第四章　多囊卵巢综合征高雄激素特征

高雄激素是多囊卵巢综合征（PCOS）的重要特征之一，会影响卵泡的发育，引起排卵障碍，导致多毛、痤疮、雄激素性脱发等临床表现。对高雄激素的诊断和治疗是PCOS诊治的核心问题之一。

一、雄激素来源

女性体内的雄激素主要在卵巢和肾上腺合成，少部分可在腺体外组织转化而来。

在LH作用下，卵泡膜细胞主要生成雄烯二酮、脱氢表雄酮（DHEA）以及少量睾酮。根据两细胞-两促性腺激素学说，FSH诱导颗粒细胞产生FSH受体，卵泡膜细胞存在LH受体，颗粒细胞最初没有LH受体，随着卵泡生长，FSH诱导颗粒细胞增殖、LH受体增加。在LH刺激下，卵泡膜细胞内的胆固醇经细胞色素P450侧链裂解酶的作用形成孕烯醇酮，后者合成雄烯二酮。卵泡膜细胞内的雄激素必须弥散进入颗粒细胞，FSH促进颗粒细胞内芳香化酶活性，催化雄激素形成雌激素，即雄激素是雌激素合成的前体。LH水平升高可以促进卵巢分泌雄激素，FSH水平降低导致颗粒细胞内芳香化酶活性下降，雄激素向雌激素的转化减少，因此LH/FSH比值升高可以导致雄激素升高。

肾上腺可以分泌雄烯二酮、DHEA、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）和睾酮等。肾上腺分泌的雄激素是合成糖皮质激素和盐皮质激素的中间产物，正常情况下，其生理意义远小于卵巢分泌的雄激素。在有肾上腺肿瘤或相关酶活性异常时，肾上腺来源雄激素会升高。

雄烯二酮可以在周围组织转化成睾酮，睾酮在5α-还原酶的作用下转化成双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），双氢睾酮是活性最高的雄激素。即使体内雄激素没有增加，但皮肤组织的5α-还原酶活性增强，也会出现多毛或痤疮。

女性每天体内生成雄激素的情况：DHEA 16mg，90%以上来自肾上腺，10%左右来自卵巢；雄烯二酮3mg，50%来自肾上腺，50%来自卵巢；睾酮25%来自卵巢，25%来自肾上腺，50%来自外周组织雄烯二酮的转化；DHEA-S几乎100%均来自肾上腺；DHT 20%来自睾酮，80%来自雄烯二酮，如图4-1所示。

因此，DHEA或DHEA-S常被认为是评价肾上腺来源雄激素水平的指标，睾酮常被认为是评价卵巢来源雄激素水平的主要指标，DHT是评价腺体外组织合成雄激素的指标。

二、雄激素受体和雄激素的作用

处于游离状态的雄激素与靶细胞内的雄激素受体特异性结合，形成有活性的分子从而发挥作用。雄激素受体和雌孕激素受体都属于类固醇受体家族成员，雄激素受体DNA结合区中的氨基酸序列与孕激素受体更相似。雄激素受体基因位于X染色体（Xq11-12），是X染色体上仅有的类固醇受体。

DHT活性最强，睾酮次之，DHEA和雄烯二酮活性最弱。睾酮和DHT可以和雄激素受体结合，但DHT的结合力约为睾酮的4倍，因此，DHT活性较睾酮强；雄烯二酮和DHEA不与雄激素受体结合，但可以在周围组织中转化成睾酮发挥雄激素活性。血中睾酮80%与性激素结合球蛋白（SHBG）集合，19%与白蛋白结合，1%处于游离状态，DHT与SHBG结合力是睾酮的3倍，结合状态的雄激素不发挥生物活性，因此SHBG的水平也会影响雄激素的作用。

三、高雄激素的发生机制

PCOS患者高雄激素发生机制非常复杂，目前有多种解释。

PCOS患者往往同时存在胰岛素抵抗和高雄激素血症，OGTT试验期间的胰岛素累积反应与血清雄烯二酮和睾酮升高呈正相关，且胰岛素增敏剂可以降低PCOS患者的雄烯二酮和睾酮水平。口服避孕药、卵巢楔形切除或打孔、GnRH激动剂治疗可以降低PCOS患者的雄激素水平，但没有改善胰岛素抵抗，因此，目前认为胰岛素抵抗引起高雄激素血症。

1.胰岛素刺激卵巢分泌雄激素增加。细胞色素P450c17α是类固醇激素合成的关键酶，LH能作用于卵巢膜细胞，是雄激素合成的重要因子。胰岛素能增强细胞色素P450c17α活性，协同LH促进卵巢雄激素合成。

2.胰岛素能抑制肝脏SHBG的合成，SHBG降低后，游离雄激素浓度增加，且反过来进一步加重胰岛素抵抗。

3.高胰岛素能增强胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的活性。高浓度时，胰岛素与IGF-1受体结合，IGF-1受体被激活，IGF-1促进LH生成雄激素增加。

IGF-1大部分与IGF结合球蛋白（IGFBP）结合，只有少数游离状态的具有生物活性。体内有6种IGFBP，其中肝脏合成的IGFBP-1是最重要的调节IGF-1活性的。PCOS患者胰岛素抵抗时，血IGFBP-1浓度明显降低，游离的IGF-1水平增加，促进雄激素合成。

PCOS患者的LH分泌异常升高、活性增强（LH脉冲频率增加、脉冲幅度降低），FSH水平相对偏低（GnRH脉冲频率增加、长期外周雌激素水平升高的负反馈），可表现为LH/FSH比值升高。

青春期肾上腺皮质功能逐渐增强，DHEA、DHEA-S升高，引起阴毛和腋毛的生长，称为肾上腺功能初现（adrenarche）。8岁前发生肾上腺功能初现称为肾上腺功能早现，可能在PCOS的发病机制中起一定作用。长效GnRH激动剂抑制正常女性卵巢分泌激素，但PCOS女性肾上腺来源雄激素水平不被抑制。

PCOS具有家族聚集性。多囊卵巢综合征的姐妹和母亲更容易发生高雄激素血症或高雄激素临床表现。但PCOS的高度异质性提示其遗传模式复杂，可能为多基因遗传病。目前对调节类固醇激素合成、代谢酶的基因研究较多，如 CYP11A、CYP17、CYP11B2、SHBG、雄激素受体、GnRH、LH、INSR、IGF 和Leptin等，但迄今仍未发现能导致PCOS高雄激素血症的特异基因。

四、高雄激素的生化特征

生化高雄的诊断需有血雄激素水平的升高，任何一种雄激素水平的升高都可能会导致高雄激素的临床表现。外源性激素类药物会对女性自身体内的雄激素水平有影响，如口服避孕药可以使雄激素水平降低，因此测定雄激素时需避免此类药物的影响。

这是目前临床最为广泛测定的雄激素。单独测定睾酮时，可在月经期任意时间。测定值高于当地女性参考范围上限可诊断高雄激素血症，如无当地参考范围，当睾酮大于0.55ng/ml时，可诊断为高雄激素血症。多数PCOS患者的睾酮正常或轻度升高，部分PCOS患者血睾酮水平正常，不代表不存在高雄激素血症；一般不超过正常上限2倍，当大于1.5ng/ml时，应考虑肿瘤或先天性肾上腺皮质增生症等其他来源的雄激素。

当DHEA-S水平大于700mg/dl提示肾上腺来源的分泌雄激素的肿瘤，但其敏感性和特异性不高。

游离睾酮水平升高是诊断高雄激素血症的最佳指标，但直接测定游离睾酮水平复杂，临床难以推广。常通过测定SHBG来间接了解血游离睾酮，血SHBG水平降低意味着游离睾酮水平升高，一般用游离雄激素指数（FAI）反映血游离睾酮水平，FAI＝血睾酮（nmol/L）/血 SHBG（nmol/L）×100。

雄烯二酮转化成睾酮才能发挥雄激素作用，因此临床一般不测定；DHT活性最强，但临床测定尚未普及。

五、高雄激素的临床特征

雄激素分泌过多是多囊卵巢综合征重要的临床特征，高雄激素会影响卵泡的发育，导致排卵障碍，临床上表现为多毛、痤疮和月经失调等。高雄激素的临床体征主要有4个：多毛、反复发作的痤疮、雄激素性脱发和男性化。任何一个指征的出现，都提示患者可能有高雄激素血症。对PCOS患者来说，临床以多毛最为常见，其次是反复发作的痤疮和雄激素性脱发，男性化非常少见。

根据形态和结构，人的毛发分为恒毛和毫毛两种。毫毛细软，无髓且色淡；恒毛粗，有髓且色深。毛发的生长周期可分为3个阶段：生长期（初期）、退化期（中期）和静止期（终末期）。不同部位毛发的生长期长短不一，头发的生长期为2～6年，体毛为3～6个月。各个部位毛发的退化期和静止期大致相同，前者为2～3周，后者为3～4个月。

不同部位的毛发对雄激素的反应不同。PCOS患者多毛以性毛增多为主，如阴毛浓密甚至延及肛周、腹股沟或至腹中线，另外唇周、乳晕、脐周、大腿内侧见粗硬黑毛也可诊断多毛。但多毛与血雄激素水平不具有线性关系，它反映的是毛囊局部DHT的水平及5α-还原酶的活性。因此，即使雄激素水平正常，如果5α-还原酶活性升高，DHT的转化增多，也会导致多毛。不同人种多毛发生的严重程度不一样，临床评估时需要考虑种族差异。

约2/3的PCOS患者有多毛，并且在合并腹型肥胖患者中更为突出。而在正常人群中仅5%～25%有多毛。多毛与临床上测定的雄激素水平不具有线性关系，多毛反映的是毛囊局部二氢睾酮的水平和5α-还原酶的活性。

痤疮发病机制复杂，涉及免疫、遗传、内分泌、感染、饮食和环境等多因素。痤疮患者不一定存在雄激素过多，反复出现的中、重度痤疮或痤疮同时伴有多毛或月经失调可诊断为雄激素过多，多为炎性皮损，好发于面部中下1/3，传统药物治疗效果不好。

痤疮主要分布于面部，部分患者的背部和胸部也可有较多的痤疮。痤疮是高雄激素血症的一个重要体征，不少患者因面部痤疮过多而就诊。

与多毛类似，痤疮反应的是毛囊局部DHT的水平和5α-还原酶活性，存在痤疮时，血雄激素水平不一定升高。另外，无论是睾酮还是DHEA-S，两者都能转化成DHT，因此，卵巢和肾上腺分泌雄激素过多都可能引起痤疮。

雄激素性脱发的病理特点是生长期毛囊与休止期毛囊的比例下降，毛囊逐渐缩小及毛囊密度减少，临床上表现为脱发。

雄激素性脱发为进行性的头发密度减少，男女均可发生，其中女性症状较轻，多为头顶部毛发变为稀疏，脱发的进程一般很慢，其程度因人而异。PCOS患者脱发比较少见，主要表现为弥漫性毛发脱落，毛发稀少，很少出现秃顶。

男性化体征是高水平雄激素（血睾酮>1.5ng/ml）长期作用（>1年）的结果，这些体征包括男性体态、声音低沉、有喉结、乳房缩小和阴蒂增大等。PCOS患者的雄激素一般是轻度升高，很少引起男性化体征。如有声音低沉嘶哑、肌肉发达等男性体格、出现喉结、乳房缩小、阴蒂增大等男性化体征，提示可能有分泌雄激素的肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等疾病，需引起重视，通过B超、CT或MRI等影像学检查进行鉴别。

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