11　早期识别转移性黑色素瘤患者的Ipilimumab相关性自身免疫性垂体炎：病例研究和治疗建议（内分泌系统）

【附】TIU C, PEZARO C, DAVIS I D, et al. Early recognition of Ipilimumab-related autoimmune hypophysitis in patients with Metastatic melanoma: Case studies and recommendations for management[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2015, 11(2): 190-194.

2015年TIU C等人报道了2例Ipilimumab相关性自身免疫性垂体炎病例。病例1，男性，58岁，恶性黑色素瘤术后复发转移，一线达卡巴嗪，二线Ipilimumab（3mg/kg，每周3次）3剂之后出现皮肤毒性，4级Ipilimumab治疗后常规血液检查符合继发性甲状腺功能减退症[TSH降低至0.08mU/L（参考范围0.5～5.5mU/L）；T4 6.1pmol/L（参考范围11.0～21.0pmol/L），T3 2.3pmol/L（参考范围3.2～6.4pmol/L）]。进一步生化检查证实垂体功能衰竭伴继发性肾上腺衰竭[肾上腺皮质激素12nmol/L（参考范围170～550nmol/L）和ACTH<0.2pmol/L（参考范围1.6～13.9pmol/L）]和继发性性腺功能减退[总睾酮<0.1nmol/L（参考范围6.7～25.8nmol/L），FSH正常偏低3.7IU/L（参考范围1.5～9.7IU/L），LH 1.2（参考范围1.8～9.2）]。尿量监测和7小时禁水试验未提示中枢性尿崩症。脑核磁共振成像（MRI）显示自身免疫性垂体炎。肝功能检查提示肝炎[胆红素21μmol/L（参考范围4～20μmol/L）；ALP 136U/L（参考范围10～40U/L）；GGT 95（参考范围5～50）；ALT 114（参考范围5～40）；AST 59（参考范围10～40）]，无进行性肝转移的影像学证据。考虑自身免疫性垂体炎和自身免疫性肝炎，暂停Ipilimumab，给予氢化可的松、甲状腺素和睾酮替代治疗。病例2，男性，48岁，恶性黑色素瘤术后复发转移，一线Ipilimumab（3mg/kg），4剂后出现头痛、潮热、性欲下降，常规血液检查提示继发性甲状腺功能减退症[TSH降低至0.07mU/L（参考范围0.5～4.2mU/L）；T4 10.3pmol/L（参考范围12.0～22.0pmol/L）]；T3 4.2pmol/L（参考范围3.2～6.4pmol/L）。进一步检测显示继发性性腺功能减退[睾酮降低至0.1nmol/L（参考范围6.7～25.8nmol/L）]；FSH 3.5 U/L（参考范围1.5～12.4U/L）；LH 0.5（参考范围1.7～8.6）和继发性肾上腺皮质功能不全[肾上腺皮质激素134nmol/L；ACTH 26.0ng/L（<46.0）]。脑MRI显示垂体炎。暂停Ipilimumab，给予氢化可的松、甲状腺素、睾酮替代治疗。

【精评】正常垂体组织中观察到CTLA-4表达，这表明CTLA-4抑制剂诱发垂体炎可能是由垂体中抗CTLA-4抗体与CTLA-4结合所致。因此，垂体炎主要发生在Ipilimumab单药或联合治疗的患者中，发病率呈剂量依赖性，3mg/kg Ipilimumab剂量下垂体炎发病率为1%～3%；10mg/kg剂量下发病率为16%。中位发病时间为治疗后第8～9周或第3次Ipilimumab治疗后。垂体炎可能危及生命，但很容易治疗，因此早期诊断和密切监测至关重要。

参考文献

[1] KENNEDY L B, SALAMA A K S. A review of cancer immunotherapy toxicity[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(2): 86-104.

[2] ASCIERTO P A, DEL VECCHIO M, ROBERT C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus Ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or Metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 611-622.

（倪　军　宋　鹏　张　力）