第四章　手足口病流行病学

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD），又被称为发疹性水疱性口腔炎，是一种全球性传染病，世界上大部分国家和地区均曾有关于此病流行的报道。该病最早于1957年由新西兰的Seddon加以描述 ^［1］。1958年加拿大的Robinson ^［2］从手足口病患者的粪便和咽拭子中分离出柯萨奇病毒A组16型（coxasekievirus A16，CoxA16），同时发现患者血清抗体有四倍增长，初步认为CoxA16为手足口病病原。1959年英国伯明翰再次出现流行，Atsop从患者疱疹液中分离出CoxA16，进一步证明该病毒与手足口病的关系，并根据本病病变分布特点将其命名为“手足口病” ^［3］。肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）的发现晚于柯萨奇病毒，第1株EV71于1969年在美国加利福尼亚州被分离，并于1972年在美国被首次确认为手足口病的病原体 ^［4］。此后CoxA16和EV71成为引起手足口病的主要病原体 ^［5］。

20世纪70年代中期，保加利亚 ^［6］、匈牙利 ^［7］相继暴发以中枢神经系统为主要临床特征的EV71大流行，仅1975年保加利亚就有750名儿童发病，大多数患儿伴有中枢神经系统症状，其中无菌性脑膜炎545例、类脊髓灰质炎样麻痹52例、脑干脑炎68例、急性弛缓性瘫痪149例、死亡44例，致瘫率和死亡率分别高达19. 87%和5. 87% ^［8］。1994年英国暴发了一起遍布英格兰、威尔士等地区的，由CoxA16引起的手足口病疫情，监测哨点共观察到952例病例，是该国有记录以来的最多一次 ^［9］，患者大多为1～4岁婴幼儿，大部分患儿症状较轻。20世纪90年代后期，EV71开始在东南亚地区流行；1997年，发生在马来西亚沙捞越的EV71大流行，拉开了亚太地区暴发流行的序幕。1997年5～7月间，沙捞越发病患者达2618例，死亡34例。马来西亚4～8月共有2628人发病，仅4～6月就有29例病人死亡 ^［10］，死者平均年龄1. 5岁，病程一般为2天，100%发热，66%口腔溃疡，62%手足皮疹，28%病症发展迅速，17%肢体软瘫，17例胸片显示肺水肿 ^［11］。有报道认为马来西亚的EV71感染流行可能与澳大利亚有关，因为此次流行前曾有澳大利亚移民发生EV71感染 ^［12］。2000年秋季新加坡发生大规模手足口病流行，有4名儿童死于肺部并发症，全国的幼儿园为此曾一度关闭。2006年3月，沙捞越再次暴发手足口病，截至4月4日，报告的疑似病例总数已达7858名，39名患者接受医院治疗，死亡9例。近年来，EV71病毒的流行在亚太地区呈上升趋势 ^［13-16］。2012年2月，越南全国63个省和直辖市中有60个省市出现手足口病疫情，确诊的手足口病病例达6300多例，其中死亡病例9例。同年7月8日，柬埔寨巴斯德研究所专家表示，柬埔寨几个月前突然出现一种神秘疾病，已导致64名儿童死亡。经过专家对患病儿童及其父母的检查，发现他们可能患有手足口病。（1969—2012年间手足口病暴发情况见表4-1）

不像其他HFMD相关的肠道病毒，EV71可引起严重的神经系统症状，如急性弛缓性麻痹、脑干脑炎、神经源性肺水肿、出血、急性呼吸系统感染等严重并发症，死亡率较高 ^{［17，18］}（见表4-2）。伴有神经系统症状的存活病人常常具有永久性的神经系统后遗症，神经发育迟缓，认知功能减退 ^［19］。

日本是历史上记载发生手足口病最多的国家，于1963年在东京首次发现手足口病，至1988年共发生6次全国性大流行，其中1982年的报告病例数高达14万余人，其1969—1970年的流行以CoxA16感染为主，1973年和1978年的2次传播流行则由EV71引起，主要临床症状为发热和手、足、口腔等部位皮疹或疱疹，病情一般较温和，但同时也观察到伴无菌性脑膜炎的病例。病原学研究证实其手足口病由CoxA16及其变异株和EV71型交替出现引起，但在某个时期以某个型为主 ^{［20，21］}。1997—2000年手足口病在日本再次活跃，EV71、CoxA16均有分离，EV71毒株的基因型也与以往不同 ^{［22，23］}。近年来，手足口病在日本仍持续流行。2010年5月9日，日本国立感染症研究所公布的数据显示，近期该国婴幼儿手足口病患者人数急剧增加，达11年来最高水平。在4月18日前的一周时间里，全国约有3000个小儿科定点医疗机构报告新增手足口病病例，患者总人数超过1600人，相当于去年同期的7倍。患者几乎都是5岁以下婴幼儿。在日本医疗机构报告的病例中，由EV71引发的病例占半数以上。2011年7月25日报道显示，手足口病近期在西日本暴发。据统计，平均每家医疗机构收治患者人数已达自1982年有统计数据以来的最高数量。据数据显示，截至7月10日，日本全国约3000家医疗卫生机构一周内收治了3万名手足口病患者，平均每个机构收治9. 7名患者，超过1995年最高的7. 7人。日本各县级行政区中，佐贺县手足口病患者最多，达42. 26人，其次为福冈县（40. 96人）、熊本县（32. 65人）、爱媛县（30. 97人）、山口县（26. 77人）、兵库县（24. 72人），大阪府也有14. 3人感染。2013年8月6日，日本国立传染病研究所统计数据显示，手足口病患者本年度累计已达13万余人。其中，九州和首都圈（首都圈范围包括东京都、神奈川县、千叶县、埼玉县、茨城县、枥木县、群马县和山梨县）内手足口病患者人数增加显著。7月22～28日一周内，福冈县和大分县，平均每个医疗机构接待的患者人数都接近100人，东京都约为57人。

在中国，1980年广州首次报道1例手足口病，病例为一名5岁男童，发病6天后痊愈。1981年上海报道了26例临床诊断病例，均未出现并发症。此后在北京、河北、天津、广东、福建、深圳、山东、江苏等10多个省市发生暴发流行 ^［24-28］。1983年天津发生由CoxA16引起的手足口病暴发流行，5～10月间病例达7000余人 ^［29］；经过两年低水平散发流行后，1986年再次暴发，在托儿所和幼儿园2次暴发的发病率分别达2. 3%和1. 9% ^［30］，这是中国首次报告的较大规模手足口病暴发流行。1987年EV71病毒株首次从武汉的无神经系统症状患者体内分离出 ^［31］。深圳、长沙等地也有手足口病暴发的报道，并从粪便等标本中分离出高致病性EV71型 ^{［32，33］}。1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71病毒。1998年深圳市原卫生防疫站从患者分离出2株EV71病毒。我国香港地区于1987年也发生过EV71引起的手足口病流行，2001年出现了首例死亡病例，1名2岁男童死于肺水肿、肺出血 ^［34］。1998年台湾地区发生EV71感染引起的手足口病和疱疹性咽峡炎流行，在6月和10月两次流行中，监测哨点共报告129106例病例，其中405例为严重的中枢神经系统感染，78例死亡，死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和出血（83%），91%的死亡患儿小于5岁 ^［35］，重症患者率和死亡率分别为0. 314%和0. 0064%。分离出病毒的病人中，EV71分离率为78. 7% ^［36］。同期资料显示也有相当数量病人为CoxA16感染 ^［37］。这是全球有手足口病疫情报道以来最严重的一次暴发流行。2000年台湾又发生另一次手足口病暴发，80677人患病和41人死亡 ^［38］。1999年厦门暴发由EV71引起的手足口病，约半数病人伴有发热，多在38℃左右，持续2～3天，部分病人3～4天以上。少数伴有中枢神经系统并发症，有中枢神经系统并发症者几乎都有发热，且持续时间长 ^［39］。2000年上海市某幼儿园暴发由EV71引起的手足口病，以低热、神经萎靡、手、足、口出现丘疹和疱疹为主要症状，分离到13 株EV71病毒 ^［40］。同年山东省招远市发生手足口病流行，疫情首先发生在市区，后向四周乡镇扩散，高峰出现在7月上旬，共发病2026人，发病率为350. 64/10万，60例住院病人并发病毒性脑炎的有10例，死亡4人 ^［41］。山东发生1600多例的大流行，其中3例并发心肌炎死亡 ^［42］。2002年上海市手足口病流行时，出现了手足口病合并重症脑炎病例，证实为EV71感染 ^［43］。2003年山东省泰安市发生手足口病暴发流行，共诊断出1359例典型病例 ^［44］，发生心肌炎91例，脑炎44例，死亡9例，均为2岁以下的婴幼儿。山东省泰安市原卫生防疫站 ^［45］采集88份急性期病人粪便进行病毒分离，得到阳性毒株50份，经分型鉴定，引起流行的优势病毒型别为ECHO19，其次是EV71、ECHO30。2006年，全国共报告手足口病13637例（男性8460例，占62. 04%；女性5177例，占37. 96%），死亡6例（男性4例，女性2例）。除西藏自治区外，全国31个省、自治区、直辖市均有病例报告。报告发病数居前十位的省份依次为山东（3030例）、上海（2883例）、北京（2210例）、河北（1133例）、浙江（793例）、广东（670例）、黑龙江（576例）、四川（335例）、江苏（287例）和福建（240例）。

从2007年开始，我国手足口病报告病例数较以往明显增加，2007年我国报告HFMD病例8万多例，全国平均发病率跃居报告病种的第10位，与2006年相比增加了近7万例，疫情上升511%，病死率增加200%。7岁以下儿童发病占报告病例的93%。其中山东省就有报告病例39606例（见图4-1），北京、上海等地也有手足口病病例报告 ^［46］。2008年3月安徽阜阳发生了较大规模的手足口病，超过6000人发病，22例患者死亡 ^［47］。疫情迅速蔓延至河南、湖北、广东、江苏、北京等多个省市。根据中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）报道，中国2009年、2010年、2011年、2012年和2013年分别报告手足口病患者1155525例、1774669例、1619706例，2168737例和1828377例，死亡病例分别为353例、905例、509例、567例和252例（2013年手足口病发病和死亡情况见图4-2）。其中，2009年中国手足口病发病中，报告病例较多的是河南、山东、江苏、广西、安徽、广东、河北、湖北、湖南和浙江，这10个省份报告的病例数占总病例数的80%，报告的病例以婴幼儿为主，5岁以下占了94. 8%，3岁以下占了77. 6%。近五年来，手足口病在全国法定报告丙类传染病发病数中一直居于首位，也是所报告死亡数最高的丙类传染病病种（2013年全国法定报告丙类传染病发病死亡统计见表4-3）。

2008年4月30日，原卫生部印发了《肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008版）》。同年5月2日，原卫生部将手足口病列入《中华人民共和国传染病防治法》规定的丙类传染病进行管理，要求各地加强对手足口病的监测和报告，并通过国家疾病监测管理直报系统及时上报疫情信息。2010年HFMD的报告死亡数已经位居全国丙类传染病的第一位（数据来源于中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会疫情网）。据中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会统计，2013年HFMD发病率在传染性疾病中居于首位，是引起死亡的第六位原因。

我国由于地域广泛、人口众多，卫生水平发展不平衡，而手足口病病原体复杂，传播途径多样，目前手足口病流行已成为我国的一个公共卫生问题。