中国农药创制品种概述与展望

中国自古以来就是农业大国，而农业的繁荣发展正是中华文明源远流长、长盛不衰的基础。新中国成立以来，中国人口数量不断攀升，耕地面积波动起伏，近十年来维持在20亿亩左右，而中国粮食自给率逐年降低（已低于世界安全标准的90%），每年需从外国进口大量的粮食。如何提高粮食产量成为了中国农业发展重中之重的难题。由于不断增加耕地面积难度很大，所以提高单位面积粮食产量与质量成为了至关重要的解决方法。尽管提高单产方法措施很多，但施用农药则是一种投入产出比很高（最高达1∶20）的措施，不仅可有效地防治病虫草害，而且在增加单位面积粮食产量的同时，可以提升质量。联合国粮农组织（FAO）统计数据表明，世界粮食产量因病虫草害造成的损失每年约占总产量的1/3，若无防治措施，农产品产量损失率在40%以上，甚至绝收。而每年通过防治病虫草害等植保措施，挽回的损失可达1亿吨左右，占总产量的15%以上。所以，现代农业离不开农药。

尽管中国是使用农药最早的国家之一，但现代农药创新研究和应用还是从西方引进，起步整体晚于欧美等国家。新中国成立以来，中国农药生产水平不断提升，到目前为止，生产能力已达到世界领先水平。虽然生产能力很强，但创制能力还比较薄弱，主要是新农药创制难度大，且新品种必须同时满足“高效、安全、经济”的要求。据Phillips McDougall公司统计，成功上市1个新农药品种，平均需要筛选16万个化合物，耗资约3亿美元，耗时12年时间，农药创制之难可见一斑。新农药创制所需筛选的化合物越来越多，花费越来越高，开发时间也越来越长，新品种不仅要求效果好，而且要比现有产品更安全，性价比优势更显著，许多候选化合物都是活性过关，但却倒在了安全性或性价比的脚下。并且还有抗性问题，由于农业有害生物繁殖能力强（如棉蚜一年可繁殖7～10代，螨可以繁殖30～40代），草害也多是一年生杂草，如果使用方法不当或施药时间不合适的话，就会导致病虫草害产生抗性；如新杀螨剂往往因抗性螨类的产生，使用寿命一般只有五年。除此之外，随着公众对安全风险评估等要求越来越高，农药登记标准不断完善、不断提高，都使得新农药的创制与开发难度愈来愈大。正因为如此，到目前为止，中国农药创制品种仅有50余种，因效果或性价比等因素，大面积推广应用的也就10多种，该比例与世界上发明的2000多种农药中大面积使用的品种只有600多种的情况基本一致。

笔者根据自身新农药创制工作的实践和经验，将新农药创制分为六个创新层次：第一层为研究已知化合物，发现其用途或者新用途，或利用已知中间体作为活性成分；第二层为在专利范围内化合物进行选择性发明，研发出“me too”或是“me better”新药；第三层为研制专利范围外化合物，研发出“me too”新药；第四层为研制专利范围外化合物，研发出“me better”新药；第五层为自主发现全新结构，研发出“me first”或是“first in class”新药；第六层为自主发现全新结构全新作用机理，研发出“first in class”新药。总体来说，中国创制的新农药品种性价比有限，且多属于“me too”，虽能获得专利，但专利权不够稳定，且与国外大公司的品种相比缺乏竞争力。而欧美日农药巨头在新药创新方面实力强大，技术水平高，近40年他们大多研究第4～6层次化合物，因此他们发明的化合物结构新、效果好、性价比优势显著，具有市场垄断性。

新农药创制虽有多种途径和方法，但也要与时俱进，不断创新。中国新农药想要在原始结构上有所创新或在作用机制上要有别于现有品种，就不能再采用以前仿制外国品种或者进行简单的生物等排替换，必须要有新的创新策略，必须要确保创新产品具有稳定的知识产权，必须要考虑性价比，因为仅仅登记费用就要上亿元（国内也要2000万元左右），且耗时5～8年时间。笔者团队针对上述问题，经过20多年的探索、实践与研究创建了“中间体衍生化法”，不仅可以进行“me better”研究，也可以进行全新结构化合物的研究，且大幅度提高了新农药创制的成功率。该创新方法与现有方法不同之处在于：在农药分子设计之时，就同时考虑开发。选用便宜易得、安全环保的原料（中间体），设计现有专利保护范围之外的新农药分子，经过多轮的“设计-合成-测试-分析”研究，筛选出活性好、安全性高、性价比优的候选新农药品种。经团队多年的实践与应用，已从3万个化合物中选出10多个候选新农药品种，其中3个已实现产业化，还有多个在登记或开发中，如性价比优势显著的除草剂SY-1604和杀菌剂SY-1602都有潜力成为销售额上亿美元的“重磅炸弹”；其他单位如青岛清原化合物有限公司和山东省联合农药工业有限公司也使用该方法成功创制出环吡氟草酮和氟醚菌酰胺等数个新农药品种，说明了“中间体衍生化法”具有普适性，确实可以大幅度提高新农药创制的成功率，缩短开发周期，降低研发成本。

一、中国早期研制或研发的农药品种

中国农药工业起步和发展与新农药品种的创制和开发已有多篇综述可供参考，现仅将这一时期研发的部分农药品种进行简要概述。

在老一辈化学家为中国农药打下的坚实基础上，中国农药品种研发在20世纪50年代后期进入了快速发展阶段。50年代末至60年代，南开大学元素有机化学研究所在杨石先校长领导下启动了当时国家需求的农药品种计划，先后研制了“除草剂一号（CAS：2212-17-1）”、西北地区急需防治野燕麦的“燕麦敌二号（CAS：28217-97-2）”以及对水稻螟虫有良效的“螟铃畏（CAS：51230-15-0）”等，经中试后投产应用，为支援农业繁荣经济做出了重要贡献；中科院上海有机化学研究所梅斌夫先生根据大蒜素优异的生物活性，选用廉价、低毒的乙醇作为原料，研发了乙蒜素（抗菌剂401和402的有效成分），于1964年正式投产；70年代初期，沈阳化工研究院张少铭先生率先研发出内吸性杀菌剂多菌灵，在防治小麦赤霉病等重大病害中发挥了重要的作用；上海农药研究所沈寅初先生研发的农用抗生素井冈霉素，直到现在也是防治水稻纹枯病的重要药剂；沈阳化工研究院研制的大豆、花生田除草剂杀草安（CAS：13508-73-1）和防治禾谷类黑穗病的禾穗胺（CAS：21452-18-6）；上海农药所与中国农业科学院等单位研发的杀菌拌种剂拌种灵（CAS：21452-14-2）
可有效地防治棉苗根病；后续南开大学杨石先先生指导研制的有机磷类除草剂胺草磷（CAS：33857-23-7），可有效地防除旱田和稻田一年生杂草；贵州省化工研究院研发的防治水稻螟虫的杀虫单和杀虫双、四川省化工研究院研发的叶枯唑（CAS：79319-85-0）、华中师范大学张景龄先生主持研发的有机磷类杀虫剂水胺硫磷（CAS：24353-61-5）和甲基异柳磷等（图1），都在农业生产中发挥了积极的作用。这里使用“研发”或者“研制”而不用“创制”，主要是中国在当时还没有实施专利法，还有这一时期研制或研发的品种虽不断涌现，但只有少部分化合物属于自主原创，受当时科研条件以及其他因素的制约，大部分化合物的化学结构是已知的，甚至生物活性早有报道。尽管如此，这并不影响他们为农业生产做出的重大贡献，也为日后的新农药创制打下了坚实的基础。

图1　中国专利法实施前部分代表品种

1985年4月1日《中华人民共和国专利法》实施后，南开大学与沈阳化工研究院率先申请了一批农药品种的制备方法专利。1992年《中华人民共和国专利法》第一次修订，将化合物的保护纳入其中，并将保护期限延长至20年，增强了对创制新农药化合物的保护，使农药创制逐步走上了正轨。1994年12月7日，南开大学李正名先生课题组申请了中国第一个创制除草剂化合物专利“新型磺酰脲类化合物除草剂”。1995年8月28日（优先权日），沈阳化工研究院申请了中国第一个创制的含氟农药品种氟吗啉的专利“含氟二苯基丙烯酰胺类杀菌剂”，氟吗啉也是中国第一个获得欧、美发明专利的农药品种。

近30年来，在国家相关部门的大力支持下，先后建成了以沈阳中化农药化工研发有限公司（原沈阳化工研究院农药研究所）和南开大学为基地的农药国家工程研究中心和以湖南化工研究院、浙江化工研究院、江苏省农药研究所、上海市农药研究所为基地的农药国家南方创制中心；同时参与新农药创制研究的还有中科院上海有机化学研究所、华东理工大学、华中师范大学、贵州大学、中国农业大学、江苏扬农化工股份有限公司、青岛清原化合物有限公司等40余家单位和企业；加之国家科技攻关计划和支撑计划、自然科学基金（NSFC）、“863”及“973”计划等项目的支持，中国新农药的自主创制脚步明显加快，自主创制品种逐年递增。据不完全统计，截至2019年7月底，中国开发或自主创制并获得过登记的农药新品种有54个，获得正式登记的有37个（经过检索发现，获得中国登记的大部分植物源农药，其化学结构和生物活性均早有报道，所以本文只列举了部分研发的植物源农药品种，没有明确化学结构的如微生物菌或病毒、天敌农药等未统计在内）。严格意义上讲，获得过农药登记的部分化合物不属于创制品种，因为化合物的化学结构和生物活性早有报道。通常认为，化学结构和活性都是未知，或者化学结构已知但活性未知的才算创制品种。其中获得正式登记的部分品种和未正式登记的部分品种，由于市场潜力小、药害或毒性高或性价比低等原因而导致其并未被广泛应用，有些专利没有到期但因未缴年费而导致专利权终止，故现在市场上大面积推广应用的农药品种也就10多种。笔者对54个农药品种按用途分为杀菌剂（含杀细菌剂和抗病毒剂）22个、杀虫剂（含杀螨剂）18个、除草剂10个和植物生长调节剂4个，并按专利申请时间先后排序（见表1），从化学结构（包括CAS号，它不仅仅代表一个确定的化合物，还与公开的时间有关，CAS号越小，其发现或公开时间越早）、性能、创制经纬、作用机理以及专利和登记情况进行介绍，以期为新农药创制工作者提供参考和思路，以利于未来更好地创新。

表1　中国创制或开发农药品种一览表（按登记顺序）

二、中国创制和开发的农药品种

前面已提及，据不完全统计，中国创制和开发的农药品种有52种，其中一部分化学结构和生物活性都是已知，不能算创制，只能算开发；有的化合物结构是已知的，但活性是未知的，这两类化合物对应的专利就是制备方法或组合物或应用专利，只有化合物的化学结构和生物活性都是未知的，其专利才会是化合物专利，当然也会有用途或制备方法或组合物专利。

三、展望

由于我国的专利法1985年才开始实施，加之新农药创制难度极大，所以我国发明的大多数化合物多与已有农药品种化学结构（类型）有关。部分化合物属于已有专利范围内的化合物，创新性有限，与国外大公司相比，差距很大。但从申请专利的时间顺序上来看，近期登记的一些创制品种，已经体现了中国农药创制水平在不断提高。从化学结构分析，相对而言，啶菌唑、丁香菌酯、毒氟磷、环氧虫啶、戊吡虫胍、环吡氟草酮等与已知农药品种的化学结构差别还是比较大的。同时正处于登记中的候选品种，则具有结构新颖、活性优异、安全性高、专利权稳定等特点，如青岛清原化合物有限公司针对玉米田抗性杂草的苯唑氟草酮以及水稻田除草剂三唑磺草酮、华中师范大学的喹草酮、华南农业大学的唑虫酯以及沈阳中化农药化工研发有限公司发明的异唑啉类除草剂SY-1604和嘧啶胺类杀菌剂SY-1602等，都显示出了中国自主创制能力提升明显，且部分品种达到了国外大公司的创制水准。

在国家和相关部门的支持下，中国新农药创制在平台建设、理论体系发展、方法创新和品种创制上均取得了显著的进步，为广大农药科学工作者提供了很好的科研环境。期待中国农药创制科研工作者能抓住机会，与时俱进，高度重视化合物创新，重视性价比，同时采用科学的方法，不断提升中国新农药的创制成功率和创制水平。以市场为导向，参照中间体衍生化法，在研究之初，就考虑开发，从便宜易得、安全环保的原料出发，或者参照活性基团拼接、基于基因组、基于配体、基于受体结构或靶点结构、基于片段、基于药效团、基于骨架跃迁以及基于天然产物、代谢产物等等适宜的创新策略设计新化合物分子结构，经过筛选发现新的先导化合物，再经多轮DSTA优化研究，最终创制出与环境相容的“重磅炸弹”，也即符合“效果好、成本低、安全性高、专利权稳定、市场前景好”的绿色农药或生态农药，更好地为农业提质增效、减量增效、增产增收服务，为保护绿水青山和为人类提供安全放心的食品而不懈奋斗。

（沈阳中化农药化工研发有限公司：芦志成　张鹏飞　李慧超　关爱莹　刘长令）