9 Ipilimumab治疗期间和之后的严重血液毒性的系列病例报告（血液系统）
【附】ESTER SIMEONE, ANTONIO MARIA GRIMALDI, ASSUNTA ESPOSITO, et al. Serious haematological toxicity during and after Ipilimumab treatment a case series[J]. J Med Case Rep, 2014, 8: 240.
Ester Simeone等报道了3例黑色素瘤患者接受Ipilimumab治疗后发生了各种等级的血液系统不良反应，表现为贫血和（或）白细胞减少症（中性粒细胞减少症）。第1例为使用4周期Ipilimumab后出现了疲乏和轻度呼吸困难。血液学检查提示血红蛋白水平明显偏低（60g/L）。血常规示白细胞及血小板正常，血细胞比容16%，网织红细胞升高（相对计数0.2%，绝对计数1.9K/μL）；血清铁正常（215μg/mL），血清铁蛋白升高（900ng/mL），总胆红素升高（2.5mg/dL，间接胆红素也升高，为1.5mg/dL）和乳酸脱氢酶升高（580U/L）；外周血涂片：存在球形红细胞，白细胞和血小板正常；直接库姆斯（Coombs）试验阳性。诊断自身免疫性溶血性贫血。停用Ipilimumab，输注洗涤红细胞，并在输血之前使用大剂量甲泼尼龙（一次125mg，每天2次）。患者血红蛋白迅速恢复并维持稳定。第2例为恶性黑色素瘤患者接受3周期Ipilimumab后，出现了严重的白细胞减少症和中性粒细胞减少症（白细胞计数1.0×109/L，中性粒细胞比例1%）伴发热（39℃）。血液学检查提示无感染，并未见其他异常。予抗生素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和高剂量甲泼尼龙（静脉注射，2mg/kg，每天2次）治疗，10天后症状出现好转和消退。甲泼尼龙8周内减停。血常规维持稳定。第3例为接受4个疗程Ipilimumab后出现严重贫血（血红蛋白70g/L）和白细胞减少症（白细胞0.9×109/L，中性粒细胞32%），不伴发热。骨髓活检示淋巴细胞浸润，未见黑色素瘤细胞或其他瘤细胞。外周血涂片未见幼稚细胞、纤维化或正常的细胞构成。尽管CD4和CD8淋巴细胞在骨髓和外周血中升高，白细胞和红细胞计数尚正常。实验室检查未见细胞学改变，也未见溶血。予口服皮质醇[1mg/（kg·d），剂量根据不良反应治疗算法得出]1周，并予GM-CSF治疗。血液学检查恢复正常，甲泼尼龙4周内减停，血液学指标稳定。
【精评】ICIs引起的血液相关不良反应与自身免疫相关，其毒性谱可能涉及所有的血细胞类型。对于ICIs治疗期间或治疗后出现血液相关不良反应的患者，第一步是通过骨髓活检、自身免疫试验（抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗甲状腺球蛋白抗体）、溶血试验（网织红细胞、Coombs试验）、CT扫描和粪隐血分析排除其他可能原因，包括转移性受累、其他原发肿瘤等。具体复查流程如图9-1所示。血红蛋白（Hb）急剧减少，血细胞比容和红细胞水平降低，网织红细胞增加，间接胆红素升高和直接Coombs试验阳性等临床表现均提示自身免疫性贫血。治疗方面推荐用皮质醇，在4级或严重毒性的情况下予静脉注射高剂量甲泼尼龙1～2mg/kg，每天2次，在3级毒性的情况下予每天1mg/kg口服甲泼尼龙。皮质醇还可与抗生素、GM-CSF和输血联用。
图9-1 疑似自身免疫性贫血和白细胞减少的检查
EGDS：食管十二指肠镜检查；ANA：抗核抗体；pANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；抗ASMA抗体：抗平滑肌抗体。
参考文献
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（邸明一 倪 军 张 力）