常见抗血栓药物药效学和药动学参数见表2-4～2-11。

出血是最常见的不良反应，不同药物的出血发生率不一样，严重程度也不一样，有黏膜出血，严重的有颅内出血。临床上在选择抗血栓药物的时候，必须充分评估其凝血／出血风险。

（1）氯吡格雷出血较轻，主要是紫癜／淤斑／血肿和鼻出血；普拉格雷出血发生率和危险性高，包括致死性出血，尤其是有既往短暂脑缺血和卒中史，年龄大于75岁，体重小于60kg的患者出血风险极高（FDA黑框警告）。

（2）依替巴肽可能引起严重出血包括颅内出血以及其他引起血红蛋白降低超过5g/dL的出血事件，大部分严重出血事件发生于血管插管部位。体重偏轻的患者引发出血的危险性会增加。

（3）利伐沙班出血和贫血发生率分别为3.3%和1%；阿加曲班引起的严重循环系统不良反应有出血性脑梗死（1.2%），脑出血（0.1%），消化道出血（0.2%）休克和过敏性休克。

（4）华法林过量易致各种出血，早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈，月经量过多等，出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。

（5）链激酶注射部位易出现血肿，无需停药，可继续治疗，严重出血者可给予10%氨基酸20～50ml，以对抗链激酶的作用，更严重者可补充纤维蛋白原或全血。

（6）尿激酶主要是表浅部位的出血，主要在皮肤、黏膜和血管穿刺部位，也可为内脏出血，如消化道出血、咯血、尿血、腹膜后出血、脑出血等，严重者需输血，甚至导致死亡，严重出血的发生率约1%～5%，其中脑出血的发生率一般＜1%，发生严重出血并发症时需立即停止输注，必要时输新鲜血或红细胞、纤维蛋白原等，也可试用6-氨基己酸等抗纤溶药注射止血，但通常效果不显著。

（7）瑞替普酶与溶栓治疗有关的出血可分为两个主要类型：内脏出血：包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道，浅表或体表出血：主要有穿刺或破损部位（如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位）。根据国外临床研究结果报道，在INJECT临床试验中接受瑞替普酶的住院患者颅内出血的发生率为0.8%，与其他溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其他各种类型的出血的总的发生率约为21.1%。使用瑞替普酶时纤维蛋白原水平降低，可以预先监测纤维蛋白原的水平。纤维蛋白原及其他凝血成分的减少增加了出血的危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其他抗凝、抗栓药，必要时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药物。

血液系统不良反应严重，有中性粒细胞减少症（2.4%），血小板减少（0.4%），贫血和血栓性血小板减少性紫癜（TPP），已逐步被氯吡格雷替代。

引起肝素诱导的血小板减少症（HIT），发生率1%～5%。

HIT发生率较肝素低1/10。

阿司匹林胃肠道毒性常见，包括黏膜损伤，溃疡，出血等。30～1300mg/d剂量范围内，胃肠道毒性和剂量呈正相关。但低剂量阿司匹林也可能引起严重胃肠道出血反应。一般消化系统不良反应有腹痛、恶心、呕吐，如西洛他唑、华法林、尿激酶。肝素、低分子量肝素、利伐沙班可引起转氨酶升高。西洛他唑可引起肝功能不全、黄疸、肺炎等。

常见头痛、头晕、呕吐、眩晕、失眠等，多停药后消失，如双嘧达莫和西洛他唑。

脸红、皮疹和瘙痒等过敏反应常见，严重时可发生过敏性休克（阿加曲班）。引起过敏反应的药物主要有阿哌沙班、水蛭素、链激酶、尿激酶等。阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其他过敏反应。危险因素包括支气管哮喘、花粉热、鼻息肉或慢性呼吸道感染。这也适用于对其他物质有过敏反应的患者（例如皮肤反应、瘙痒、风疹）。

西洛他唑可引起严重循环系统不良反应，有充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速、颅内出血等。替奈普酶引起心源性休克，心律失常，房室阻滞。替格瑞洛可引起呼吸困难和心室暂停。

双嘧达莫可引起肌痛、关节炎；长期使用肝素引起骨质疏松。

抗血栓药物主要不良反应是出血，禁用于有各种原因所致的易出血体质、有明显出血倾向或者有活动性出血的患者，也包括新近做过颅内、脊髓或其他大型外科手术的患者；部分抗血栓药物或其辅料易引起过敏反应。因此，禁用于对药物成分或辅料过敏的患者；还有的药物有一定胃肠道毒性，对有胃溃疡，胃炎的患者禁用，如阿司匹林。常见抗血栓药物禁忌证见表2-12。

药物相互作用可分为药效学和药动学相互作用。药效学相互作用，如竞争药物作用靶点。合并用药也可改变药物在体内的药动学行为，从而导致发生药物不良反应增加或治疗不足。

几乎所有抗血栓药物之间的合用都会增加出血风险，确有证据证明需联合用药时，也应特别注意患者的情况，谨防发生出血事件。其他常见药物相互作用见表2-13～表2-15。

与非甾体类抗炎药合用，如布洛芬竞争性占据COX-1结合位点，降低阿司匹林疗效，同时增加胃肠道毒性；和其他抗血栓药物合用增加出血风险；和质子泵抑制剂或抗酸剂合用可保护胃肠道但降低其生物利用度。

与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险。若临床确有必要联合用药，应密切观察并进行实验室监测；与茶碱合用时，因其降低了后者的清除率，会使茶碱血药浓度升高并有过量的危险，故用本品期间及之后应调整茶碱用量，必要时进行茶碱血药浓度监测；与地高辛合用时可使后者血药浓度轻度下降（约15%），但一般不会影响地高辛的临床疗效；偶见噻氯匹定降低环孢素血药浓度的报道，故二者合用时应注意进行环孢素血药浓度监测。

由于氯吡格雷和阿司匹林的不同而又互补的抗血小板机制，临床高危患者推荐采用氯吡格雷与阿司匹林合并治疗；氯吡格雷和其他抗血栓药、NSAIDs合用增加出血风险；实验室结果表明氯吡格雷与CYP3A4抑制剂（如某些他汀类药物）和CYP2C19抑制剂（如质子泵抑制剂）合用抗血小板效应降低，但临床试验中没有明确结论。

药物相互作用少，和华法林或NSAIDs合用增加出血风险。

替格瑞洛和CYP3A4的抑制剂（如酮康唑）与诱导剂（如利福平）有相互作用，避免合用；和维持剂量大于100mg的阿司匹林合用，替格瑞洛疗效降低，目前机制未明；替格瑞洛是P-gp的抑制剂，影响P-gp底物（如地高辛）的疗效和安全性。

与其他影响凝血的药物合用时要谨慎，这些药物包括：溶血栓药、口服抗凝药、非甾体抗炎药等。因显著增加出血风险，本品不能和低分子右旋糖合用。

依诺肝素按1.0mg/kg皮下注射，每12小时1次，给药4次，并不改变依替巴肽的药代动力学或健康成人的血小板凝集水平。可以与本品共用静脉输注管的药物有阿替普酶、阿托品、多巴酚丁胺、肝素、利多卡因、哌替啶、美托洛尔、咪达唑仑、吗啡、硝酸甘油或维拉帕米；不能与本品共用静脉输注管的药物有呋塞米；由于依替巴肽抑制血小板凝集，在与其他影响止血功能药物合用时需谨慎，这些药物包括溶栓剂、口服抗凝血药、非甾体抗炎药以及双嘧达莫，为免产生累积药理作用，避免与其他血小板受体GPⅡb/Ⅲa抑制剂联合用药；关于使用溶栓药的患者使用依替巴肽的数据十分有限，不能够得到关于本药与溶栓药联用引发出血危险的评价，对已经接受依替巴肽的患者接受全身溶栓治疗时应谨慎。

与肝素和阿司匹林联用时，比单独使用肝素和阿司匹林出血的发生率增加；当盐酸替罗非班与其他影响止血的药物合用时应谨慎；在临床研究中盐酸替罗非班与β受体阻断药、钙拮抗剂、NSAIDS及硝酸酯类联用，未见有临床意义上的不良相互作用。

与阿司匹林有协同作用，与阿司匹林合用时，剂量减至一日100～200mg；与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多或增剧。

和CYP3A4/5抑制剂如酮康唑和红霉素，CYP2C19抑制剂如奥美拉唑有药物相互作用。

1.普通肝素　和香豆素及其衍生物合用可导致严重的因子Ⅸ缺乏而导致出血；和阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等合用均能抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血；和双嘧达莫、右旋糖酐等合用可能抑制血小板功能；和肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等合用易诱发胃肠道溃疡出血；和依他尼酸、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、链激酶等合用出血风险增加；甲巯咪唑（他巴唑）、丙硫氧嘧啶等与肝素有协同作用。禁止和普通肝素同服的药物有：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化可的松琥珀酸钠、多黏菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢哌酮、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。

2.低分子量　肝素不推荐联合使用下述药物合用：用于解热镇痛剂量的阿司匹林及其衍生物、非甾体类抗炎药（全身用药）、噻氯匹啶、右旋糖酐40（肠道外使用）。

3.磺达肝癸钠　磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加。

4.利伐沙班　和CYP3A4和P-gp抑制剂合用， C _max和 AUC增加，药效亦增加，可能导致出血风险增加。因此，不建议将利伐沙班与吡咯类抗真菌剂，如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用，因为这些物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂；预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药；和其他抗凝血药合并使用，由于出血风险升高，应该特别谨慎；利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平合用，使利伐沙班的平均 AUC下降约50%，同时药效也平行降低，将利伐沙班与其他强效CYP3A4诱导剂，如与苯妥英、卡马西平、苯巴比妥合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。

5.阿哌沙班　该药是CYP3A4和P-gp的底物，CYP3A4和P-gp的强抑制剂可增加阿哌沙班的暴露水平而增加出血风险；CYP3A4和P-gp的强诱导剂可降低阿哌沙班的暴露水平而增加脑卒中的风险。

6.水蛭素不推荐和肝素合用，和NSAID类药物、血小板抑制剂、其他抗凝血剂合用增加出血风险；使用水蛭素前应停用糖皮质激素和右旋糖酐；和香豆素类药物互换时要密切监测。

7.比伐卢定　和肝素、华法林、溶栓剂或GPⅡb/Ⅲa抑制剂合用增加大出血事件的风险。

8.阿加曲班　和其他抗血栓药合用增加出血风险。

9.达比加群　与抗凝药物如普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、地西卢定、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药，以及抗血小板聚集药物如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖酐、磺吡酮合用可能增加出血风险；易于和P-gp抑制剂或诱导剂发生相互作用，禁止与强P-gp抑制剂如奎尼丁和酮康唑合用；当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群AUC下降大约30%。

10.华法林　华法林易与多种药物（大于200种）和食物（尤其是富含维生素K的食物）发生相互作用。详见表2-14。

用过抗凝血药如肝素的患者，在用本品前，可用鱼精蛋白硫酸盐中和，若系双香豆素类抗凝血药，则应测定凝血状况，待正常后，方可使用本品；因本品是一种酶制剂，许多化学品如蛋白质沉淀剂、生物碱、消毒灭菌剂，都会使其活力降低，故不宜配伍使用。

和其他抗血栓药物合用增加出血风险。

在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后24小时内使用香豆素类衍生物、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、普通肝素、低分子肝素和其他抑制凝血的药物可增加出血危险；同时使用血管紧张素转换酶抑制剂可能增加发生过敏样反应的危险。

在瑞替普酶治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药可能增加出血的危险。

在瑞替普酶治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药可能增加出血的危险。