第二章 多囊卵巢综合征不仅是生育问题
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见内分泌疾病，发病率高达5%～10%，临床表现以多囊卵巢、排卵及月经异常、雄激素增高、胰岛素抵抗和不孕为主要特征，严重影响女性生育健康。
目前国际PCOS诊断标准主要采用欧洲生殖胚胎学会（European Society for Human Reproduction and Embryology，ESHRE）——美国生殖医学学会（ASRM）的鹿特丹标准，诊断中着重强调了PCOS生殖内分泌问题。随着对疾病的深入研究，国际一些权威的专业组织，包括美国雄激素学会（AES）、美国内分泌学会、欧洲内分泌学会等发布一系列关于PCOS诊疗的共识和新的建议，值得注意的是，这些共识和建议均提出了PCOS不仅是生育问题，而是涉及代谢、血脂和心血管、情绪、肿瘤等多个系统的慢性疾病，影响女性一生，需要长期管理。在2018年美国生殖医学学会（ASRM）及欧洲ESHRE联合Monash大学、CRE PCOS研究中心发布一份基于PCOS评估与管理的国际循证指南中，再次强调PCOS长期管理除了生育，代谢、精神心理等方面的表现都应涵盖，因此可见，PCOS生育以外的问题已成为目前研究的热点和焦点，值得重视。
根据现有的专家共识、诊断指南，描述PCOS生育以外的问题主要涉及以下几个方面：①代谢相关问题：胰岛素抵抗、糖耐量异常、2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝，以及心血管疾病：包括高血压、增加口服避孕药引起的脑血栓风险等；②肿瘤风险；③情绪障碍疾病等多个方面，需要长期管理。
第一节 多囊卵巢综合征临床表型与生育以外疾病的关系
目前PCOS主要有4种表型（表2-1），其中PCOS-A与B表型是临床最多见的两种经典型PCOS表型，然而A+B型发病率是基于来医院就诊PCOS特定人群计算，可能存在偏倚；在2016年一项非选择性13 796例PCOS人群的Meta分析中统计，PCOS-A表型发生率19%，显著低于PCOS-B（25%）与PCOS-C（34%）。众多研究显示，不同PCOS临床表型出现生育之外的相关问题也不尽相同，且存在种族差异性。中国汉族女性多表现为月经周期紊乱表型，而多毛体征低于欧美人群；PCOS患者发生糖耐量异常风险存在种族差异，亚洲、美洲及欧洲人群较正常人分别增高5倍、4倍和3倍。另外在一项长达20年PCOS前瞻性队列研究发现，PCOS的高雄激素及稀发排卵现象随着年龄的增长逐渐改善，因此，理解PCOS远期并发症发病率还应充分考虑临床分型、种族差异及年龄等多个因素。
PCOS与肥胖的关系研究提示，PCOS患者肥胖发生率为30%～75%；荟萃分析也提示PCOS患者超重与肥胖发生率显著高于正常人群组；肥胖存在种族之间差异，欧美人群PCOS肥胖比例显著高于亚洲人群。
肥胖女性加重和恶化了PCOS患者远期并发症的风险，包括代谢综合征、持续高雌激素暴露下的某些肿瘤，降低生活质量、情绪低落等；肥胖恶化PCOS疾病发展，加重PCOS患者出现胰岛素抵抗、高胰岛素血症、代谢紊乱、高雄激素血症、血脂异常的风险；既往多个研究已显示，相较于瘦型PCOS，肥胖型PCOS更易出现胰岛素抵抗，增加远期代谢综合征患病风险。
第二节 多囊卵巢综合征生育以外的近期并发症
一、皮肤改变
多毛、痤疮和雄激素性脱发是PCOS合并高雄激素血症患者常见的皮肤改变，PCOS女性70%出现多毛症状，采用改良的Ferriman-Gallway评分系统（表2-2）进行评估，目前认为黑种人和白种人≥6～8分为多毛，中国人的阈值还有待确定。
PCOS合并痤疮发生为15%～25%，而雄激素性脱发发生率报道较为宽泛，在3.2%～34%；在一项基于医院就诊的PCOS患者研究发现，22%存在雄激素性脱发，而雄激素脱发患者更易出现痤疮和多毛体征（分别为96.3% vs.70.6%）；然而与高雄激素血症的关系并不显著，因此，未来还需设计大样本、更高质量研究，针对不同种族、PCOS表型、年龄，精准化研究PCOS患者与雄激素性脱发的关系。
二、情绪障碍（抑郁、焦虑）
在一项纳入10个国家、3 050例PCOS和3 858例正常女性的荟萃分析显示，PCOS患者更易出现中度或以上程度的抑郁、焦虑症状，健康相关生活质量下降，进一步的分析发现，尽管不能完全解释PCOS情绪障碍原因，然而年龄、高雄、不孕、胰岛素抵抗和肥胖的作用不容忽视。
第三节 生育以外的远期并发症
一、代谢相关问题
目前专家共识认为胰岛素抵抗是PCOS代谢相关问题的关键性独立危险因素之一。约30%的瘦型和70%的肥胖型PCOS患者存在着胰岛素抵抗。较非PCOS女性，在年龄、体重匹配的情况下，PCOS女性胰岛素抵抗、糖耐量异常发生风险更高；胰岛素抵抗发生风险存在种族差异，较非西班牙裔白种人女性，西班牙裔的PCOS女性更易出现严重的代谢表型和胰岛素抵抗，非西班牙裔的黑种人女性表现出更轻的胰岛素抵抗表型；此外，肥胖进一步恶化PCOS女性胰岛素抵抗的表型。
无论是否合并肥胖或中枢性肥胖，高雄激素和卵巢排卵功能紊乱表型的PCOS患者更易发生胰岛素抵抗。事实上，不同的PCOS表型发生胰岛素抵抗的严重程度也有所不同，在一项1 222例PCOS女性研究中发现，PCOS-A表型较其他3种表型，伴随着更为严重的胰岛素抵抗和高雄激素；PCOS-B表型、合并超重/肥胖的PCOS-D表型较PCOS-C表型更易出现胰岛素抵抗；而肾上腺来源的高雄激素似乎并不增加胰岛素抵抗。高胰岛血症出现是由于基础胰岛素分泌增加、肝胰岛素清除率下降所致，在体内胰岛素参与调控卵巢甾体激素合成的通路，是高雄激素血症发生的主要协同因素。因此，高雄激素与高胰岛素相互促进，增加了PCOS患者出现内脏型肥胖的风险。
既往报道PCOS患者糖耐量异常（IGT）与2型糖尿病（T2DM）发生率分别为23%～35%和4%～10%，与肥胖、糖尿病家族史等危险因素相关；而其中瘦型PCOS的IGT与T2DM发生率分别为10%～15%和1%～2%。在一项欧洲长达17年PCOS女性前瞻性的队列研究中发现，PCOS出现T2DM累计发生率约16.9%，且发生率从最初2.2%最后可达39.3%，其中患者基线体质指数（BMI）、空腹葡萄糖及曲线下葡萄糖面积是T2DM独立风险因子，而高性激素结合球蛋白降低T2DM发生风险；另一项荟萃分析显示较正常女性，PCOS患者发生糖耐量异常、T2DM及代谢综合征的风险比（OR）分别为2.48［95%可信区间（CI）为 1.63～3.77］，4.43（95%CI 4.06～4.82）和 2.88（95%CI 2.40～3.45），进一步分层分析显示，即使瘦型PCOS，出现IGT风险比也高达3.22（95%CI 1.26～8.24）；而青春期PCOS统计显示无论是否合并肥胖，出现IGT风险相似。
因此，欧洲内分泌协会建议所有肥胖型PCOS和超过40岁以上的瘦型PCOS均应该进行OGTT的筛查，而空腹胰岛素和胰岛素抵抗并不作为常规推荐筛查项目。与此对比的是，鉴于PCOS患者IGT与T2DM发生的高风险，ESHRE/ASRM及中华医学会妇科内分泌学组推荐，所有的青春期和育龄期PCOS均应该进行OGTT筛查，不建议将糖化血红蛋白A1c作为筛查指标，除非患者不能或不愿意进行OGTT检查。然而，目前还缺乏再次进行OGTT筛查的适宜时间，除非病情过早进展或恶化，经验性建议每3～5年进行筛查。
报道显示肥胖型PCOS患者约70%出现血脂异常。无论NIH或鹿特丹PCOS诊断标准，匹配年龄与BMI后，PCOS血脂水平包括三酰甘油、低密度胆固醇、非高密度胆固醇水平均高于对照组女性。PCOS患者的脂代谢异常与遗传因素和个人家庭背景及生活习惯等密切相关；PCOS女性血脂异常有家族聚集性，家族成员中血脂异常的发生率是正常人群2倍，其家族代谢性疾病的发病率是正常人群3倍；不同种族血脂异常比例也不同，在对美国PCOS女性调查显示，HDL-c水平下降和三酰甘油水平升高发生率分别为66.7%和34.9%，而意大利女性仅为49.1%和7.4%。
PCOS血脂异常主要表现为：①低密度（LDL-c）及极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-c）升高；②三酰甘油及游离脂肪酸水平升高；③高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平下降，特别是HDL2，主要是由于载脂蛋白A-I（apoA-I）水平下降所致。研究显示非肥胖型PCOS患者主要以HDL与HDL2显著减少为主，肥胖型PCOS同时还伴有三酰甘油的异常升高，而HDL2是主要的抗动脉粥样硬化的脂蛋白，即使是非肥胖型个体，其水平下降亦与冠心病密切相关。此外，无论高或正常BMI，较正常女性，PCOS女性的氧化型LDL-c浓度升高，增加了心血管疾病的发生风险，而氧化型LDL-c浓度临床常用胆固醇（TC）/HDL-c比例（肥胖型PCOS）和载脂蛋白B/apoA-I比例（正常体重PCOS）进行预测。合并胰岛素抵抗患者，增加肝合成VLDL和HDL清除，从而进一步加重PCOS患者的血脂异常谱。
目前脂蛋白 a［Lipoprotein（a），Lp（a）］和载脂蛋白 B（apoB）被认为是心血管疾病（CVD）的独立风险因子，值得注意的是，即使PCOS女性拥有正常的血脂谱，其Lp（a）、apoB水平依然较正常女性升高。尽管众多研究提示PCOS心血管疾病的高危因子显著增加，然而截至现有的研究数据似乎未显示其急性心脏疾病发生率增加，如心肌梗死等，推测可能和研究人群数量有限或对象还太年轻有关。有趣的是，研究证据显示PCOS患者静脉血栓和脑血管疾病的发生率异常升高。
自2005年首次报道PCOS患者合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），此后众多研究证实两者关系密切。NAFLD发病高危因素有脂代谢异常、高龄、男性、种族差异、低促性腺激素、睡眠综合征等。研究显示年轻人群中，PCOS是NAFLD 发病的高危因素。肥胖型PCOS的NAFLD发病率约28%，尤以向心性肥胖的PCOS患者为多，而非肥胖型PCOS的NAFLD发病率约5%，推测这可能与PCOS患者的脂代谢异常及IR有关。IR在NAFLD疾病进展中起着非常重要的作用，早在1999年提出IR两次打击学说（two-hit theory）：①第一次打击，IR致肝脂肪变性，出现脂代谢异常，肝细胞内TG及游离脂肪酸合成增多，清除减少；②第二次打击，细胞因子的应激和凋亡，最终出现非酒精性脂肪性肝炎。
因此可见，肥胖与胰岛素抵抗加重了PCOS女性血脂异常，尽管部分研究显示高雄激素与脂代谢紊乱关系密切，然而还需进一步研究。因此，中华妇产科学会内分泌学组PCOS诊疗指南中建议PCOS患者应进行空腹血脂测定，并将减体脂治疗作为肥胖型PCOS患者的基础治疗方案。
研究显示中心性肥胖是CVD的独立危险因子。较体质指数（BMI），腰臀比是预测T2DM 及代谢综合征（MetS）的强相关因子，在预测CVD发生上更具有优势。较正常人群，PCOS女性出现超重、肥胖、中心性肥胖相对危险系数（RR）分别增加 2 倍、3 倍和 1.73 倍［超重：95（95%CI 1.52～2.50）；肥胖：2.77（95%CI 1.88～4.10）；中心性肥胖：1.73（95%CI 1.31～2.30）］，绝经前超重和肥胖风险显著升高。肥胖存在种族差异，较亚洲女性，高加索女性更易出现肥胖，而高雄激素增加PCOS女性内脏脂肪的堆积。
代谢综合征是一组代谢紊乱的综合征，包括中心性肥胖、高血糖、高血压和高血脂，胰岛素抵抗在其发展中起着关键性的作用。较正常人群，MetS发生T2DM增加5倍，发生CVD增加2倍。由于代谢综合征采用的诊断标准不同，发病率报道有所不同。按照the Joint Interim Societies（JIC）、国际糖尿病组织（IDF）和美国心脏联合协会/国立心肺和血压机构（AHA/NHLBI）对于MetS诊断标准，至少符合3个即可诊断：①中心性肥胖（男性腰围>94cm，女性 >80cm，针对地中海人群）；② TG 水平 >1.7mmol/L（150mg/dl）；男性HDL-c 水平 >1.0mmol/L（40mg/dl），女性 >1.3mmol/L（50mg/dl）；③空腹血糖水平>6.1mmol/L（110mg/dl）。PCOS代谢综合征发病率分别为45.7%、43.5%和26.3%。无论采用哪种诊断标准，目前大部分研究均显示PCOS 女性MetS发病率高于正常女性，而高雄激素临床表型较稀发排卵、多囊卵巢形态学更易发生代谢综合征。
合并代谢综合征的PCOS患者具有更严重的胰岛素抵抗和高雄激素，如同时合并血脂异常，研究显示非酒精性脂肪肝、CVD的风险显著增加。因此，多囊卵巢综合征中国指南建议PCOS患者应进行代谢调整。
二、肿瘤相关问题
众多研究显示PCOS女性子宫内膜癌发生风险增加，在丹麦癌症注册中心的一项超过12 000 PCOS女性的队列资料显示，PCOS女性子宫内膜癌发生风险较正常女性高出4倍；另一项荟萃分析也显示PCOS发生子宫内膜癌的风险显著提高（OR 2.79 ；95%CI 1.31～5.95，P < 0.008）。
无论发展中或发达国家，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，其致死率位于癌症第二位。PCOS是否增加乳腺癌发生率尚不清楚，在一项包括45 000例PCOS和乳腺癌的荟萃分析中显示，PCOS不增加乳腺癌的发生率［病例对照研究 OR 0.83（95%CI 0.44～1.31），队列研究 OR1.18（95%CI 0.93～1.43）］；另一项荟萃分析也未发现PCOS增加乳腺癌的风险。而来自丹麦癌症注册中心共273种癌症数据亦未提示PCOS与乳腺癌发病的相关性。
然而，Kim等在对确诊乳腺癌的1 500例女性研究中发现，如PCOS女性有口服短效避孕药应用史、不孕史或月经紊乱史，比较年龄匹配的正常对照后发现，尽管没有统计学差异，PCOS轻度增加乳腺癌的发生率；如果将绝经期女性纳入分析，发现绝经前PCOS女性乳腺癌风险显著增加多因素分析校正OR 2.74；95%CI 1.13～6.62，推测与PCOS激素异常环境对绝经前患者乳房的影响有关。
研究显示PCOS合并肥胖或T2DM的PCOS女性乳腺癌患病风险增加，二甲双胍荟萃分析发现其可降低PCOS女性乳腺癌的风险，且应用时间越长，患病率下降越显著，呈现强相关性。然而需注意的是，这些均是观察性研究，还需更多前瞻性研究证实。
现有的证据对于PCOS是否增加卵巢癌患病风险的结论尚不明确。Barry等荟萃分析未发现PCOS增加卵巢癌的患病风险；然而，当纳入年龄≥54岁的女性患者时，发现PCOS女性患病风险显著增加（OR 2.52；95%CI 1.08～5.89，P<0.03）；而来自丹麦癌症注册中心超过12 000女性的数据未发现PCOS与卵巢癌的相关性。
目前对于子宫肌瘤与PCOS相关性研究不多。在一项超过6年黑种人女性的回顾性队列分析显示，PCOS增加了子宫肌瘤的患病率；另一项包括3 240名多种族45～52岁女性分析显示，如果女性伴随高雄激素，增加了子宫肌瘤的风险；然而另一项包括18～40岁、伴随着妇科和不孕问题的1 070名女性研究，发现卵巢多囊性改变与子宫肌瘤呈现负相关，因此PCOS是否增加子宫肌瘤的患病率目前尚不清楚。
三、情绪相关问题，包括焦虑、抑郁及健康相关问题
研究显示无论是否合并肥胖，较正常女性PCOS抑郁患病率增加趋势（PCOS与正常女性分别为35%和10.4%）。荟萃分析也显示PCOS女性发生抑郁风险较正常女性增加了4倍，而抑郁伴发的自杀倾向和功能障碍进一步降低治疗有效性；焦虑也是PCOS常见的情绪障碍，研究显示PCOS女性焦虑发生的风险较正常女性增加6.7倍，因此PCOS女性应常规进行情绪障碍的筛查，利于后期的治疗和长期的健康管理。
PCOS女性健康相关生活质量研究也显示较正常女性下降，表现在身体、精神、情感、社交功能等多个领域，而其中肥胖、多毛、情绪问题和不孕是降低健康相关生活质量的主要因素。如果PCOS女性伴有更严重的雄激素水平、代谢紊乱时，或PCOS临床表型为A和B型时，精神健康障碍程度越严重，还需要更多的数据支持。因此，多囊卵巢综合征中国诊疗指南建议临床治疗中应尝试嵌入心理干预。
如前所述，PCOS临床表型高度异质，对其管理已远不止月经和生育等生殖相关的领域，而是涉及代谢、肿瘤、情绪等多个学科长期管理的领域，还需普及PCOS作为慢性病的公众认知度，提升公共健康管理的力度和水平，摸索不同PCOS亚型的干预模式和循证医学依据，遵照现有的专家共识、指南，结合中国国内多囊卵巢综合征患者的自身特点，建立PCOS诊治的多学科长期管理体系是健康中国计划的重要组成部分。
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