西部较不发达地区,新技术有可能允许这些边远落后地区实现“跨越式”发展,逐步实现这些服务不足地区的健康全覆盖。
远程医学始于20世纪后期。当时由于信息高速公路计划处于初建阶段,技术尚不够发达,远程医学发展速度缓慢。新世纪以来,随着网络通信技术越来越成熟,远程医学在发达国家得以广泛扩展,正在逐步普及。我国自1986年通过电报为远洋航行船员急症患者进行会诊,开启远程医学首次探索以来,随着信息和网络通信技术的发展以及北斗卫星定位系统的建设,远程医学急起直追,至今已逐步缩小与世界先进水平的差距,取得了长足的进步。远程医学对国民医疗卫生的重大作用体现在:
1.可以优化医学资源配置。医疗专业技术人员和资源分布不均,是包括我国在内的大多数国家普遍存在和亟待解决的问题,也是造成医疗卫生服务差距和不公平的主要原因。同时,先进的现代医学科学技术的发展也决定了优秀医学人才资源的流向,导致国家、地区之间以及不同社会阶层之间医疗技术资源配置和医疗服务质量方面的差异。由于大城市与基层医院之间存在着医疗技术水平的差距,造成了城市大医院里患者排着长队等待看病,而基层医院门可罗雀。这种情况影响了医疗卫生服务质量,更影响医疗卫生事业的发展。远程医学的开展,不但能实现医学信息资源的共享,也能很好地优化医学资源的配置,特别是有利于高水平医学专家作用的发挥。远程医学如能得以普及,便能在很大程度上解决医学资源匮乏和局部地区资源过剩两大难题,避免疑难危重患者的长途跋涉,到城市的大医院就诊排长队、花大钱的负担。基层医院开展远程医学工作的好处,一是无须进行大的投资,就能提高本地的医疗服务质量;二是扩大了医疗业务,增加医院的社会和经济效益,可为患者减轻多方面的负担,对基层医院的生存和发展,必将带来许多契机。
2.实现医学信息资源共享。医学信息资源主要包括通过视、触、叩、听、嗅等传统的医学检查手段获取的病史、体检信息,通过现代化医学诊疗设备获取的生理病理信息,并以数据、文字、语言、图像、图形、标本等形式加以存储分享。医学信息资源共享既是远程医学的重要内容,也是远程医学发展的必要保证。现代信息和通信技术的发展,给医学信息资源的远程共享奠定了基础,也给医疗卫生服务对象和提供者通过通信网络,接触各种医学信息资源创造了有利条件,不仅节省时间、提高效率,还能减轻经济负担。近十多年来,包括我国在内的许多国家已着手建立各类医学科学数据库并提供给全人类共享。随着远程网络建设的不断完善,不用太久,医疗卫生服务对象和提供者都可从家里和办公室对各种数据库进行检索,寻找增进健康和防治疾病的知识和方法,特别是可以快速获取现有最佳科学根据,极大地调动医患双方的积极性,推进健康的全民覆盖以及包括预防肿瘤学在内的医学科学的快速发展。
3.构筑新型教育渠道。医学学科理论和技术发展迅速,日新月异,更新快速,医疗卫生从业人员的培训和继续教育,成为各国医疗卫生改革的紧迫任务和重大挑战。目前各国采取的方法是通过资格重新认证、培训、考试等措施,不断更新医疗实践理论知识和技术技能,淘汰过时的理论和方法,满足国民日益增长的对医疗卫生服务的需要。我国的继续医学教育发展与发达国家或地区比较更显落后和不平衡。一些医务卫生人员的理论知识和技术水平仍停留在学校学习阶段所掌握的知识,新专业新知识通常只是在实际工作中被动地而不是系统地获取。目前医疗行业不断出现的医疗纠纷和各类事故与这种现象也有关系。医务人员缺乏系统有效的继续医学教育,加之工作中遇到的各种疑问得不到及时有效的解答,已经在一定程度上影响到我国整体医疗水平的提高。因此,大力开展继续医学教育,绝非仅是从提高医务人员水平考虑,也关系到国家整体医疗水平的提高和广大人民群众的身心健康。随着信息和通信技术的发展,开展远程医学教育,为继续医学教育提供了全新模式和广阔的发展空间。通过实施现代远程医学教育,可以有效地发挥各种教育资源优势,突破教学资源和教学环境的限制,跨越时空地域,将原来以课本为主的教学内容转化为音频、视频、图片、动画等多媒体形式,使更多的人能够更方便、更快捷、更经济地接受医学培训,不仅是提高在职卫生技术人员素质和技术水平的有效途径之一,也是培训全科医生以及建立终生教育体制的一种多、快、好、省的办法。
4.电子健康档案,即由计算机创建、处理并存储的个人健康信息档案。电子健康档案中的个人健康信息包括基本信息、主要疾病和健康问题摘要、主要卫生服务记录等内容。健康档案信息主要来源于医疗卫生服务记录、健康体检记录和疾病调查记录提供的信息和数据,通过数字化处理后长期储存供未来应用。今后,居民的电子健康档案中还可增加健康评估、健康指导、危险预警和健康动态监测等功能,使电子信息能够更方便、更快速地融入临床和社区预防服务的日常工作之中,通过各种记录的标准化和数字化处理,实现一方录入,多方使用,达到医疗机构、患者或正常人、卫生管理部门之间的信息共享。通过在线访问电子化的个人健康病历,将鼓励更多的人有机会获得适宜和可行筛查、咨询和预防接种等保健和预防服务。
我国是一个幅员广阔,人口众多的发展中国家,医疗水平存在着明显的区域性差别,特别是广大农村和边远地区癌症等重大疾病更是严重缺医少药,通过远程医学弥合医疗卫生服务巨大差距和不公平,对我国来说更显迫切和必要。尽管我国的远程医学发展已取得了初步的成果,但考虑到我国的远程医学起步较晚,距离发达国家的水平还有很大差距,在技术、政策、法规、实际应用方面仍需不断完善,在提高国民对远程医学的认识方面也有待继续努力。今后必须遵照习近平主席最近关于“要利用好远程医疗服务系统,为普通百姓解决医疗健康服务”的指示精神,将远程医学作为我国医药卫生体制改革的战略方向和实现医疗卫生事业现代化的重要内容之一,真正做到医疗资源公平共享和卫生服务的全民覆盖,加速肿瘤预防和控制远程服务的普及,尽快改变边远和少数民族地区肿瘤防治缺医少药的局面。
五、加强转化医学研究,将基础和人群研究的发现尽快用于癌症的防治实践
随着国民增进健康和预防疾病意识的增长,个人和社会防病保健的投入也空前增加,但投入与产出并不相称。2003—2006年,美国国立卫生研究院(NIH)总共投入15亿美元用于基因治疗研究,先后发表研究论文达25 000篇,虽然对致癌作用分子机制的了解取得了很大进步,但癌症患者的相对生存率并未得到明显提高。40多年来,美国动用2000多亿美元的科研经费和大量的人力用于癌症的研究,发表与癌症相关的研究论文超过156万篇,但至今仍未找到有效的根治办法。1986年诺贝尔奖得主罗纳托•杜尔贝科(Renato Dulbeco)在《科学》杂志上撰文,认为对肿瘤这样的重大复杂疾病,通过这样零敲碎打的研究是解决不了问题的,要治愈人类癌症必须等待破译基因组后才能实现。1990 年l0月美国启动了人类基因组计划(HGP),2003年4月已经基本完成其中的测序任务。但是,测序完成后,人们期望了解癌症秘密的愿望并没有实现,增进健康、预防疾病和延长寿命的有效方法仍未找到。人类基因组计划获得的知识还无法在实践中得到有效应用。究其原因在于,基础实验和临床应用研究之间相互隔离,存在巨大鸿沟;体外试验和动物实验模型取得的结果,并不能反映病人的实际情况,参与临床试验受试者的结果也不具备代表性;基因、纳米、生物技术药物等新医药产品研发,尚无可靠的临床前和临床评价工具和标准。随着临床研究复杂性的增加,临床和基础研究间的屏障还在增大,导致新知识向临床的渗透以及向基础研究反馈都更为困难。因此,为了将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物,目前达到的共识是,必须开展转化医学研究,在实验室到病房(bench to bedside,简称B2B)之间架起一条快速通道,使基础研究成果得到快速应用。基础研究者应给临床医生提供用于疾病诊疗的新工具,临床医生对疾病的进程和特性也要进行观察并提供反馈意见促进基础研究,转化医学应当成为驱动临床研究引擎的激发器。转化医学的实质是理论与实际相结合,是基础和临床的整合,是分子、细胞、结构、功能、表型、发病机制、环境遗传、预警诊断、预防治疗、医学信息的系统分析,是多学科、多层次、多靶点,微观和宏观、静态与动态、机构与功能、生理与病理、预防与治疗、人文与科学的交叉融合。转化医学是生物医学发展,特别是基因组学和蛋白质组学以及生物信息学发展的时代产物。转化医学的中心环节是生物标志物的研究。开发和利用各种组学方法以及分子生物学数据库,筛选各种生物标志物,用于疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估,以及治疗方法和新药物的开发。总之,转化医学是医学的一次伟大革命,对基础医学、临床医学和预防医学都产生了深远的影响。
癌症是包括200多种组织形态和分子病理特征不同的一大类恶性疾病的总称。其病因和发病机制极端复杂,疾病异质性很大。因此,对这类疾病不能采用单一方法来预防、诊断和治疗。一种尺度适合所有人(one size fits all)的医疗时代已经不复存在。由于不同个体间存在遗传因素、环境因素、药物代谢转化和毒副作用等多方面差异,未来医学的发展方向就是针对不同患者,采取不同的个性化预防和治疗,达到有效、经济和最小毒副作用的目的。此外,作为一个群体,癌症的发生、发展与转归还受到社会、经济、环境、行为习惯、生物遗传和医疗服务等潜在社会决定因素的影响。包括癌症在内的慢性病实质上是一类社会病,必须采取个体与群体医学相结合的策略和措施来加以应对。其中转化医学起着关键作用,涉及癌症的早期发现和诊断,化学预防和治疗药物的研发,以及癌症预测和预后的探讨,主要内容包括探索与癌症相关的基因及其致癌机制;识别和验证与癌症发生和发展有关的生物标志物或分子途径,进行系统的分析和研究;发现新的预防、诊断和治疗方法或药物;建立特定癌症的防治规范和指南,供临床和社区预防服务实践使用。生物标志物作为体现癌前病变或癌细胞特性的分子标志,可以有效地预测癌症的发生、发展和预后。而基因组学和蛋白组学正是发现和验证生物标志物的有效手段。生物标志物分为预测性标志物、诊断性标志物和预后标志物,可用于致癌过程和预防、治疗效果的预测(基因表达改变,RNA转录图谱),癌症的诊断(包括肿瘤诊断及有关感染微生物的鉴定)以及癌症动态变化(乳腺BRCA1和2,黑色素瘤p16基因检测)的追踪观察。此外,通过转化医学研究还可研发癌症预防和治疗新药和新途径。例如,DNA甲基化和组蛋白乙酰化的不平衡,在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用,那些能干扰DNA甲基化或乙酰化的化合物,有可能作为肿瘤的靶向预防和治疗药物,甚至通过联合给药也可能使耐药肿瘤丧失耐药性,大大提高化学预防和抗癌治疗的效果。
六、开展证据的系统评价,为预防肿瘤学提供符合国情的循证规范和实践指南
循证医学是近十几年迅速发展起来的一门强调遵循科学证据的新学科。其核心思想是指任何针对个体和群体的医疗卫生决策,都必须遵循科学研究产生的最佳证据,同时考虑当时的实际医疗卫生条件,患者和社会的价值取向,制订出切实可行的防治策略和措施,达到预防疾病、增进健康和提高生命质量的目的。20世纪80年代以来,循证医学作为一种新的模式,被国际上广泛接受,已步入了科学、规范和循序渐进的临床研究与实践的有序进程。事实表明,由经验医学向循证医学的转变,特别是通过系统地搜寻、评价和应用现有的最佳证据来进行医疗卫生决策,是当代医学的一场深刻革命,对现代医学和公共卫生发展方向,都产生了难以估量的影响。获得高质量的证据是循证决策的关键,系统评价和荟萃分析作为寻找证据的方法,已经在医学科学领域得到认可与应用,循证医学的系统评价方法正日渐完善。
预防肿瘤学的根本任务是通过癌症的人群监测,掌握和预测癌症的人群分布规律和变动趋势,识别和验证癌症流行的可改变危险因素和潜在的社会决定因素,研究和开发既有科学根据又切实可行的三级预防策略和措施,通过制定和实施综合的循证防治行动计划和实施方案,逐步降低癌症的风险及其发病、患病和死亡率,并改善存活者及其家庭的生活质量。要达到这个宏伟目标,关键是证据的生产和获取,核心是证据的系统评价,重点是为科学决策提供最佳证据,促进证据向政策和实践的转化。2005年世界卫生大会曾呼吁世界卫生组织成员国,建立或加强信息转换机制来支持循证公共卫生决策,促进证据的生产和使用。其中特别强调要加强低、中收入国家证据的研究和生产,建立循证决策网络(evidence informed policy network,EVIPNet),以便根据本国国情制定政策,避免在本国决策中直接套用发达国家的模式,造成不应有的损失。因此,未来预防肿瘤学的一个发展方向和重要任务是,除了根据本国的需要和能力,生产符合国情的癌症预防和控制证据外,还应积极组织和开展国内外现有证据的系统评价和荟萃分析,为临床和社区预防服务提供符合本国实际、传统、文化和价值取向的循证规范和实践指南。
任何卫生保健和疾病预防控制决策,都要基于个体和人群研究提供的最佳科学证据,即无论临床诊治方案和社区预防策略的确定,都应依据现有的最佳科学证据进行。证据是循证医学的基石,其主要来源包括研究原著、系统评价报告、实践指南、其他针对卫生保健和疾病诊治指南的综合研究证据或专家意见。循证医学实践主要是提供证据和应用证据。提供证据的主要途径是对疾病的防治方法,按照特定病种去收集可能获得的、质量可靠的随机对照试验结果,进行系统评价及荟萃分析,为临床和社区预防服务决策提供可靠而又准确的科学依据。科学证据的来源包括医学期刊、电子光盘检索,参考文献目录引用,以及会议论文等文献。其中尤以最新的系统评价和荟萃分析报告最具说服力,对某种疾病或药物的处理和应用实践指南最全面,可供临床直接应用。如果没有系统评价或实践指南可用,或者我们需要自己进行循证医学研究时,可通过研究原著收集最佳证据。如果研究原著也没有,专家意见、摘要、病例报告等材料也可作为提出证据的参考。在研究原著中,前瞻性研究证据说服力或强度大于回顾性研究;有对照研究大于无对照研究;随机化分组研究大于非随机化分组研究;大样本研究大于小样本研究;当前对照组研究大于历史对照组研究;双盲法研究大于非盲法研究等等。医学期刊的研究报告,特别是临床和人群随机对照试验(RCT)研究成果的系统评价和荟萃分析,常被认为是最有说服力的证据;运用循证医学思想指导临床实践,最关键的内容是根据临床所面临的问题进行系统的文献检索,了解相关问题的研究进展,对研究结果进行科学评价以获得最佳证据。循证医学提供的多种证据,其临床和社区预防服务的应用价值并不相同,因而需要对这些证据作评价和分级。同时,循证医学的证据还要不断地与时俱进和连续反复加以更新。
总之,个体和群体医学与日益完善并走向实用化的信息学、计算机技术和信息传输术、网络技术的交叉融合,为传播证据和更好地开展循证医学成为可能。循证医学的具体概念目前已被医学界主流思潮、病人和各级政府、卫生部门所接受,对个体和群体医学的发展将会产生不可估量的作用。多年前,美国20多家最著名的肿瘤中心,组成了全美综合癌症网络(NCCN),不断根据最新的循证医学成果更新各种肿瘤防治的循证指南,使这些指南成为事实上的卫生保健和疾病预防控制的规范,显著地降低了一些常见癌症的风险、发病、患病和死亡率,同时改善了癌症患者的预后和生活质量。
规范和指南是促进临床诊疗质量提高,使卫生保健更有效,并帮助患者取得更好治疗效果的可供选择的重要选项之一。有的学术团体将指南定义为缩小当前和最佳临床实践之间差距的临床决策工具,也被描述为改善卫生保健质量,减少成本和资源利用的有效机制。制定和撰写临床预防服务循证规范和社区预防服务实践指南的过程,与以往撰写指南过程有很大不同。它包括提出相关临床和社区需要干预的问题,系统检索文献,使用正确的方法对证据的级别进行评分,再根据证据的级别和强度提出推荐意见。像任何科学程序一样,制定循证临床实践指南的方法学是基于证据的方法学,其结论(推荐意见)须有可靠的证据支持。过去十多年,临床指南迅速发展,已成为临床实践的重要部分。发达国家如英国对此已进行了数十年的工作,视其为保健措施是否有效的证据。英国卫生部近期还特别提倡,使用规范的方法来制定基于证据的循证指南。美国卫生部成立了卫生保健研究和质量管理局,每年投入数亿美元推动临床实用指南的制定。欧洲国家制定指南的速度更是惊人:如法国公布了100余个指南,北欧的挪威从1978年至今发布了70个指南,芬兰最为突出,从1989年至今,国家和地方总共公布了700余个指南。
不少指南由学术团体制定和发布,强调指南或建议应建立在证据上,并根据证据的可信程度对指南或建议进行分类。这些措施促进了广大临床工作者更好地使用指南,有效地改善了疾病防治的结局。美国医学科学院的一个报告曾如此评价临床指南:“系统完善的陈述,协助临床工作者和患者在特定临床情况下做出最恰当的处理决定。”显然,好的指南必须使用循证医学的原则和方法。但面对实际临床问题时,通过随机临床试验、设计精良的队列研究等并不都能获得高质量的证据。此时经过充分讨论后的专家意见,在指南中也可起到一定作用。
七、加强肿瘤社会决定因素研究,实现肿瘤防治的公平和公正
2013年5月第66界世界卫生大会通过的“2013—2020年预防控制非传染性疾病行动计划”提出,应当认识到非传染性疾病分布不均归根结底是因为健康问题的社会决定因素分布不均所导致。针对这些决定因素采取行动既是为了脆弱群体也是为了整个人口,对于创建包容、公平、有经济生产力和健康的社会至关重要。癌症的社会决定因素是指那些除直接导致癌症的因素之外的、由于人们所处的社会地位和拥有资源不同以及生活和工作环境差别所产生的、可影响癌症的因素。至今已有充分的证据表明,社会决定因素是导致癌症的根本原因,即“原因的原因”。这些原因包括了人们从出生、成长、生活、工作到衰老的全部社会环境特征,例如收入、教育、职业、饮水和卫生设施、居住条件、社会区隔等,反映了人们在社会结构中的阶层、权力和财富的不同地位,涵盖了人们生活和工作的全部社会环境条件。社会决定因素对癌症产生的影响往往是广泛、长期、累积和相互作用的,可通过不同生理、行为方式、精神因素、卫生保健服务利用和保障水平而发挥作用。
影响癌症的发生和发展的社会决定因素种类繁多,作用广泛,可大致分为生物遗传,行为生活方式,自然社会环境和卫生保健服务四大类,对癌症的预防和控制均具有重要作用和深远影响。年龄、性别和遗传因素对于个体健康状况和癌症发病具有重要作用。年龄的重要性和各种癌症对不同年龄组人群的影响显而易见,随着人口老龄化的发展,各种癌症的发病随年龄的增长愈来愈常见。男性和女性癌症负担不同,除生物遗传背景存在差异外,也和两性生活和生产环境暴露于不同致癌环境因素有关。特别值得重视的是,在许多国家,由于性别歧视而影响到了女性的健康和患癌危险,性和生殖健康与宫颈癌密切相关就是一个突出例证。虽然在过去的一个世纪里,女性地位直线提升,但各个国家女性健康状况的改善程度仍然参差不齐,面临众多挑战。在一些国家,重男轻女的观念依然存在,社会常常忽视女孩的营养和健康状况,受教育和工作机会较少,收入水平较低,生活缺乏经济保障。这些因素导致女性健康状况恶化和包括癌症在内的许多常见病发病危险增高。个人生活方式和行为习惯,如吸烟、酗酒、不健康饮食、缺乏锻炼、超重肥胖和不安全性行为等,对增加癌症发病的风险具有极端重要的影响。虽然有些生活方式个体可以自行选择,但有些是由更深层次的社会结构因素决定的,个体常常难以选择,如贫困人群的饮食结构。已有充分证据表明,营养不良和营养过度都与癌症有关,全球营养不良患病率虽然已呈下降态势,但速度趋缓,绝对数仍然较大。与此同时,全球超重和肥胖症患者人数不断上升,未来很可能仅次于烟草使用,成为癌症发病和死亡最重要的决定因素。
任何个体和群体都生活在不同的社会阶层,处于不同的社会经济地位,其收入、教育和职业状况存在巨大差别,受癌症的威胁和危害也明显不同。已有可信的证据显示,贫困地区居民的癌症死亡率比富裕地区高,而存活率都比富裕地区低。这种差异可能是低经济阶层,文化和社会不公正之间复杂相互作用的结果,其中贫困起着主导作用。也有证据表明,不同种族和族群癌症的危险性不同,与其获得癌症医疗卫生预防服务的机会不公平密切相关。因此贫穷、文化和社会不公正是造成城乡之间、族群之间和有无医疗保险人群之间癌症服务水平差别的关键决定因素。健康和患癌方面的社会梯度从社会经济状况的顶端延伸到底部。这是一种全球现象,在低、中、高收入国家都可以见到。健康方面的社会梯度意味着卫生不公平现象影响所有人。除了社会经济地位之外,还有一些社会结构性因素影响着个体行为的方向,进而对健康和癌症产生影响。例如,政治,文化,城市环境,气象和卫生保健服务等,也可能是人群癌症发病和预后的决定因素。
大量研究表明,肥胖、吸烟、饮酒、高盐高脂饮食等不良行为生活方式是包括癌症在内的慢性非传染性疾病流行的最重要危险因素。发病与生活方式密切相关,常被认为是个人自己不当选择的后果,患癌是咎由自取,不要责怪别人。这种“责备论”忽视了人的社会性,忽视了社会政策、经济、环境和文化背景的作用。目前全球已有充分的证据认为,造成癌症在内的慢性非传染性疾病广泛流行的最重要的原因,是受包括社会经济、环境、文化和政策等社会决定因素的影响所致,因此这些慢性病是一类“社会传染病”。世界卫生组织和全球一些发达国家,经历半个多世纪反复实践和不断探索,已明确社会经济等因素才是这些慢性病广泛流行的决定因素。通过制定切实可行的预防和控制政策,贯彻预防为主的方针,针对危险因素进行干预,重视社会环境的改善,实施人群综合控制策略,至今已取得了心血管疾病和常见癌症的发病率和死亡率明显下降的良好成效。欧、美发达国家慢性非传染性疾病预防和控制的重要经验有:
■政府应该采取多部门的政策和干预措施,进行有效的干预。
■虽然多数慢性非传染性疾病是由于吸烟、缺少运动等不健康的行为引起的,但环境因素对健康行为的影响巨大。因此,与面对群体的公共卫生服务相比,仅针对个人的措施收效甚微。
■从儿童和青少年期就开始强调疾病的预防。
■改善工作场所的环境。在工作场所进行健康促进,可提高工作人员的健康水平,包括戒烟、规律的体力活动、早期筛查、营养教育、控制体重等。
■加强对各种慢性非传染性疾病危险因素的控制。
■对于患者,采取包括戒烟、体育锻炼、健康饮食在内的综合干预,以及规范化的药物治疗。
潜在的社会决定因素对癌症的影响机制可能是,不同社会地位人们的出生、成长、生活、工作和老年环境不尽相同。这些环境的性质决定了不同群体不同的物质条件、心理、社会依托以及行为举止,进而影响到不同群体受到健康不良因素影响的程度。大量研究表明,不同社会地位人群慢性非传染性疾病危险因素的暴露水平不同,并在不同发展水平的国家中呈现不同的趋势。其中一个重要的途径是通过生理、行为方式发挥影响。国外研究表明,较低的社会经济地位可能导致更多的不健康饮食、吸烟、肥胖,以及较少的体育锻炼。我国的研究也表明,不同社会经济地位人群中肥胖率、吸烟率或日吸烟量、饮酒率等慢性非传染性疾病行为方式危险因素的暴露水平不同。个人行为方式并不是完全由其个人选择的,很大程度上受各种资源、条件的制约,如新鲜蔬菜、水果的可获得性,烟草控制的力度及环境,就业及工作场所环境状况和体育锻炼场所的可及性等影响。另一种是通过精神因素途径发挥作用。处于较低的社会地位的人群,通常对生活行为的控制能力较弱。这种较差的控制力与居住的社区环境较差,犯罪率较高,导致精神紧张有关。此外,社会支持不足,个体解决生活中困境的能力较差;社会地位较低的职业,使得个体不能获得良好的经济保障和社会地位,从而缺少个人自尊等。这种缺乏对生活行为的控制能力所带来的较大的压力,会导致更多的焦虑、抑郁、紧张等心理问题。心理因素对慢性非传染性疾病患病可能造成直接影响,也可能通过影响其行为方式,如吸烟、饮酒等危险因素造成间接影响。不仅如此,社会分化还造成了不同人群获得和利用卫生保健服务的机会以及保障水平的不同。不同社会地位人群在定期体检、筛查、诊断、治疗、康复训练等卫生服务利用上,可能存在机会上的不公平。同时,保障的缺失或较低的保障水平,使得社会地位较低的人群应对疾病经济风险能力较差,导致拖延诊治和治疗不规范。此外,更深层次上,日常生活环境的不公平也与更深刻的社会结构和发展进程有关,如受到全球、国家和地方各级金钱、权力和资源分配状况制约,并受政策选择的影响。慢性非传染性疾病的预防和控制通过以上途径,最终导致了在改善健康和福利、癌症的预防、发现、诊断、治疗、康复和病人生存等方面的不公平和不公正现象。
由此可见,健康的社会决定因素对包括癌症在内的慢性非传染性疾病起着至关重要的作用。这些社会决定因素遍及生活的每一个角落,如贫困、住房、居住环境、教育、就业以及工作环境、社会支持与社会保障、蔬菜水果的供应、餐饮等方面。因此,一个致力于解决健康的社会决定因素,促进慢性非传染性疾病综合防治的政策,应当注重在各个层面上与其他领域间的协作,将健康和防病融入所有的政策之中。政策不同对于慢病防控结果的影响可能也不同。政府各部门的政策在健康和慢性非传染性疾病防控上应当保持政策一致性,竭力相长,而不能相互冲突。如卫生政策鼓励人们健康饮食,那么贸易政策就不应过于鼓励高盐、高脂食物的生产、销售和消费,工业和信息化部应制定政策限制烟草的生产和消费,鼓励食品包装上对营养成分进行标注,供消费者自由选择。2010年召开的“健康融于各项政策国际会议”上,来自不同国家多个部门的100位资深专家,共同讨论实施健康融于各项政策的方案,并发表了2010阿德莱德声明,旨在将地方、区域、国家和国际不同管辖层次的领导者与决策者联合起来,共同应对慢性非传染性疾病的流行。该声明概述了在所有部门间建立新的社会契约以促进人类的发展、可持续性、公平性,以及提高健康产出所需要的新的管理框架,并提出了将健康融于各项政策的方法和途径。同时,为了更好地把健康融合于各项政策,卫生部门必须学习与其他部门打交道和进行合作的技能,共同开展政策创新、方法改进和机构重组的途径。我国在慢性非传染病防控方面,不仅要着眼于个人行为方式的干预,更应从健康和防病的社会决定因素角度出发,将提高人民健康水平、实现防控的目标,融入社会所有的政策之中,促进多部门协作,坚持发展经济与改善健康与预防疾病的统一,保持政策的一致性,从而更好地进行包括癌症在内的慢性非传染性疾病的预防和控制。
根据以上概念和行动框架,世界卫生组织的健康社会决定因素委员会提出了三条基本行动策略:
■改善人群日常生活条件,包括人们出生、成长、生活、工作和老化的环境。
■从国际、国家和地区的不同层面,解决构成日常生活条件的结构性因素权力、财富和资源的不平等分配问题。
■对健康不公平问题的发展现状进行调查,评估干预行动的效果,拓展知识基础,培养致力于健康社会决定因素方面的专业人才,唤起公众对于健康社会决定因素的充分认识。
虽然我国在应对慢性非传染性疾病的挑战方面,已进行了不少积极的努力和实践,取得了不少的经验和成绩,但慢性非传染性疾病迅速上升的势头还没有得到有效遏制,对我国经济、社会和居民健康的影响愈来愈突出。我们虽然对于慢性非传染性疾病的生物学发生发展规律有所认识,对慢性非传染性疾病在我国的流行规律、危险因素也有了较清楚的了解,并初步掌握了相应的防治技术和知识,但我们对慢性病的社会决定因素,即“病在人体、根在社会”认识严重不足,对慢性病防治中的政府责任和全社会责任认识不够。长期以来,一直存在着“慢性病是个人行为所导致,与社会和政府无关”、“慢性病防治只是医疗卫生部门的事,其他部门无能为力”的观念,致使慢性病防治力量单一薄弱,防治资源难以整合,防治行动收效甚微。此外,慢性非传染性疾病的防治尚未引起政府足够重视,尚未成为政府多部门和全社会行动,防治经费严重不足,卫生资源配置不均,防治体系尚不健全,卫生信息系统不完善,科学研究不足,多数的技术指南没有以中国人群证据为依据。因此,预防肿瘤学未来一定要组织力量,加强癌症社会决定因素的研究,采取得力适宜政策和措施,将癌症防治工作作为各级政府的惠民工程,扩大癌症临床和社区预防的覆盖率,使广大人民群众分享改革开放取得的经济成果,降低癌症的负担,走出一条具有中国特色的癌症预防和控制道路,为实现中华民族伟大复兴的中国梦做出应有的贡献!
(王陇德 黎钧耀)
参考文献
[1]韩启德.现代医学的回顾与展望(摘要).当代社团理论学会月刊,“中国科协2003年学术年会特邀报告专辑”,2003,11:22-23.
[2]王陇德.弥合临床医学与公共卫生的裂痕强化我国的疾病控制工作.中国工程科学,2009,11(10),148-152.
[3]周绍聪.预防医学发展趋势.浙江预防医学,2000,12(1):1-3.
[4]叶建伟,张勇,徐苓,等.医学发展的未来:从基因组学到整合医学.中华医学杂志,2007,87 (27):1873-1875.
[5]郭岩,汤淑女.健康的社会决定因素与慢性病防治.中国预防医学杂志,2010,11:(11):1167-1169.
[6]张自立,王振英.系统生物学.北京:科学出版社,2009.
[7]沈靖.第二代分子流行病学研究与肿瘤预防.中国肿瘤,2002,11(4):214-215.
[8]来茂德.转化医学:从理论到实践.浙江大学学报(医学版),2008,l37(5):429-431.
[9]蒋太交,薛艳红,徐涛.系统生物学-生命科学的新领域.生物化学与生物物理进展,2004,31 (11):957-963.
[10]杨文献,陆士新,刘桂亭,等.我国食管癌高发现场的防治战略与对策研究/ /第十三届中国科协年会癌症流行趋势和防控策略研究研讨会论文汇编.中国郑州,2011:199-203.
[11]健康的社会决定因素委员会.《用一代人时间弥合差距:针对健康的社会决定因素采取行动以实现健康公平:健康问题社会决定因素委员会的最终报告》.李力许,静陈颖,译.世界卫生组织,2009.
[12]卫生部疾病预防控制局,癌症早诊早治项目专家委员会.癌症早诊早治项目技术方案(2011年版).北京:人民卫生出版社,2011.
[13]American Society of Clinical Oncology. The State of Cancer Care in America,2014:A Report by the American Society of Clinical Oncology. Journal of Oncology Practice,2014,10(2):119-143.
[14]Atkin WS,Edwards R,Kralj-Hans I,et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer:A multicentre randomised controlled trial. Lancet,2010,375,1624-1633.
[15]Balogh E,Patlak M,Nass SJ,et al. Delivering affordable cancer care in the 21st century:workshop summary(2013)(ISBN 978-0-309-26944-5)National Cancer Policy Forum;Board on Health Care Services;Institute of Medicine,2013.
[16]Baron RC,Melillo S,Rimer BK,et al. Intervention to increase recommendation and delivery of screening for breast,cervical,and colorectal cancers by healthcare providers:a systematic review of provider reminders. Am J Prev Med,2010,38(1):110-117.
[17]BarrosoⅡLF. The role of Human Papilloma Virus(HPV)vaccination in the prevention of anal cancer in individuals with Human Immunodeficiency Virus-1(HIV-1)infection. Therapeutic Advances in Vaccines,2013,1(2):81-92.
[18]Bello FA,Enabor OO,Adewole IF. Human papilloma virus vaccination for control of cervical cancer:A challenge for developing countries. Afr J Reprod Health,2011,15,25-30.
[19]Berger AC,Olson S,Rapporteurs. Genome-Based Diagnostics:Demonstrating Clinical Utility in Oncology:Workshop Summary(2013)(ISBN 978-0-309-26959-9)Roundtable on Translating Genomic-Based Research for Health;Board on Health Sciences Policy;Institute of Medicine;Center for Medical Technology Policy;Institute of Medicine,2013.
[20]Berger AC and Olson S,Rapporteurs. The Economics of Genomic Medicine:Workshop Summary(2013)(ISBN 978-0-309-26968-1)Roundtable on Translating Genomic-Based Research for Health;Board on Health Sciences Policy;Institute of Medicine,2013.
[21]Blackburn EH,Tlsty TD,Lippman SM. Unprecedented opportunities and promise for cancer prevention research. Cancer Prev Res,2010,3:394-402.
[22]Blas E,Sommerfeld J,Kurup AS. Social determinants approaches to public health:from concept to practice. WHO,2011. http:/ /www. who. int/social_determinants.
[23]Bosetti1C,Bertuccio CP,M. Malvezzi1 M,et al. Cancer mortality in Europe,2005-2009,and an overview of trends since 1980. Annals of Oncology,2013,24(10):2657-2671.
[24]Castro C,Bosetti C,Malvezzi M,et al. Patterns and trends in esophageal cancer mortality and incidence in Europe(1980-2011)and predictions to 2015. Ann Oncol 2014,25(1):283-290.
[25]Chen TW. Paths toward hepatitis B immunization in South Korea and Taiwan. Clin Exp Vaccine Res,2013,2:76-82.
[26]Chang MH,You SL,Chen CJ,et al:Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees:A 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst,2009,101:1348-1355.
[27]Chang MH:Hepatitis B virus and cancer prevention. Recent Results Cancer Res,2011,188,75-84.
[28]Chiang CJ,Yang YW,You SL,et al. Thirty-Year Outcomes of the National Hepatitis B Immunization Program in Taiwan. JAMA,2013,310(9):974-976.
[29]Chokshi DA,Farley TA. The Cost-Effectiveness of Environmental Approaches to Disease Prevention. The New England Journal of Medicine 2012,367(4):295-297.
[30]Clegg LX,Reichman ME,Miller B,et al. Impact of socioeconomic status on cancer incidence and stage at diagnosis:selected findings from the surveillance,epidemiology,and end results:National Longitudinal Mortality Study. Cancer Causes Control,2009,20:417-435.
[31]Community Preventive Services Task Force. Updated Recommendations for Client-and Provider-Oriented Interventions to Increase Breast,Cervical,and Colorectal Cancer Screening. Am J Prev Med 2012,43 (1):92-96.
[32]CSDH. Closing the gap in a generation:health equity through action on the social determinants of health. Final Report of the Commission on Social Determinants of Health. Geneva:World Health Organization,2008.
[33]Declaration of Alma-Ata. In:International Conference on Primary Health Care,Alma-Ata,USSR,6-12 September 1978. Available from:http:/ /www. who. int/hpr/NPH/docs/declaration_almaata. pdf.
[34]Division of Cancer Control and Population Sciences of NCI. International Cancer Screening Network(ICSN). DCCPS,2013. http:/ /appliedresearch. cancer. gov/icsn.
[35]Dong J,Jin GF,Wu C,et al. Genome-Wide Association Study Identifies a Novel Susceptibility Locus at 12q23.1 for Lung Squamous Cell Carcinoma in Han Chinese. PLoS Genet 2013,9(1):e1003190.
[36]Fauci AS,Varmus H,Nabel GJ. Epstein-Barr virus:An important vaccine target for cancer prevention. Sci Transl Med,2011,3:107fs7.
[37]Flora SD,Bonanni P. The prevention of infection-associated cancers. Carcinogenesis,2011,32(6):787-795.
[38]Fuccio L,Zagari RM,Minardi ME et al. Systematic review:Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther,2007,25,133-141.
[39]Goodman GE. Assessing Toxicity in Cancer Chemoprevention Trials. The other side of the coin. Cancer Prev Res,2008,1:499-502.
[40]Hanna TP,Kangolle ACT. Cancer control in developing countries:using health data and health services research to measure and improve access,quality and efficiency. International Health and Human Rights 2010,10:24 http:/ /www. biomedcentral. com/1472-698X/10/24(13 October 2010).
[41]Hiatt RA,Breen N. The Social Determinants of Cancer:A Challenge for Transdisciplinary Science. Am J Prev Med. 2008,35(2S):S141-S150.
[42]IARC. Handbooks of Cancer Prevention in Tobacco Control,vols. 12-14(International Agency for Research on Cancer,Lyon,France,2008,2009 and 2011).
[43]Independent UK Panel on Breast Cancer Screening,The benefits and harms of breast cancer screening:An independent review. Lancet 380,1778-1786,2012.
[44]Jang JY,Chun HJ. Efficacy of Helicobacter pylori eradication for the prevention of metachronous gastric cancer after endoscopic resection for early gastric cancer. World J Gastroenterol,2014,20(11):2760-2764.
[45]Jemal A,Simard EP,Dorell C,et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer,1975-2009,Featuring the Burden and Trends in Human Papillomavirus(HPV)-Associated Cancers and HPV Vaccination Coverage Levels. JNCI J Natl Cancer Inst,2013,105(3):175-201.
[46]Kelloff GJ,Lippman SM,Dannenberg AJ,et al. Progress in Chemoprevention Drug Development:The Promise of Molecular Biomarkers for Prevention of Intraepithelial Neoplasia and Cancer—A Plan to Move Forward. Clin Cancer Res,2006,12:3661-3697.
[47]Khoury MJ,Lam TK,Ioannidis JPA,et al. Transforming Epidemiology for 21st Century Medicine and Public Health. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013,22:508-516.
[48]Leshner AI,Terry SF,Schultz AM et al. The CTSA Program at NIH:Opportunities for Advancing Clinical and Translational Research(2013)(ISBN 978-0-309-28474-5)Committee to Review the Clinical and Translational Science Awards Program at the National Center for Advancing Translational Sciences;Board on Health Sciences Policy;Institute of Medicine.
[49]Levit L,Balogh E,Nass S,et al. Delivering High-Quality Cancer Care:Charting a New Course for a System in Crisis(2013)(ISBN 0309286603)Committee on Improving the Quality of Cancer Care:Addressing the Challenges of an Aging Population;Board on Health Care Services;Institute of Medicine.
[50]Lippman SM,Levin B. Cancer Prevention:Strong Science and Real Medicine. Journal of Clinical Oncology,2005,23(2):249-253.
[51]Micheel CM,Nass SJ,and Omenn GS. Evolution of Translational Omics:Lessons Learned and the Path Forward(2012)(ISBN 0309224187)Committee on the Review of Omics-Based Tests for Predicting Patient Outcomes in Clinical Trials;Board on Health Care Services;Board on Health Sciences Policy;Institute of Medicine.
[52]Nass SJ,Moses HL. Cancer Biomarkers:The Promises and Challenges of Improving Detection and Treatment(2007)(ISBN 030910386X)Committee on Developing Biomarker-Based Tools for Cancer Screening,Diagnosis,and Treatment.
[53]Nass SJ,Patlak M,Rapporteurs. Implementing a National Cancer Clinical Trials System for the 21st Century:Second Workshop Summary(2013)(ISBN 978-0-309-28724-1)An American Society of Clinical Oncology and Institute of Medicine Workshop;National Cancer Policy Forum;Board on Health Care Services;Institute of Medicine.
[54]Patlak M and Levit L,Rapporteurs. Policy Issues in the Development of Personalized Medicine in Oncology:Workshop Summary(2010)(ISBN 0309145759)Institute of Medicine.
[55]Patel JD,Krilov L,Adams S,et al. Clinical Cancer Advances 2013:Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2013,32:129-160.
[56]Poljak M,Kocjan BJ,Ho njak L. Role of human papillomaviruses in esophageal carcinoma:an updated systematic review from 1982 to 2013. Future Virology,2014.9(1):69-86.
[57]Pruitt SL,Shim MJ,Mullen PD,et al. Association of area socioeconomic status and breast,cervical,and colorectal cancer screening:a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18:2579-2599.
[58]Rothwell PM,Fowkes FG,Belch JF,et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence,mortality,and non-vascular death:Analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet,2012,379:1602-1612.
[59]Sabatino SA,Lawrence B,Elder R,et al. Effectiveness of Interventions to Increase Screening for Breast,Cervical,and Colorectal Cancers Nine Updated Systematic Reviews for the Guide. Am J Prev Med,2012,43(1):97-118.
[60]Schickedanz A,Rapporteur. Assessing and Improving Value in Cancer Care:Workshop Summary(2009). (ISBN 0309138140)Institute of Medicine,2009.
[61]Steinau M,Unger ER,Goodman MT,et al. Human Papillomavirus Prevalence in Invasive Anal Cancers in the United States Before Vaccine Introduction. J Low Genit Tract Dis 2013,17(4):397-403.
[62]Stefanek ME,Andrykowski MA,Lerman C,et al. Behavioral Oncology and the War on Cancer:Partnering with Biomedicine. Cancer Res,2009,69:7151-7156.
[63]Tabrizi SN,Brotherton JM,Kaldor JM,et al. Fall in human papillomavirus prevalence following a national vaccination program. J Infect Dis,2012,206,1645-1651.
[64]Tajiri H,Tanaka H,Brooks S,Takano T. Reduction of hepatocellular carcinoma in childhood after introduction of selective vaccination against hepatitis B virus for infants born to HBV carrier mothers. Cancer Causes Control,2011,22:523-527.
[65]USPSTF. Third annual report to congress on high-priority evidence gaps for clinical preventive services,2013. http:/ /www. uspreventiveservicestaskforce. org.
[66]Valsecchi MG,Steliarova-Foucher E. Cancer registration in developing countries:Luxury or necessity? Lancet Oncol,2008,9:159-167.
[67]Varmus H,Kumar HS. Addressing the growing international challenge of cancer:a multinational perspective. Sci Transl Med,2013,5(175):175.
[68]Viswanath K,Nagler R,et al. The Communications Revolution and Health Inequalities in the 21st Century:Implications for Cancer Control. Cancer Epidemiol Biomarkers Pre,2012,21(10):1701-1708.
[69]WHO. Global action plan for the prevention and control of noncommunicable diseases 2013-2020. Switzerland:WHO Geneva,2013.
[70]Wirth LJ. Chemoprevention of Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck:No Time to Lose Momentum. Cancer Prev Res,2014,7:279-282.
[71]Worldwide Palliative Care Alliance. Global Atlas of Palliative Care at the End of Life. Geneva:WHO,2014.