18　抗CTLA-4诱导的自身免疫性垂体炎：病例报告和文献综述（内分泌系统）

【附】MAJCHEL D, KORYTKOWSKI M T. Anticytotoxic T-lymphocyte antigen-4 induced autoimmune hypophysitis: a case report and literature review[J]. Case Rep Endocrinol, 2015 (2015): 570293.

新发现的靶向T细胞受体：CTLA-4的人单克隆抗体与irAEs相关。典型的淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的疾病，其本质上是一种自身免疫疾病。CTLA-4这种新型的免疫调节剂被用于治疗某些恶性肿瘤，例如黑色素瘤，且已被证实可增加垂体炎的发生率。这一反应为其不良反应的一部分。本文献中描述了1例由Ipilimumab治疗诱发的垂体炎病例。

病例介绍：患者，女性，31岁。间歇性颞部痛9天，于外院接受腹股沟淋巴结清扫术合并右侧足跟Ⅲ B黑色素瘤切除术。术后，患者参加了一项开放临床研究，并被随机分为高剂量Ipilimumab（10mg/kg）治疗组。在其病例被展示时，她已经接受3剂治疗，每剂治疗间隔3周。她于做ER检测的前2周接受了最近一次治疗。前两次治疗唯一的不良反应是瘙痒症。在急诊科，她自述出现了无辐射性头痛，服用非甾体药物后得到缓解。在入院的前两天，头痛加剧（强度为8/10），持续非甾体药物未能缓解。患者的病例显示9周内体重增加6.81kg和既往喉咙痛和心悸史。无视力变化，未发生乳糜泻、温度不耐受、焦虑或抑郁等。患者唯一使用的其他药物是曼月乐宫内节育器（IUD）。在体格检查中，患者无发热，血压正常（126/83mmHg），脉搏为92次／分钟，呼吸频率为16次／分钟。意识清醒无异常。视野测试结果正常。除了最近的手术造成的右腹股沟和右足跟瘢痕外，其他体征检查正常。

最初的实验室检查结果表明：患者除出现了轻微的白细胞增多（12.9×10⁹/L）外，其余血常规与生化检查结果均无异常。其他激素检查正在进行中，尽管在入院前2周就已经发现其TSH激素释放受到抑制并且游离T4升高（表18-1）。鉴于其症状的严重程度以及抗CTLA-4治疗对垂体的可能影响，决定对患者进行垂体MRI检测。检测结果表明腺体大小处于正常值上限：与2个月前进行的检查相比，大小从15mm×3mm增加到21mm×9mm（图18-1）。基于这些检查结果，做出了假性淋巴炎的诊断，并开始使用高剂量静脉注射甲泼尼龙对患者进行治疗。

Ipilimumab和Tremelimumab本质为人单克隆抗体，其通过抑制B7与CTLA-4的结合起作用，从而防止免疫应答的失活。当T细胞受体（TCR）通过主要组织相容性复合物（MHC）与抗原呈递细胞（APC）呈递的抗原结合时，T细胞开始活化（图18-2）。在APC上发现的配体B7与T细胞上的受体结合（CD28），这是T细胞活化和诱导免疫应答所需的第二个信号。48～72小时后，CTLA-4受体上调并迁移至T细胞表面。B7优先结合CTLA-4受体，导致T细胞失活和免疫应答的下调。在CTLA-4抑制剂存在下，其净效应为活化T细胞的持续增殖、抗肿瘤活性增加及irAEs发生率升高。

持续的T细胞活化和免疫应答的传播不仅对肿瘤细胞有影响，同时也会对宿主正常的器官系统造成不良影响，称之为irAEs。irAEs的发生有一定的顺序性：一般而言，于3～4周发生皮肤反应，6～7周发生胃肠道（GI）和肝脏反应，以及9周发生内分泌系统异常反应。这里所涉及的内分泌疾病包括发生率约为5%的垂体炎，甲状腺功能紊乱（甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进）：发病率为0～4%，原发性肾上腺皮质功能不全：发病率为0.3%～1.5%。这些毒性反应可根据严重程度按1～5的等级进行分级（表18-2）。大多数irAEs发生在12周诱导期，但也可能在停止治疗后数周至数月发生。来自I～Ⅲ期试验的汇总分析表明，高达72%的患者在较高剂量范围内发生irAEs，本例患者即属于此类别（表18-3）。

发生抗CTLA-4相关内分泌疾病的患者可能出现诸多非特异性症状，如疲劳、虚弱、头痛、恶心、行为改变、视力障碍、记忆力减退、性欲减退、厌食、失眠、感冒或热不耐受等。特别是垂体或肾上腺功能不全的患者。仍需要特异性较高的指标来对出现任何这些症状的患者进行内分泌评估和治疗干预。

对于患者的评估应包括早晨（早上8点）皮质醇水平（如果可获得），促肾上腺皮质激素（ACTH）和促ACTH刺激测试来评估垂体功能。下丘脑-垂体-甲状腺轴的测试包括测量游离T4，促甲状腺激素（TSH），在某些情况下的游离T3的含量。在性腺功能减退症状或闭经的情况下应对性腺轴进行测量，包括卵泡刺激素（FSH），促黄体激素（LH），催乳素，睾酮（男性）和雌二醇（女性）。本文所描述的垂体功能障碍序列是指ACTH分泌受损，随后是TSH，再之后是FSH、LH和生长激素（GH）的缺乏。催乳素的变化可低可高。而尿崩症少有发生，并且当发生尿崩症时，应高度怀疑肿瘤对垂体柄的浸润。

尽管患者没有甲状腺功能亢进或垂体功能减退症的症状，但在这种情况下，依旧有甲状腺炎和垂体炎相关的激素检查结果。考虑对严重头痛患者进行垂体激素功能的评估和成像。激素测试结果显示皮质醇水平低（在下午4点抽取），ACTH正常。由此可以预估，患有严重到需要进行ER检测的头痛的患者将会具有更高的皮质醇含量。不幸的是，尽管在进行促ACTH刺激试验之前开始用类固醇治疗，患者的TSH含量仍然很低，但游离T4含量正常。这一检查结果表明患者的甲状腺炎可能已经得到了缓解。在游离T4激素水平升高时偶尔出现心悸的报告为这一假设提供了支持。

疑似垂体炎患者的MRI表现通常是非特异性的，包括垂体的弥散性扩大，除非患者有早期的影像学研究可用于比较，否则可能会漏诊。其他成像特征包括腺体的均匀或非均匀增强，有或无炎症浸润延伸到垂体柄。值得注意的是，MRI上出现的正常腺体并不能排除垂体炎的发生。

随着用这些新颖的免疫调节剂治疗癌症的疗法的普及，对垂体炎症相关病例的报道也有相应的增加（表18-4）。考虑到这些自身免疫性不良反应出现的频率和一致性，许多医生主张对所有使用抗CTLA-4治疗内分泌疾病的患者进行筛查，包括测量早晨血清皮质醇水平，电解质（检测低钠血症或高钾血症作为肾上腺炎的指标），TSH和游离T4含量。在对1名患有结节性恶性黑色素瘤的77岁男性的研究中发现，在患者出现其他临床或实验室异常之前，对其转移性病变进行评估的18F-FDG PET/CT中偶然发现了垂体炎。然而，该成像技术使用的原始目的并非筛选这一内分泌疾病。

典型的淋巴细胞性垂体炎在组织学上似乎是一种自身免疫性疾病。而这一点对于抗CTLA-4垂体炎而言并未得到充分证实。因为许多患者并未进行活组织检查。然而，大多数Ipilimumab相关性垂体炎的临床和放射学特征与经典形式一致，包括其对糖皮质激素这一标准治疗的反应。

一旦患者被诊断为抗CTLA-4垂体炎，建议使用类固醇治疗。建议的治疗方案包括1～2[mg/（kg·d）]的泼尼松或每6小时服用4mg的地塞米松并持续1周，在随后的4周疗程中逐渐减少药量。高剂量糖皮质激素治疗似乎不会降低CTLA-4阻断所产生的抗肿瘤作用。事实上，已有研究表明irAEs的发展与CTLA-4抗体治疗有一定的关联。同时患者可能还需要接受甲状腺或性腺激素替代治疗，并进行密切随访，以确定激素缺乏症是否得到解决。症状消退所需的时间和连续氢化可的松替代疗法需要的时间约为20周，但可能更长，在某些情况下甚至延至终生。

如果垂体炎保持在1～2级，那么Ipilimumab治疗应持续，且治疗结束后垂体可以无损恢复。而对于3～4级irAEs，建议停止使用这些药物进行治疗。在本文中，患者开始类固醇治疗一周后进行的MRI复检显示其垂体大小恢复，所以才恢复了Ipilimumab治疗。

淋巴细胞性垂体炎之前被认为是导致垂体功能障碍的一个罕见致病原因。然而，随着免疫调节化学治疗剂的引入，这种疾病的发病率已经增加。其中，抗CTLA-4类免疫调节剂（Ipilimumab）具有提高患者免疫相关内分泌疾病易感性的作用。自身免疫性垂体炎是使用这些药物所诱导的几种内分泌疾病之一。对于内分泌科学家而言，熟悉这种可能的不良反应的变化是十分重要的。因为它作为一种可能早期诊断和治疗的方法，在某些情况下是可以挽救生命的。

【精评】本文报道1例恶性黑色素瘤患者经Ipilimumab治疗期间确诊双轴受累的垂体炎（肾上腺轴、甲状腺轴），给予激素补充治疗。此例患者发现时为甲状腺功能亢进状态，但随着甲状腺炎症发生发展，逐渐演变为甲状腺功能减退。一般临床上针对垂体炎患者补充氢化可的松，但本文给予静脉甲泼尼龙治疗，此亦为指南推荐。

参考文献

[1] KAHLER K C, HAUSCHILD A. Treatmentandsideeffectman- agement of CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma[J]. Journal of the German Society of Dermatology, 2011, 9(4): 277-286.

[2] GONZALEZ-SANCHIS A, VICEDO-GONZALEZ A, BRUALLA-GONZALEZ L, et al. Looking for complementary alternatives to CTCAE for skin toxicity in radiotherapy: quantitative determinations[J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(10): 892-897.

[3] CORSELLO S M, BARNABEI A, MARCHETTI P. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(4): 1361-1375.

[4] ANDREWS S, HOLDEN R. Characteristics and management of immune-related adverse effects associated with Ipilimumab, a new immunotherapy for metastatic melanoma[J]. Cancer Man-agement and Research, 2012, 4(1): 299-307.

[5] WEBER J S, KAHLER K C, HAUSCHILD A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with Ipilimumab[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(21): 2691-2697.

[6] DILLARD T, YEDINAK C G, ALUMKAL J, et al. Anti-CTLA-4 antibody therapy associated autoimmune hypophysi- tis: serious immune related adverse events across a spectrum of cancer subtypes[J]. Pituitary, 2010, 13(1): 29-38.

[7] LAMMERT A, SCHNEIDER H J, BERGMANN T, et al. Hypophysitis caused by Ipilimumab in cancer patients: hormone replacement or immunosuppressive therapy[J]. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, 2013, 121(10): 581-587.

[8] CARPENTER K J, MURTAGH R D, LILIENFELD H, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: MR imaging findings[J]. The American Journal of Neuroradiology, 2009, 30(9): 1751-1753.

[9] VAN DER HIEL B, BLANK C U, HAANEN J B, et al. Detection of early onset of hypophysitis by 18F-FDG PET/CT in a patient with advanced stage melanoma treated with Ipilimumab[J]. Clinical Nuclear Medicine, 2013, 38: 182-184.

[10] BARNARD Z R, WALCOTT B P, KAHLE K T, et al. Hyponatremia associated with Ipilimumab-induced hypophysitis[J]. Medical Oncology, 2012, 29(1): 374-377.

[11] MIN L, HODI F S, GIOBBIE-HURDER A, et al. Systemic high dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of Ipilimumab-related hypophysitis: a retrospective cohort study[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(4): 749-755.

[12] ALBAREL F, GAUDY C, CASTINETTI F, et al. Long-term follow-up of Ipilimumab-induced hypophysitis, a common adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma[J]. European Journal of Endocrinology, 2015, 172(2): 195-204.

[13] CHODAKIEWITZ Y, BROWN S, BOXERMAN J L, et al. Ipilimumab treatment associated pituitary hypophysitis: clinical presentation and imaging diagnosis[J]. Clinical Neurology and Neurosurgery, 2014, 125: 125-130.

[14] NALLAPANENI N N, MOURYA R, BHATT V, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis and uveitis in a patient with metastatic melanoma and a history of Ipilimumab-induced skin rash[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2014, 12(8): 1077-1081.

[15] FAJE A T, SULLIVAN R, LAWRENCE D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(11): 4078-4085.

[16] RYDER M, CALLAHAN M, POSTOW M, et al. Endocrine-related adverse events following Ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retro- spective review from a single institution[J]. Endocrine-Related Cancer, 2014, 21(2): 371-381.

[17] MARLIER J, COCQUYT V, BROCHEZ L, et al. Ipilimumab, not just another anti-cancer therapy: hypophysitis as side effect illustrated by four case-reports[J]. Endocrine, 2014, 47(3): 878-883.

[18] ANDERSON L, BHATIA V. Ipilimumab immune-related adverse reactions: a case report[J]. South Dakota Medicine, 2013, 66(8): 315-317.

[19] LOTEM M, MERIMS S, FRANK S, et al. Ctla-4 blockade: a new hope for the immunotherapy of malignant melanoma[J]. Harefuah, 2012, 151(10): 585-604.

[20] THOMSEN H H. Lymphocytic hypophysitis due to ipilimumap therapy[J]. Ugeskr Laeger, 2012, 174(26): 1829-1830.

[21] JUSZCZAK A, GUPTA A, KARAVITAKI N, et al. Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review[J]. European Journal of Endocrinology, 2012, 167(1): 1-5.

[22] TORINO F, BARNABEI A, DE VECCHIS L, et al. Hypophysitis induced by monoclonal antibodies to cytotoxic T lymphocyte antigen 4: challenges from a new cause of a rare disease[J]. Oncologist, 2012, 17(4): 525-535.

[23] BRONSTEIN Y, NG C S, HWU P, et al. Radiologic manifestations of immune-related adverse events in patients with metastatic melanoma undergoing anti-CTLA-4 antibody therapy[J]. The American Journal of Roentgenology, 2011, 197(6): 992-1000.

[24] BOASBERG P, HAMID O, O'DAY S. Ipilimumab: unleashing the power of the immune system through CTLA-4 blockade[J]. Seminars in Oncology, 2010, 37(5): 440-449.

[25] KAEHLER K, EGBERTS C, LORIGAN F, et al. Anti-CTLA-4 therapy-related autoimmune hypophysitis in a melanoma patient[J]. Melanoma Research, 2009, 19(5): 333-334.

[26] YANG J C, HUGHES M, KAMMULA U, et al. Ipilimumab (anti- CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis[J]. Journal of Immunotherapy, 2007, 30(8): 825-830.

（倪　军　宋　鹏　张　力）