04　临床食源性细菌耐药流行原因与控制探讨

食源性疾病一直是困扰各国的公共健康问题之一。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的统计，全球每年有数十亿人患食源性疾病，发达国家每年平均有30%的人感染食源性疾病，其中食源性微生物引起的疾病占37.1%。在我国，食品微生物污染的情况同样不容乐观。2017年12月，东部某省食品药品监督管理局抽检发现8批次不合格食品，微生物超标达60%；同月，东北某省食品药品监督管理局抽检不合格食品中八成以上为肉类微生物污染。

我国幅员辽阔，食品加工方式复杂多样，食品微生物污染途径错综复杂，污染病原菌种类繁多，使食源性微生物导致的疾病难诊断、难预防。常见的食源性微生物有沙门菌、金黄色葡萄球菌、副溶血性弧菌、肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、黄曲霉等，已对人类健康造成了不可忽视的威胁。

一、食源性细菌耐药性的产生原因

自1929年亚历山大·弗莱明发现青霉素之后，磺胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类等药物相继被发现。抗菌药物的使用可以阻止和控制食源性病原菌的生长和扩散，一定程度上缓解了临床食源性疾病的发病率和死亡率；但食源性微生物的耐药情况也越发严重。究其原因，总结如下。

在微生物感染发生时，无论是否真正需要，人们已习惯立即应用抗菌药物进行治疗。抗菌药物被用来消灭微生物，治愈人类和动物的感染，有时甚至被用来保存食物。据相关调查，在临床治疗中，不适当使用抗菌药物占使用抗菌药物患者的20%～50%，主要包括使用抗菌药物治疗病毒感染、使用广谱抗菌药物、患者不遵守治疗方案，以及使用不正确的剂量或持续时间等。

20世纪40年代，研究发现金色链霉菌发酵产生四环素过程产物对鸡的生长有正向效应，随后链霉素的促生长作用也被发现。这些研究改变了食用动物抗菌药物的使用观点，而抗菌药物在人类医学的应用与在食用动物中的经济需求的争论从未停止。

据统计，2010年全球牲畜使用了63 200吨抗菌药物；到2030年，估计消费量将增加67%，达到105 600吨。中国、美国和巴西是使用动物抗菌药物的主要国家。随着牲畜数量的增加，预计在不久的将来，抗菌药物的使用也会相应增加数倍。在2012年，美国72.5%左右（约12 272吨）的医用抗菌药物用于动物，仅27.5%被用于人类。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的可应用于动物的41种抗菌药物，其中31种可用于人类感染的治疗。

多年来，抗菌药物广泛用于畜牧业和水产养殖业，促进动物生长，提高饲料利用率，预防和治疗感染。抗菌药物在畜牧生产业的不合理滥用，使食品生产环境中出现多耐药细菌，这些细菌可以通过肉和鱼进入食物链，感染人体，使得这些被感染的患者治疗难度增大，感染难以控制。抗菌药物还可制成抗生素生长促进剂（antibiotic growth promoters，AGPs），低浓度或亚治疗浓度的抗菌药物制成饲料喂给动物，75%～90%的抗菌药物通过尿液和农场动物的粪便流入环境中。这些对人类健康都有直接和间接的影响，据美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）统计，美国每年有200余万人感染耐药性细菌，导致约2.3 万人死亡。在欧洲，每年约有2.5 万人死于耐药性细菌。食品中的耐药细菌进入人体并致病，原因可能有以下4点：①与动物有关的耐药细菌可能对人类具有致病性；②耐药细菌可透过农场动物的食物轻易传播给人类；③耐药细菌可透过动物废物传播至环境，从而更广泛地传播；④细菌可透过基因转移，将与动物无关的耐药基因传递给人类致病菌。

当细菌长期暴露于亚致死水平抗菌药物环境时，将诱导出细菌的耐药性，且细菌直接也可通过耐药基因水平转移获得其他细菌的耐药机制。长期进化过程中，细菌已经进化出几种关键的细胞生物学机制，使其对抗菌药物产生耐药性。

最早阐述的细菌耐药机制之一是抗菌药物的酶灭活作用。这些酶能水解抗菌药物，使其失去抗菌活性。例如β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗菌药物。除此之外，有些酶可通过修饰抗菌药物使其失去抗菌活性。例如，乙酰转移酶将酰基连接到氨基糖苷类抗菌药物上。

另一种细菌耐药机制是通过修饰抗菌药物作用的靶点。这种耐药机制被称为靶标改变或修饰。例如喹诺酮类和氟喹诺酮类耐药，细菌通过点突变改变抗菌药物的靶标——DNA螺旋酶，使抗菌药物无法与其结合，导致耐药的产生。

第三种细菌耐药性机制包括阻断抗菌靶标，即保护靶标。包括细菌对四环素的耐药，四环素是一类蛋白质合成抑制剂，与核糖体的30S亚基结合，发挥作用。但产生耐药的细菌通过小片段多肽保护四环素结合位点，阻止抗菌药物与其结合，进而使药物失去抗菌活性。

第四种细菌耐药机制依赖于细菌减少药物的渗透性和防止抗菌药物进入细胞内的能力，降低菌体内的药物浓度，使细菌产生耐药性。研究表明，革兰阴性菌可通过下调膜孔蛋白通道使药物渗透率降低，使药物难以进入细菌。

二、耐药性控制方案

随着人们生活水平的日益提高，食品中耐药菌的传播得到了广泛关注，各国对人类病原体中耐药性迅速出现表示担忧，因此许多国家禁止使用抗菌药物促进动物的生长。丹麦和瑞典是第一批实施有关动物使用抗菌药物的条例的国家，他们的经验表明，该措施对降低细菌耐药性的产生有效，且对畜牧业的经济影响最小。同时在不应用抗菌药物的情况下，保持动物的健康和良好的耕作习惯，农场产出或总体绩效并没有下降。有一些国家禁止或严格限制在农场或动物处理过程中以抗菌药物处理过肉类的进口，例如对家禽进行抗菌药物清洗等。

根据使用方式的不同，抗菌药物分为3类：人类专用抗菌药物、人畜共用抗菌药物、动物专用抗菌药物。其中人类专用抗菌药物和人畜共用抗菌药物为对人类有医学重要性的抗菌药物，而动物专用抗菌药物为对人类没有医学重要性的抗菌药物。考虑到抗菌药物的不恰当使用与人类食源性致病菌耐药性产生的潜在联系，WHO推荐避免使用人类专用抗菌药物作为AGPs，应用抗菌药物监测系统终端，有效管理动物健康和抗菌药物使用情况监测。联合国粮食及农业组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）、WHO、世界动物卫生组织（Office international des épizooties，OIE）在意大利罗马举行联合专家会议呼吁谨慎使用抗菌药物，并通过减少畜牧业中抗菌药物的使用，控制微生物耐药性的传播。适时适量给动物接种疫苗，防止病原体进入，维持动物日常卫生，也有助于减少动物体内使用抗菌药物。在欧盟国家，农场动物使用抗菌药物需要处方。美国FDA也建立了基于处方管理的对兽药、饲料的管理规定。值得注意的是，喹诺酮类药物、第三代和第四代头孢菌素、大环内酯类抗菌药物是治疗感染最重要的3类抗菌药物，这些抗菌药物预防或治疗动物感染应在兽医的指导下谨慎使用。

现有抗菌药物治疗效果差，新抗菌药物的发现或开发滞后令人担忧。一些机构重新测试经典药物，其中一些药物被重新修饰，以期恢复其治疗效果。除此之外，还应仔细判断畜牧业中抗菌药物的使用对人类健康直接或间接的影响，食源性耐药性问题的性质是全球性的，各个国家必须作出一致努力，谨慎和负责任地在畜牧业中使用抗菌药物，同时不断监测动物与人类病原菌耐药性发展，以及耐药菌在食物链中的潜在转移情况，以便有效控制和预防食源性耐药菌在人体内的出现和传播。

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