第三章　手足口病发病机制与病理

EV71从咽部或胃肠道侵入人体。EV71具有的肠道病毒特征性结构和生化特征，使其能够抵抗胃肠酸性环境及各种蛋白酶的灭活作用，从而定植和入侵鼻咽部、胃肠局部黏膜，选择性地与集合淋巴结的特殊微褶细胞（microfold cell）结合并被转胞（transcytosed）进入淋巴样组织并在其中繁殖；若机体能及时应答产生足量的针对EV71衣壳蛋白VP1的中和抗体，将病毒清除，可不发病而呈隐形感染；若病毒进入血流，则形成第一次病毒血症，引起前驱局部症状，此时若体内有足量中和抗体，病毒被清除，可使疾病停止发展（钝挫型感染）。如感染病毒量大、毒力强或机体免疫功能差，则病毒血症可导致EV71扩散入侵至全身网状内皮组织、深层淋巴结、肝、脾、骨髓等处并大量繁殖，随后更多的病毒进入血液循环，引起第二次病毒血症，使EV71最后进入靶器官细胞，如：脊髓、脑、脑膜、心肌、横纹肌和皮肤黏膜等，引起病变 ^［1］。Wong等 ^［2］发现中枢神经系统内主要病变部位在脑桥组织，病理学检查可见血管周围套袖样病变及脑实质内炎症细胞浸润。而同位于脑桥内的椎体束则没有观察到上述现象。EV71首先破坏脑干组织特定的具有调节功能的结构，引起自主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿。

组织病理学研究发现，死亡病例表现为严重的中枢神经系统的病变，主要表现在脑干、脊髓和丘脑。EV71感染中枢神经系统直接致病的证据为：可以从EV71感染手足口病患儿脑脊液、或死亡患者脑和脊髓组织标本中分离出病毒核酸 ^［3］。免疫组织化学分析表明，EV71型病毒抗原主要出现于中枢神经系统的神经元细胞（图3-1）、胶质细胞、炎症细胞以及肠道上皮细胞中，但骨骼肌组织表现为EV71型病毒抗原阴性 ^［4］。从死亡患者尸检发现，脑干和脊髓存在广泛炎症细胞浸润，以灰质部分更甚。炎症改变主要表现为：①血管周围白细胞聚集，以单核细胞浸润为主；②噬神经性的灰质前角运动神经元退变和坏死；③出现明显的小神经胶质细胞结节性增生。

EV71感染神经元细胞体后，病毒大量复制并释放病毒颗粒，扰乱细胞代谢，直接导致机体组织细胞损伤。对并发急性横贯性脊髓炎的EV71感染手足口病患儿的脊髓组织进行病理学检查显示，脊髓灰白质的急性坏死灶及其血管周围的淋巴细胞性浸润，提示小血管炎可能是本病的主要致病机制。同时多项研究证实，EV71感染手足口病患儿血浆及脑脊液中IL-10、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等细胞因子或前炎症细胞因子均可以明显升高，也提示免疫机制介导了神经元的细胞病变。