4.2　人工肺中空纤维交换膜材料产业的国际发展现状及趋势

肺脏是负责血液与环境之间的氧气（O2）和二氧化碳（CO2）交换的器官，肺脏内包含了大量悬浮在毛细血管分支网络中的小气囊（即肺泡），这些毛细血管允许一次通过一个红细胞。每个细胞吸收O2并通过肺泡囊膜排出CO2。由于毛细血管和肺泡网络形成了很高的比表面积，使肺泡交换膜总面积可以达到80m2，快速有效实现气体交换。因此，理想的人工肺需要能进行同样有效的气体交换，并且对血液要有相容性，具体来说，这就要求人工肺膜材料具备如下性能：

① 在短时间内，例如几分钟到几小时，可以高达5L/min的速度进行静脉血充氧，使血红蛋白饱和度达到95%～100%。

② 在充氧的同时除去血液中一定浓度的CO2，并维持在一个稳定水平，以避免呼吸道酸中毒或碱中毒，通常选用的CO2透气分压为40mmHg。

③ 具有适当的血液灌注量，通常为1～4L。

④ 对人体血液温和兼容，避免溶血和蛋白质变性。

⑤ 使用简单安全，干净可消毒。

1939年，Gibbon等首次成功将体外血液氧合循环技术应用于心肺手术，他们使用了一个装有不锈钢滤网的小塔状装置使血液与逆流氧气接触。随后就出现了三类血液氧合装置，分别是薄膜型、气泡型和膜式的氧合器。由于所需面积较大或者易造成人体器官机械应力创伤，前两类氧合器逐渐被淘汰。以膜材料为基础的膜式充氧器代表了人工肺膜血液氧合技术发展的重大突破，在此装置内血液和氧气之间没有直接接触，从而将空气栓塞的风险降到最低。而且该装置与血液接触良好，不需要气体排出系统。

膜式氧合装置从20世纪50年代末首次引入血液氧合领域，到1985年占据了超过一半的氧合器市场份额，如今完全统治了氧合器市场，其发展伴随着膜材料的改进与优化。膜肺材料常用的有硅橡胶、特氟龙、聚烯烃等多种，形式包含平板膜、管式膜、中空纤维膜等。早期的膜式氧合器主要使用硅橡胶、聚烯烃膜、特氟龙膜。早在1956年，Kloff等就将聚乙烯膜应用于心肺机的氧合膜装置内。同年，Robb也将硅橡胶膜用于氧气交换性能的评估。之后，Yasuda和Lamaze也研究了硅橡胶多孔膜与均质无孔膜在气-膜-气和气-膜-水界面中（气指溶解的氧气）的气体传输速率，并通过对比发现均质膜材料由气-膜-气系统获得的渗透率常数代表了在气-膜-水系统中的真实膜渗透率，可以定量地估计由于边界层引起的输送阻力。Kolobow等则使用硅橡胶膜先后开发了卷式和盘管式的血液氧合器。

早期的膜肺器件以Travenol公司Modulung-Teflo（TMO）膜肺和Sci-Med公司的Kolobow膜肺为代表。TMO膜肺采用微孔直径3～5μm，膜折叠成30层，与另外30层相隔开，分别形成血液通道及气体通道。这两个通道各有其出入口，供血液和氧气进出。在通道中间有一个鼓气袋，可以注入不同量的空气。此袋的空气容量改变可使通道内的血液变薄或变厚，从而改变其氧交换率。在一定范围内注入空气量多，鼓气袋容积增大，通道内血液厚度变薄，氧交换率亦增加，二氧化碳交换率与氧的流量互成反比。氧合面积因成人与儿童不同的肺活量而分为2～2.5m2和1.25m2两类。Sci-Med公司的Kolobow膜肺与上述TMO相反，其采用无孔的经过增强的涤纶硅橡胶材料制成薄膜，具有半透性。整个氧合器犹如长信封，薄膜卷成筒形，形成血液与气体通道置于圆形外壳内。每片膜均可承受360mmHg的压力，其交换面积为0.8～4.5m2。

在早期的这些研究与医学实践中，微孔疏水聚丙烯（PP）膜和无孔均质硅橡胶膜这两类膜材料体现出良好的氧气交换性能，并成为了膜肺材料的代表。微孔疏水PP膜具有提供非常高的氧气渗透性的优点，而无孔均质硅橡胶膜则在血液相容性、气体渗透性和低血浆泄漏方面具有综合优势。但这些材料仍然存在排气困难、预充量大、跨膜压差大等问题，影响了人工肺膜的使用与普及。

中空纤维设计可以实现快速传质和物质交换，比传统的管式或板框式设计的设备要快得多，这也使得制造高效的人工肺或人工腮器件成为可能。将膜材料制成了小直径的中空纤维，可以使每单位体积的膜提供更高的表面积，解决了膜材料排气困难的问题。但是，对于微孔聚合物膜，为了避免气泡的形成，其多孔性限制了它们在高气压工作条件下的使用；而且微孔的存在，膜氧合过程中的血浆渗漏可能性较高，使氧合能力下降。而对于硅橡胶膜，由于其无孔均质的特点，可以在高气压下使用而不会形成气泡。但是，硅橡胶膜由于较厚且无孔，其气体传递的阻抗比微孔膜要高很多，在纤维直径较小时（如100～400μm），硅橡胶就不适用于中空纤维了，而且其成本也比聚烯烃微孔膜高。

目前主要使用的材料是聚-4-甲基-1-戊烯（TPX或PMP）中空纤维膜，该材料是现在公认的最优膜肺材料，结合了PP微孔膜和无孔均质硅橡胶膜的优点。PMP膜是由丙烯二聚制取的4-甲基-1-戊烯为单体聚合而成，该膜材料对氧气和氮气的渗透系数高，氧气通量大，是聚乙烯材料的10倍左右，在所有聚合物中居于前列。此外，PMP还具有低溶出及生物安全性等特性，增加了血液相和气相分离度，克服了血浆渗漏的问题，有效延长了ECMO设备的临床使用时间。3M下属的Membrana公司（德国）是目前PMP中空纤维膜材料的最主要生产厂商，该公司已经开发了通过热诱导相分离法（TIPS）制备基于PMP和/或与其他聚烯烃（例如聚乙烯）的单组分或混合物疏水性中空纤维膜材料用于血液氧合设备。

我们以“membrane oxygenation”“artificial lung”“hollow fiber”“gas exchange”“gas flux”为递进或并列关键词，以“材料”“化学”和“高分子科学”为专业领域进行限定，在Web of Science上对1985—2020年的科研期刊论文进行了搜索，共收集到143篇论文（图4-3）。在1985—2000年，随着ECMO设备技术的成熟，相关膜材料研究的发表数量出现了一波小高峰。但在2000—2004年相关研究归于平静。从2005年，伴随新材料技术的发展以及2003年在中国部分地区发生的SARS疫情对于呼吸辅助设备的需求，人工膜肺材料研究又开始逐渐升温。在2009年后，随着H1N1疫情在全球不同地区的小规模暴发，人们对于人工肺设备的需求增大，进一步刺激了人工膜肺材料的发展。此后，人工膜肺材料研究的数量出现稳步增长，期刊论文相关研究年发表数量维持在7～11篇。在1985—2020年间，人工肺中空纤维材料研究主要集中在膜组件设计与工艺条件优化、材料表面改性和高性能微流控氧合器设计三个方面，下面将对这三个研究方向进行详细介绍和分析。

（1）中空纤维膜组件设计与工艺条件优化

20世纪70年代，随着膜式氧合技术的逐渐成熟，硅橡胶、PP等高分子材料逐渐应用于人工肺膜装置，经过20多年的竞争与发展，膜氧合器得到了极大的改进。1985—2004年，这20年间相关的科学研究热点主要集中利用当时现有的聚合物中空纤维膜材料，进行纤维膜组件的设计优化与氧合器工作条件的建模优化。

美国明尼苏达大学Semmens组系统研究了PP中空纤维膜在氧气-膜-水界面中的氧合作用和气体扩散性质。他们以Celgard公司生产的PP微孔纤维膜为材料，将中空纤维膜集束的一端对每根纤维都单独进行封闭，而另一端连通氧气源后充满氧气，安装在圆筒状装置内并浸入流动的待充氧的水流中。在低于泡点的压力下，氧气会在分压梯度的作用下扩散穿过多孔膜壁，并直接溶解到水中而不会形成气泡。由于PP膜是疏水性的，并且孔足够小使得它们保持干燥并充满气体，从而使通过膜的传输是通过气体扩散进行的。因此，膜本身几乎没有传递阻力，并且传质速率是通过纤维外部液膜上的气体扩散来控制的。他们测试了各种孔径和长度的中空纤维膜组件，总结归纳了氧气分压与纤维膜组件尺寸对于气体传质效率的关联式，并通过对于输入功率的优化，使氧气扩散效率达到100%。他们还建立了一个理论模型用以描述由于气体（例如氮气）沿水流方向向后扩散而导致的沿纤维长度的气体组成变化，并得到了实验结果的验证。他们的实验和理论研究为后来的中空纤维膜血液氧合条件优化的相关研究奠定了基础。

之后，法国图卢兹大学的Moulin组研究了螺旋缠绕形式的硅橡胶中空纤维膜组件在管式流动器内的氧合作用，使用的中空纤维是硅橡胶，口径为1.0～3.2mm。该器件内，水流以平稳层流形式运动。他们将螺旋膜组件的氧气传输速率与常规的竖直平行排列的中空纤维膜组件进行了对比，发现螺旋组件内存在涡流时更有利于氧气的扩散传输。日本早稻田大学的Sakai和Matsuda则评估了血液氧合装置内，以交叉形式缠绕的PP中空纤维膜组件内的纤维根数对于血液流动模式和氧气传输速率的影响。膜组件内纤维束所包含的纤维为1～6根不等。他们通过X射线计算机断层摄影技术观察血流模式，并使用牛血进行体外氧合实验来测量氧气传输速率和血压下降情况。研究结果表明，纤维集束内的中空纤维数量的减少可以使血液纤维膜更有效地接触，提高氧气的传输速率。根据这些结果他们获得了经验方程，并通过模拟分析确定了交叉缠绕膜式氧合装置的最佳结构参数。

意大利卡拉布里亚大学的Catapano课题组则是与Membrana公司合作，研究膜组件设计和操作变量对血液氧合膜组件的氧气扩散与血流模式的影响。在双层排列式的中空纤维膜组件中，他们发现水流速度的增加和膜角度的改变可以增强氧气在整个膜上的传递，使氧合作用过程更稳定，但同时也导致了压降过高。膜组件的压降和氧气传输速率，与膜组件的几何形状、纤维堆积密度、液流速度和膜角度相关，可以总结为一个无量纲方程，用以优化设计血液氧合装置。之后，他们还研究了湍流技术对于膜组件氧气扩散速率的影响，评估了用于血液氧合的Oxyphan聚丙烯膜和两种实验用聚丙烯膜的氧扩散渗透率。他们发现使用湍流技术产生的氧气扩散渗透率与膜对气态氮的渗透率，要明显优于普通条件下膜组件的性能。上述这些优化膜组件工作条件的技术适用于氧气运输效率高或具有长期抗浸润性的膜组件，分析并降低了膜组件在对血液或其他细胞悬液进行氧合作用时可能会产生的气体传输阻抗。对于优化膜组件的商业性能和开发性能稳定的新型膜组件材料，都具有重要意义。

2000年以后，随着血液氧合装置市场的逐渐成熟，其利润率越来越小，出现了较低的增长率。因此，工业和科技产业减少了对未来氧合装置及其材料的开发工作。所以，2003—2004年有关人工膜肺材料的研究归于平静，新的技术热点在酝酿形成。

（2）材料表面改性

为了满足人体正常的代谢消耗，人工膜肺氧合器每分钟必须输送约250mL氧气，并清除约200mL二氧化碳。但这些气体在血液中的溶解度都很有限，因此，要求氧合设备具有较高的血流量，达到2～4L/min。这就使得基于中空纤维膜的人工肺需要较大的血液接触膜表面积，以提供足够的气体交换。然而，如此大的表面对膜材料血液相容性提出了重大挑战。同时，在膜氧合装置内，氧气的分压驱动力是二氧化碳的15倍；而在人体肺脏器官中，该值约为13倍，但肺脏对二氧化碳的渗透性是对氧气的20倍。因此，保持二氧化碳的高效输送也是膜材料设计中要考虑的关键。用于肺部辅助装置的膜必须在交换氧气与二氧化碳的同时还充当两侧液体的屏障，因此防止血液及其成分的泄漏也是膜材料需要兼顾的因素。

21世纪以来，物理、化学、生物等技术在材料领域不断的交叉融合，为提高人工肺膜材料的性能带来了新的机遇。美国麻省理工学院的Gleason组通过化学气相沉积（iCVD）制备两类大面积的均质超薄渗透膜[21]。首先，他们在硅片基底上气相沉积形成了厚度在1～5μm的聚丙烯酸叔丁酯p（tBA）或聚丙烯酸正丁酯p（nBA），通过溶解分离获得了聚合物自支撑薄膜，并应用于微流体装置检测其渗透效果。二氧化碳渗透性测试表明，5μm的p（nBA）在测试过程中保持完好，并且渗透率是对照膜（8μm厚的硅树脂旋转浇铸膜）的1.3倍。接着，他们又通过iCVD在市售的0.1μm孔径聚四氟乙烯（20μm厚）表面制备了厚度范围0.5～3μm的聚马来酐二甘醇二乙烯基醚［p（MA-co-DEGDVE）］薄层，形成了复合膜材料。在气体渗透测试中，这些复合膜的氧气和二氧化碳的渗透性比8μm硅树脂对照膜高50～300倍，并在几天内具有高度重复性。复合膜还接受了液体阻隔性测试，证明它们可渗透气体，同时具有液体阻隔性，是阻隔乳酸林格氏液的有效屏障。这两类iCVD制备的自支撑膜和复合膜都有可用于微流血氧合器设备的潜力，正在开发工艺优化，以制造无缺陷的更薄的膜层（20～500nm）用于制造单个血液充氧器。

对人工膜肺组件进行肝素涂层是临床上预防血液凝结和维持人工肺功能的手段，美国的美敦力（Medtronic Inc.）、百特（Baxter Inc.）等生产人工心肺装置的公司都具有相关技术产品。但是，以往的肝素表面涂层会部分影响气体渗透性，使得膜组件在维持同样气体交换速率的前提下扩大比表面积甚至增大体积，造成了实际应用的不利。表面内皮化被认为是优化人工合成材料血液相容性的重要技术，因为人造材料上的功能性内皮细胞层可能有助于控制止血，因此为改善这些材料生物相容性提供了绝佳的解决方案。德国汉诺威医学院的Hess组报道了使用人脐带血衍生的晚期内皮集落形成细胞在PMP气体交换膜基底上的内皮化作用。他们实现了PMP膜的完全内皮化；当在膜上播种和培养时，提取自人脐带血的晚期生长内皮集落形成细胞，既保持了内皮的特性，又保持了功能。与未进行内皮化的PMP膜相比，内皮化导致血小板的黏附和激活明显降低。重要的是，内皮层对PMP膜的透气性没有重大影响。这项研究是朝着开发生物功能化表面方面迈出的重要一步，该表面生物功能化技术可用于具有血液接触表面的气体交换设备，并且是长期生物混合肺替代系统的直接方法。

美国匹兹堡大学的Federspiel组则长年致力于膜材料表面碳酸酐酶（CA，一种催化血液中碳酸氢根转化为二氧化碳的酶）的固定化研究，以提高膜材料的二氧化碳扩散性能。首先，他们通过共价固定CA到PMP膜表面，制备了促进二氧化碳扩散的生物活性膜。这项研究考察了酶附着对生物活性膜的扩散特性和二氧化碳去除速率的影响，发现当使用较低的等离子放电功率和较短的等离子体活化时间时，用以连接CA的表面反应性羟基等离子体沉积不会改变膜材料的气体渗透性或产生膜材料缺陷。表面羟基的溴化氰活化和之后的CA修饰，可以使膜上单层酶的覆盖率达到88%。气体渗透研究表明酶的附着不会阻碍二氧化碳或氧气的扩散。此外，当应用于模型化的呼吸辅助设备时，该生物活性膜对碳酸氢盐溶液中的二氧化碳去除率可以达到75%，而且没有酶脱附浸出。

接着，该课题组又采用射频辉光放电法（RFGD）进行表面活化，在PMP中空纤维膜表面引入了羟基，并活化接枝CA，考察CA固定化对二氧化碳去除效率和血液中血栓形成的影响。酯酶活性测定结果表明，与他们以前的等离子体活化法相比，固定CA活性提高了3.3倍。这些具有生物活性的PMP膜表现出108mL/（min·m2）的二氧化碳去除率，与未修饰的PMP膜相比增加了36mL/（min·m2）。通过使用乳酸脱氢酶分析以及扫描电子显微镜分析，根据表面黏附的血小板评估了CA修饰的HFM的抗血栓性，与未修饰的PMP膜相比，CA修饰的HFM具有更少的95%血小板沉积。此外，他们还进一步使用戊二醛活化的壳聚糖对碳酸酐酶进行包被，以放大用于酶固定的反应性胺官能团的密度，提高固定化效果。XPS和比色胺分析证实，修饰有壳聚糖包被的CA的纤维膜具有更高的胺密度。将壳聚糖包被的CA修饰在PP中空纤维膜上进行缓冲液和血液的气体交换测试，二氧化碳的去除率与对照样品PP膜相比，分别提高了115%和37%。另外，与对照样品和肝素修饰的中空纤维膜相比，被壳聚糖/碳酸酐酶包被的纤维暴露于血液时表现出更低的血小板黏附性。总体而言，上述这些发现表明，固定CA的生物活性人工肺膜具有增强呼吸装置中二氧化碳交换效率和提高生物兼容性的潜力。

（3）高性能微流体氧合器设计

基于微流体技术的微流控或微通道人工肺器件，有望通过其特征尺寸和血液通道设计，成为用于支持心脏外科手术和重症监护医学的体外呼吸辅助设备的可行平台，实现新的真正可移植的治疗性的人工肺装置。与当前的中空纤维氧合器技术相比，微流体器件更接近于人类血管系统的结构，具有更小的横截面血液导管和更薄的气体传输膜，微流体系统也具有更多生理学类似的血液流动路径。因此，基于微流体系统的人工肺会拥有如下潜在优势：

① 具有表面积和灌注体积优势，使得器件尺寸更小并降低了人体的排异反应；

② 包含血液流动网络，使流动血液中的细胞和血小板承受与人体肺脏器官中类似的压力、剪切应力和分支角度，进而改善了生物相容性；

③ 在室内空气下可以高效运行，消除了对气瓶的需求，降低了引起高氧血症相关并发症的可能；

④ 具有生物体相似的液体流动阻力，可以在人体正常的血压下运行，不需要血泵；

⑤ 气体交换能力增加，从而为患者提供了更多的呼吸支持。

虽然目前微流体人工肺器件成为临床实际应用，必须克服大规模生产和长期血液相容性这两个障碍，但微流体氧合装置设计仍然是目前有希望实现新型人工肺应用的一个方向。

德国亚琛工业大学的Wessling与荷兰特温特大学的Lammertink合作， 提出了一种针对不同几何构型多孔螺旋微通道内气液接触的实验和数值模拟设计方法，将计算流体动力学（CFD）与基于实验设计（DOE）方法进行系统优化集成。他们采用该方法研究了几何参数对螺旋膜微通道混合性能的影响，该螺旋膜微通道具有基于次级涡流产生的设计特征。该方法已应用于几种雷诺数的螺旋中空纤维几何形状的不同设计，并根据其对气液混合效果的影响，对几何特征进行了优化。这项工作从理论上论证了螺旋膜微混合器在气液接触、水氧合等方面的潜在应用。之后，Wessling组开发了一种新的光刻技术，以聚二甲基硅氧烷（PDMS）快速3D打印具有三维几何形状的微流体膜器件。在膜科学技术中，PDMS作为一种常用材料为各种分离应用（例如氧化、蒸汽回收和纳滤）提供了有效的隔离屏障，硅与交联剂的易使用性及其特性使其广泛适用于构筑不同几何形貌的器件。这里，他们用之前的理论模拟方法优化出了适宜氧合作用的几何形状，然后用3D打印的方法制备出了目前膜技术无法获得的、具有适宜几何结构的膜组件，并与具有相同几何尺寸的最新中空纤维膜组件进行了流体力学模拟对比，显示该PDMS膜组件具有出色的二氧化碳传输效果。他们的研究实现了微结构化气液接触设备的精确制造，对于可植入式血液氧合器的未来优化设计至关重要。

美国哈佛大学马萨诸塞州总医院的Vacanti组利用仿生设计原理，开发了一种微流体血管网络，用于从肺动脉流入血液并将血液返回左心房，并采用计算流体动力学分析优化血管网络内的血液流动，创建了具有3D功能的微铣削可变深度模具，以实现生理血流和剪切应力。气体交换通过流动的氧气跨过血管网络与相邻肺泡腔之间的薄硅胶膜进行。该装置的表面积为23.1cm2，呼吸膜厚度为（8.7±1.2）μm，装置内的二氧化碳转移速率为156 mL/（min/m2），氧气转移速率为34mL/（min/m2）。这种基于组织工程架构的肺部辅助装置可实现与中空纤维氧合器相当的气体交换，并且在保持生理血流的同时实现了气体高效稳定交换，该装置可以按比例放大以产生可植入的临床肺部辅助装置。

美国德雷珀实验室的Borenstein组报道了基于PDMS膜的多层微流体氧合器的设计、制造和表征，研究了流体机械阻力、氧气传输效率以及多层设备中其他参数对于装置放大的影响。他们发现一些重要的参数，例如微流体膜组件内通道交叉部位的流体阻力，在随着装置层数增加时会变得更加重要，而其他因素，例如膜材料的压力应变可扩展性，则变得不那么重要。本研究还探讨了氧气通道中血液通道深度和膜厚度之间的关系，以及设备中层数与氧气传输速率的关系。

之后，他们将多层微型微流体氧合装置扩展为微流体ECOM装置，以适用于临床相关的氧气传输速率和较低的血液灌注体积等临床应用工作条件。通过扩大平面层中的血液微通道网络的有效表面积，以及增加在三维装置中微流控层堆叠层数，可以使器件有效适应临床应用的气体传输速率。除了减少灌注体积并提高气体传输效率外，微通道网络的几何特性还通过为血液提供仿生流动路径来提高设备安全性。此外，安全性和血液相容性还受装置内血液与材料表面相互作用的影响。为了进一步提高装置的安全性和血液相容性，他们成功地用人体内皮细胞对微流体器件的血流通道进行了内皮化，使通道具有了抑制凝血和血栓形成的能力。血液测试结果证实了在非内皮化的微流体装置内有血纤蛋白凝块的形成，而在内皮化装置内则几乎没有。同时，气体传输测试表明，内皮化的微通道衬里不会降低气体传输效率。他们的研究为微流体结构的扩大化、安全化、生物相容化提供了一条有希望的途径。

加拿大麦克马斯特大学的Selvaganapathy组则报道了为新生儿的肺部辅助装置（LAD）设计的微流体充氧装置（MFO）。该设备将连接至诸如天然胎盘的脐带血管，并提供气体交换。体外血流仅由脐动脉和静脉之间的压差驱动，而无须使用外部泵，环境空气的氧气分压（约为760mmHg的21%）即可驱动LAD。该研究比较了四种不同的膜，包括PDMS薄膜、PDMS多孔膜和两种不同孔径的聚碳酸酯多孔膜。其中，带有多孔PDMS膜的微流体充氧器气体交换速率最高，可达到氧气1.46μL/（min·cm2）和二氧化碳5.27μL/（min·cm2），性能最好，分别比商用中空纤维基氧合器性能提高了367%和233%。此外，他们还设计了一种新的锥形进气口以减少整个氧合器的压降，比传统的垂直进气口性能提高了57%。