曲马多（tramadol）是一种结构与可待因及吗啡类似的中枢镇痛药，含有两种对映异构体，它们通过不同机制发挥镇痛作用。（+）-曲马多及其代谢产物（+）- O-去甲基曲马多（M1）是μ阿片受体（MOR）的激动剂，（+）-曲马多和（−）-曲马多分别抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素的再摄取，增强了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的补充和协同作用增加了镇痛作用并提高了耐受性，曲马多应归类为一种非传统性的中枢性镇痛药。

盐酸曲马多，为（1 RS，2 RS）-2-（二甲氨基）-1-（3-甲氧苯基）环己醇盐酸盐，最早于1962年合成并于1977年在德国投放市场，后于1994年和1995年分别在英国和美国注册，其呼吸抑制、便秘和成瘾性等副作用发生率低，不属于管制药物。

曲马多有多种剂型可供选择。注射剂一支含50mg（1ml）或100mg（2ml）曲马多，供肌内、静脉或皮下注射。速释剂型（IR）多为口服剂型，每日4～6次，有胶囊（50mg）、可溶性片剂（50mg溶于50ml水），还有滴剂（50mg = 0.5ml = 20滴或者分4次泵入）和栓剂（100mg）。缓释剂型（SR）有数种，每日只需服2次。缓释片剂（100mg、150mg和200mg）基于亲水基质系统，使得药物能够平均分布，与胃肠道消化液接触后，药物的外膜逐渐溶解形成一层缓释胶层。缓释胶囊（100mg、150mg、200mg）内有很多直径1mm的小药丸，包含曲马多中心核和控制药物释放的外膜。此外，双重的曲马多缓释片剂包含25mg即释和75mg缓释的剂量。

口服曲马多吸收快速而且完全，滴剂和胶囊分别有0.2h和0.5h的滞后时间。口服滴剂1.2h内可达血药峰浓度（maximum concentration， C _max），胶囊则在1.6～1.9h达到峰值。

单次口服100mg后 C _max约为300μg/L。在50～400mg剂量范围内血浆药物浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）呈线性增加。口服单次剂量能达到几乎100%的吸收，生物利用度为70%。但因有20%～30%的首过效应，口服多次曲马多剂量100mg（如4次/d），肝脏的首过效应达到饱和， C _max则比口服单次剂量高出16%，AUC高出36%，故多次口服可以达到90%～100%的生物利用度。曲马多乙醇滴剂和非乙醇滴剂的生物利用度大致相同。高脂肪含量早餐的受试者比起禁食受试者口服100mg曲马多后 C _max增加17%，AUC增加10%。但此种食物所致生物利用度的增加并没有临床意义。

肌内注射曲马多注射剂吸收同样快速完全，肌内注射50mg后约在0.75h达到 C _max，为166μg/L。肌内或静脉注射超过30min，其全身作用具有相同生物等效性。肌内注射100mg曲马多0.9～1.1h， C _max为355～369μg/L。

缓释片剂和胶囊每12h服用一次能维持稳定的血药浓度。体外实验证明在这12h内，缓释制剂能释放100%的活性成分。缓释片剂的绝对生物利用度是静脉用注射剂的67.3%，也就是说，缓释片剂和即释胶囊几乎是等效的（90%的置信区间为87.7%～103.0%，平均95.1%）。缓释片剂达峰时间（ t _max）为（4.9 ± 0.8）h， C _max为（141.7 ± 40.4）μg/L，而即释胶囊分别为（1.6 ± 0.5）h和（274.1±75.3）μg/L，两者的平均吸收时间分别为（4.70 ± 0.90）h和（1.09 ± 0.56）h，这就是“缓释”的特点。

每日2次服用缓释片剂48h后的稳定阶段，与同样服用方法的即释制剂比，生物利用度为87.4%（90%置信区间为81.3%～94.0%）。即释胶囊的血药浓度峰谷波动为121%而缓释片剂仅为66%。缓释片剂餐后服用和禁食服用比，相对生物利用度为105.1%（90%置信区间为99.0%～111.5%），波动范围为80%～125%。摄食对缓释剂的吸收有轻微的影响，表现在稍短的 t _max和稍高的 C _max，也就是说摄食能轻微降低“缓释”的作用。

缓释胶囊的药动学特性和缓释片剂类似。单次口服缓释胶囊50mg、100mg、200mg达到峰值血药浓度一半的时间分别为12.8h、12.9h、13.0h。服药后血药浓度和服用剂量之间为直接的线性关系。与即释胶囊相比，生物利用度仅有很小的降低，而 C _max明显降低， t _max明显延长。摄食对口服200mg的缓释胶囊没有影响。在服药后的稳定阶段（服药48h后），每12h服用100mg的缓释胶囊与每6h服用50mg的即释胶囊生物利用度相当。到达稳定阶段后，缓释胶囊的血药浓度峰谷波动范围只有57%，而普通胶囊为86%。

双重的曲马多缓释片剂包含25mg即释和75mg缓释的剂量，相比于50mg的即释胶囊和100mg的缓释片剂，更能快速提升血药浓度。服用此种制剂2.5h后的血药浓度低于服用100mg的缓释片剂。

曲马多快速分布于全身，快速分布相的分布半衰期与终末清除半衰期分别为6min和1.7h。口服和胃肠外给药的分布总容积分别高达306L和203L，提示了高度组织亲和性，血浆蛋白结合率约为20%。静脉注射曲马多100mg后0.25h、0.5h、1h和2h的血药浓度分别为612μg/L、553μg/L、483μg/L和409μg/L。在鼠类模型中，曲马多主要分布于肺、脾、肝、肾和脑。

口服曲马多后脑内峰值出现在10min左右，而它的主要活性代谢产物 O-去甲基曲马多（M1）峰值浓度出现在20～60min。小鼠模型中，血浆曲马多/M1比值一直为0.5～1.0，而脑内给药10min后为10，20～50min后为2。大鼠模型中，血浆曲马多/M1比值一直为0.5～1.5，而脑内给药10min后为15，其后为4～7。故在鼠类模型中，相对于血浆分布而言，曲马多/M1比值优先分布于脑组织。

曲马多能通过胎盘屏障，脐静脉血药浓度是母体浓度的80%。极少量（0.1%）的曲马多和M1能进入乳汁并在服药16h内被检测出来。

曲马多主要（90%）通过肾脏排泄，用放射性标记检测到剩余的量可从粪便排出。一项关于9例胆囊扩张患者的研究发现仅有1%曲马多及其代谢产物（表6-1）从胆汁排出。肌内注射50mg曲马多30min后，唾液和尿液中的药物浓度明显高于血浆中的药物浓度。唾液、尿液和血浆中的药物浓度几乎同时达到峰值，此后血液、唾液浓度和肾脏清除率几乎是平行的。唾液中的药物浓度是同时间血药浓度的7～8倍，而尿液中的则有43～46倍。曲马多的平均消除半衰期为5～6h，静脉注射和口服给药的平均总体清除率分别为467ml/min（约28L/h）和710～742ml/min（约43～44L/h）。

曲马多的代谢主要分为两个阶段，第一阶段为N位去甲基和O位去甲基，第二阶段为O位去甲基后的轭合。目前所知的代谢产物（表6-1）中，5种为第一阶段的代谢产物（M1～M5），6种为第二阶段的代谢产物（M1、M4和M5的葡糖醛酸盐和硫酸盐）。曲马多在动物体内比在人体内代谢快得多，分别给予1%和25%～30%的口服剂量，从尿液中排出的量是一样的。在所有物种中，M1及其轭合物、M5及其轭合物和M2是主要代谢产物，而M3、M4及其轭合物含量非常低。一项104例志愿者参加的试验中，口服50mg曲马多后24h尿液中平均排泄曲马多、M1和M2的量分别为口服量的12%、15%和4%。与上述白种人参与的试验相反，曲马多的生物转化在非洲人群中大大降低。在10例尼日利亚志愿者中，口服100mg曲马多后约有96%的曲马多未经代谢即从尿液中排出。曲马多代谢的人种差异原因还需进一步研究。

研究发现，正常男性志愿者口服100mg曲马多后，尿液中共有23种代谢产物，包括11种第一阶段产物（M1～M11）和12种轭合物（7种葡糖醛酸盐和5种硫酸盐），它们是经由以下6种代谢途径产生的：O位去甲基化、N位去甲基化、环己基氧化、N位脱烷基、脱水和共轭反应。先前所知的M1～M5确认为主要代谢产物，另外6种第一阶段代谢产物（M6～M11）是新近确立的代谢途径产物。M12～M18为葡糖醛酸盐，M19～M23为硫酸盐，其中M13～M15和M20～M23为以前报道的M1、M4和M5的轭合物。其余的第一阶段代谢产物M25～M29和第二阶段代谢产物M24和M30仅被发现存在于大鼠和犬类体内，人类没有。

一项关于曲马多代谢的体外研究采用10mg/L曲马多孵育肝线粒体，发现82%的曲马多未经代谢以及有8种代谢产物。目前发现的23种人体内代谢产物中，有7种（M12，M19～M23和M33）是大鼠和犬类所没有的。

人体内由曲马多生成M1的代谢过程是比较缓慢的，口服或栓肛100mg曲马多，M1达到峰值血药浓度的时间（ t _max）比曲马多长约1.4h，M1的 C _max不超过曲马多的18%～26%。口服多次剂量或服用缓释胶囊，M1和曲马多的 t _max相近。单次或多次口服曲马多，M1的AUC为母体药物的25%左右，两种给药方式下M1的消除半衰期分别为6.7h和7.0h，和曲马多并无明显差异。

体外研究表明，O位去甲基曲马多生成M1的过程由肝细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2D6催化，此生物转化过程能被奎尼丁特异性CYP2D6抑制剂所抑制。此外，研究还发现在人肝微粒体中M1的生成和右美沙芬O位脱甲基酶（CYP2D6的标记物）之间有良好的相关性。编码CYP2D6的基因呈多态性，众多不同的等位基因的存在产生了各种功能不同的酶。从表型上来说，90%～95%的白种人为“强代谢”类型，其余为“弱代谢”类型。

在弱代谢者体内提纯的肝微粒体中，M1的生成显著降低。按2mg/kg给予曲马多，强代谢者血浆（+）-M1含量波动于10～100μg/L，而在弱代谢者中接近或低于检测低限3μg/L。由于曲马多主要经M1和MOR相互作用，弱代谢者的镇痛效果也大大减弱。

即便在表型强代谢者中，曲马多的生物转化也会依据CYP2D6的基因型而异。在一项13例儿童的研究中，曲马多/M1血药浓度比值和CYP2D6活性（右美沙芬尿代谢率）仅有较小的相关性；而当把受试者按功能型CYP2D6等位基因数量区分开时，有两个等位基因的受试者表现出显著的相关性，只有一个等位基因没有相关性。进一步的研究表明，一个功能型等位基因者较两个功能型等位基因者，由CYP2D6介导的M1转化减弱，而由非CYP2D6介导的M2转化增强。

一项对马来群岛受试者的研究更加证实了CYP2D6基因型对曲马多生物转化的重要性。与白种人的5%～10%相比，亚洲人仅有1%为突变的CYP2D6纯合子，如 CYP2D6*3， CYP2D6*4或 CYP2D6*5，无法形成功能型蛋白。虽然在亚洲人种中弱代谢的比例非常低，却有51%的人群带有 CYP2D6*10基因（这在白种人中极为罕见），这种突变使酶系稳定性差，导致较低的转化代谢活性。在30个马来群岛受试者中，所有人均为强代谢表型，其中基因型为 CYP2D6*10纯合子的血浆曲马多半衰期（12.1h）较杂合子（7.2h）或正常组（10.0h）都有延长。再根据其他等位基因筛选这些受试者时，药动学参数能得到更好的解释，半衰期分别如下： CYP2D6*1/ *1 6.6h， CYP2D6*1/ *9和 CYP2D6*1/ *10 7.4h， CYP2D6*1/ *4和 CYP2D6*1/ *5 7.5h， CYP2D6*10/ *10和 CYP2D6*10/ *17 8.5h， CYP2D6*4/ *10和 CYP2D6*5/ *10 21.5h。

对于人肝微粒体的研究还表明了O位和N位去甲基曲马多在药动学上的差异，M1为主要代谢产物，但它是在低曲马多底物浓度下转化形成的，而M2是在高底物浓度下形成。M1和M2的药代双相性提示曲马多在转化途径上不止有一种CYP的参与。观察发现，当CYP2D6浓度低或者曲马多的O位去甲基化被抑制时，代谢就转向N位去甲基的形式。曲马多N位去甲基生成M2，在体外经由cDNA转录的人CYP2B6和CYP3A4催化形成。这个过程能被CYP3A4抑制剂醋竹桃霉素抑制33%～44%，而且与（ S）- N-去甲基美芬妥英（CYP2B6标记物）有良好的相关性。除了CYP2D6催化曲马多O位去甲基生成M1，CYP2B6和CYP3A4催化N位去甲基生成M2外，CYP2D6也可能参与了由M2转化成M5的过程，CYP2B6和CYP3A4参与了由M1转化成M5、M2转化成M3的过程。

曲马多药动学方面的多样性可以部分归因于CYP的多态性。由于曲马多药物浓度的波动和活化代谢产物对其治疗效果和毒性副作用有重要的影响，了解不同种族和个体的基因型和表型特征对预计代谢活性、个体化用药和提高最大安全有效性具有相当重要的意义。

曲马多是由两种对映体组成的消旋体，（+）-曲马多和（−）-曲马多分别在肝脏代谢生成（+）-代谢产物和（−）-代谢产物。有在体和离体实验表明，曲马多的代谢和分布具有立体选择性。

体外研究发现， O-去甲基曲马多和 N-去甲基曲马多都是立体选择性的。 O-去甲基曲马多转化生成M1的过程中，（−）-对映体是（+）-对映体的2倍多。而 N-去甲基曲马多生成M2的过程中，（+）-对映体比（−）-对映体快得多。O位去甲基化是曲马多生物转化的主要方式，因此体内（+）-曲马多和（−）-M1的血药浓度分别比（−）-曲马多和（+）-M1要高。

采用大鼠肾脏离体灌注曲马多和M1的方法研究肾脏清除的立体选择性，两种成分的离体均为立体选择性，（−）-曲马多和（+）-M1优先清除，此外，曲马多O位去甲基化的过程在肾脏有立体选择性，（−）-曲马多优先被代谢。

曲马多在大鼠中枢神经系统的分布也具有立体选择性。腹腔给予17mg/kg曲马多1h后，血浆、脑脊液和大脑皮质中的（+）-曲马多较（−）-曲马多浓度高，（−）-M1较（+）-M1浓度高。曲马多和M1的两种对映体在脑皮质中含量最高，脑脊液中含量最低。与之不同的是，腹腔给予5mg/kg M1 1h后，血浆、脑脊液和大脑皮质中（+）-M1较（−）-M1浓度高。两种M1对映体在脑皮质中含量最高，脑脊液中含量最低。大鼠静脉注射（+）-M1和（−）-M1，两者的药动学特性相似，均为二房室模型，且无药动学的相互作用。

给12例志愿者静脉注射100mg曲马多后观察到，在10min～24h内，（+）-曲马多的血药浓度、AUC和消除半衰期一直比（−）-曲马多高。另外，（+）-M1浓度在10min～8h内比（−）-M1低，而在12～24h内相反。

口服200mg曲马多后，（+）-曲马多和（−）-曲马多、（+）-M1和（−）-M1的 t _max相同，（+）-曲马多的 C _max和AUC比（−）-曲马多高，（−）-M1比（+）-M1高。另一项口服多次剂量曲马多缓释片剂（100mg）的研究发现（+）-曲马多较（−）-曲马多吸收更完全，消除更慢。在稳定阶段，（+）-曲马多血药浓度在每个采样点都较（−）-曲马多高。在32h的观测期间内，（+）-曲马多/（−）-曲马多和（−）-M1/（+）-M1呈时间依赖性增加。在12例受试者中虽然（+）-曲马多/（−）-曲马多相近（1.19～1.48），但（−）-M1/（+）-M1差异很大（0.89～1.90）。

曲马多及其代谢产物在尿液中的研究证实了曲马多代谢上的立体选择性。口服100mg曲马多，30min内有16%曲马多原药、16%M1、2%M2和15%M5从尿液中排出。所有这些成分的尿中对映体比例有时间依赖性的增加，其中对映体比率［（+）/（−）］分别为曲马多1.22，M1 1.48，M2 2.29和M5 2.19。此外，研究还发现受试者口服100mg或150mg曲马多，第二阶段代谢产物葡糖醛酸- O-去甲基曲马多（M13）和 N， O-双去甲基曲马多（M15）的（−）-对映体清除率为相应的（+）-对映体的4～5倍。

曲马多的药物代谢是不依赖年龄的。研究发现给9例儿童（1～7岁，中位数2.4岁）静脉注射2mg/kg曲马多，曲马多和M1的血药浓度比成人稍高一些，其他参数与成人并无显著差异。儿童的CYP系统在1岁后发育接近成人，因此儿童与成人的M1/曲马多血药浓度比值类似也较合理。5例6～12岁的儿童（中位数6.0岁）骶管内给药的AUC仅比静脉给药低17%，说明曲马多骶管内注射也具有良好效果。

关于对老年人曲马多药代特性的研究，未发现小于65岁的健康受试者和65～75岁的健康受试者之间有任何临床相关的差异性。超过75岁的患者药物消除时间延长。

曲马多及其主要活性代谢产物M1由肝肾代谢消除。因此肝肾功能不全患者的总半衰期延长。重症肝硬化者半衰期延长至平均13h，最长可达22h，且肝硬化患者曲马多原药肾清除率增加。由于肝硬化患者使用推荐剂量曲马多是否有满意的镇痛效果还不可知，加之药物积聚和清除时间延长，在获得更多的研究结果之前对于此类患者建议使用其他替代药物。

肌酐清除率< 5ml/min的肾衰患者，曲马多的平均消除半衰期约为11h，最长达19h。在非血透日口服50mg曲马多，4次/d， t _max为3h，消除半衰期为6.4h，和正常健康者相当，而总体清除率（151ml/min）和分布容积（83L）降低， C _max（478μg/L）增加。因此对重度肾功能不全的患者，给药剂量和间隔时间应根据患者的具体情况加以调整。

透析对曲马多血药浓度没有明显影响，曲马多和M1在4h的透析期间（血液透析、间断性或持续性血液滤过和腹膜透析）被清除的总量小于所给剂量的7%。尽管如此，有一份病例报道发现血液滤过清除了55%的曲马多，因此推荐在血透后再给药更合理。

与经典的细胞色素酶抑制剂西咪替丁联合用药时发现，400mg × 2次/d，口服3d，可使曲马多AUC增加27%，消除半衰期延长20%。与经典的酶诱导剂卡马西平联合用药时发现，400mg × 2次/d，口服12d，使曲马多 C _max、AUC和消除半衰期分别降低27%、26%和54%。因此以前用过或正在持续服用卡马西平的患者使用曲马多时，剂量应有所增加。

曲马多与μ阿片受体（MOR）的亲和性较弱。它可能还有非阿片类药物机制，表现为：①没有纳洛酮可逆性；②没有明显的纳洛酮诱导的戒断反应；③产生散瞳作用（而不是缩瞳）；④镇痛作用可被非阿片类（如5-羟色胺或肾上腺素类）抑制剂减弱。

曲马多仅具有中度的MOR亲和性，且缺乏与δ受体和κ受体的亲和力。曲马多与MOR的亲和力仅为可待因的1/10，吗啡的1/6 000，似乎不足以产生镇痛效果。代谢产物M1的亲和力较母体强300倍，但仍远低于吗啡，且血浆浓度不到曲马多的1/4。与其他阿片类药物不同，曲马多引起的主客观痛阈升高的效应仅能被阿片类拮抗剂纳洛酮部分阻断。因此，激活阿片受体可能只是曲马多的作用机制之一。

除阿片效应外，曲马多还能抑制神经元重摄取去甲肾上腺素和5-羟色胺（5-HT）。这些单胺类神经递质能影响中枢神经系统下行抑制通路的镇痛效应。α ₂肾上腺受体拮抗剂育享宾和5-羟色胺拮抗剂利坦色林可以阻断曲马多而不是吗啡的镇痛效应。

曲马多是由50%（+）（−）对映体组成的外消旋物。（+）-曲马多对MOR的亲和力是外消旋体的2倍。在代谢产物中，（+）-M1对MOR的亲和力最强，比（±）-曲马多高约700倍。（±）-M5对MOR的亲和力也强于（±）-曲马多。静脉注射M1而不是M5，可以产生很强的镇痛效应。然而，脑室内直接注射M5也能产生镇痛作用，表明M5具有高水极性而不能穿过血脑屏障。因此，体内曲马多的MOR源性镇痛效应可能源于（+）-M1的作用。

（±）-曲马多抑制神经元重摄取5-羟色胺；（+）-对映体的强度较（−）-对映体高4倍。此外，曲马多及其（+）-对映体，而不是（−）-对映体或M1，可以增加5-羟色胺外流。一项研究提示曲马多的效应源于5-羟色胺释放的增加，而另一项研究则表明曲马多只能抑制5-羟色胺重摄取而不能促进其释放。此外，曲马多在甲醛注射痛实验中通过5-HT ₂受体介导发挥镇痛作用。

曲马多通过竞争性干扰去甲肾上腺素重摄取，增加了脊髓神经元外去甲肾上腺素的表达。干扰位点是去甲肾上腺素的转运功能部位。曲马多抑制去甲肾上腺素外流的效应不如抑制摄取的作用显著。（−）-曲马多阻断去甲肾上腺素重摄取的作用较（+）-曲马多或M1显著。

综上所述，曲马多通过多重机制产生镇痛效应。（+）-M1拮抗MOR的作用，（+）-曲马多抑制5-HT重摄取，（−）-曲马多则抑制去甲肾上腺素的重摄取。与吗啡和阿片类药物位点、丙米嗪和摄取位点的效应相比，曲马多对映体对阿片类药物或单胺类药物摄取位点的活性均较弱。

在大鼠中，产生50%镇痛效应（ED ₅₀）的消旋曲马多剂量比单纯叠加的理论计算值低，表明在外消旋化合物中，曲马多的对映异构体发挥协同作用，作用效应更强。有趣的是，消旋曲马多产生的副作用却不是协同效应（例如Rotarod试验及结肠动力试验），因为对映体的作用部分互相抵消或某个占主导效应，所以减轻了消旋化合物的副作用。

在参与疼痛试验的志愿者中，曲马多100mg口服和2mg/kg静脉注射产生的镇痛效果显著。口服后镇痛效应在3h达到高峰，持续6h。阿片类拮抗剂纳洛酮仅能部分阻断曲马多的镇痛作用。纳洛酮和α ₂肾上腺受体拮抗剂育享宾能消除曲马多的镇痛效应。此外，选择性5-HT ₃受体拮抗剂昂丹司琼可以减弱曲马多的术后镇痛效果。这些数据表明，曲马多在人体中的镇痛机制是调节单胺能和拮抗阿片类药物的协同效果。

曲马多阻断MOR的效应主要由其代谢产物（+）-M1产生。在司巴丁强代谢者中，曲马多的镇痛作用较弱代谢者显著。因此，CYP2D6诱导生成的（+）-M1是曲马多产生镇痛效应的重要成分。

3项试验研究了曲马多对映体在人体的镇痛效应强度。在健康志愿者中，口服（+）-曲马多能快速提高痛阈，该效应可被纳洛酮拮抗。（−）-曲马多和消旋体能产生类似的镇痛强度，且都不能被纳洛酮阻断。骨科手术后，静脉注射高达150mg的（+）-曲马多、（−）-曲马多或消旋体均能产生较安慰剂显著的镇痛效果，但该效应弱于吗啡的镇痛作用（最大剂量15mg）。（+）-曲马多和吗啡引起副作用的发生率最高，而曲马多消旋体最低。在一项随机双盲试验中，98例妇科大手术后患者接受了静脉患者自控镇痛（PCA）治疗。接受（+）-曲马多、消旋体或（−）-曲马多治疗的患者中，根据原始评价有效者分别为67%、48%和38%，根据继发评价有效者分别为82%、76%和41%。恶心和呕吐是最常见的副作用，且在使用（+）-曲马多的患者中多见。综合考虑镇痛效应和副作用，消旋体比单个对映体的效果更好。

Lehmann在多个相同试验中将不同阿片类药物用于静脉PCA，并根据每小时阿片类药物消耗量和回顾性疼痛评分计算等效剂量比例。曲马多和吗啡的等效剂量比例介于6.3∶1与10.2∶1之间。

在一项对18个单剂量口服曲马多试验的荟萃分析中［9个拔牙痛（1 594例患者）和9个术后痛（1 859例患者）临床试验］，50mg曲马多和60mg可待因的镇痛效果相当，100mg曲马多则为治疗急性疼痛的最佳单次剂量。因为曲马多的口服生物利用度比吗啡高，所以口服曲马多和口服吗啡的等效剂量比应为4∶1。

阿片类受体激动剂曲马多能影响呼吸，但在推荐剂量下不易引起临床相关性的呼吸抑制。在健康志愿者中，曲马多作用于脑干MOR降低总CO ₂通气敏感性，但并不影响低氧通气反应。此外，当给药方案为首剂量150mg加后续3h匀速注射250mg时，曲马多对呼吸模式的影响能降到最低。

在有自主呼吸的麻醉患者中，0.6mg/kg曲马多不影响呼气末CO ₂浓度、每分通气量和呼吸频率，而同等镇痛效果的羟考酮或哌替啶则会产生呼吸抑制。氟烷麻醉的儿童中，同静脉注射1mg/kg哌替啶相比，静脉注射1mg/kg或2mg/kg曲马多能显著减少呼吸抑制的发生率。

曲马多对血流动力学的影响没有临床相关性意义。健康志愿者中，静脉注射100mg曲马多后仅有非常轻微且一过性的血压和心率升高。在健康志愿者中，首剂150mg后持续3h匀速注射250mg曲马多，其血流动力学不改变，但会引起血浆肾上腺素水平的升高。术前人工通气（氧气+氧化亚氮）后，静脉注射0.75mg/kg和1.5mg/kg曲马多能引起全身血压和肺循环压力的轻度升高。在有自主呼吸的氟烷麻醉的患者中，静脉注射0.6mg/kg曲马多和0.04mg/kg羟考酮对心率均无明显影响。

57例具有循环系统风险的患者在大血管手术前注射等剂量的吗啡、芬太尼、阿芬太尼、曲马多和纳布啡后，均没有引起心率、平均肺动脉压、肺楔压、心搏指数和外周阻力的显著改变。此外，在心肌梗死或不稳定心绞痛患者中静脉注射50mg曲马多对心率和血压也无显著的影响。

曲马多与其他MOR激动剂不同，它仅有轻度延迟胃肠排空的作用。健康志愿者中，1mg/kg曲马多不延迟胃排空。在另一项试验中，1.25mg/kg曲马多能抑制胃排空，但效应较吗啡和可待因弱。在一项双盲交叉试验中，10例健康志愿者连续10d每天口服4次50mg曲马多和安慰剂，结果发现，曲马多对结肠动力有轻度影响，但不会改变上消化道通过或肠平滑肌紧张。

胰腺炎患者中，曲马多给药5d后口盲肠通过时间没有改变，但吗啡给药组时间延长。经腹子宫切除术后的50例患者随机双盲接受术后48h吗啡或曲马多注射及胃肠道动力评估，吗啡和曲马多组的术后口盲肠和结肠通过时间均有延长，但仅吗啡组出现了胃排空延迟。喷他佐辛能引起胆道括约肌痉挛，而曲马多、丁丙诺啡和生理盐水都无此效应。

在大鼠中，曲马多与吗啡对免疫系统的影响不同，后者在亚镇痛剂量下就能抑制自然杀伤细胞和T淋巴细胞的增生。在镇痛剂量下曲马多能显著抑制T淋巴细胞的功能，但不会改变自然杀伤细胞的活性。自然杀伤细胞通过介导细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，并在针对病毒感染的免疫防御中起重要作用。

另一项试验研究了曲马多的免疫刺激效应。与吗啡不同，在正常的未手术大鼠中曲马多能增强自然杀伤细胞活性并能预防术后自然杀伤细胞活性的降低。此外，大鼠中围手术期曲马多给药可以抑制手术引起的肺部肿瘤细胞转移增加。

与吗啡不同，肿瘤患者术后镇痛剂量的曲马多能缓解手术诱导的T淋巴细胞抑制效应，并使T淋巴细胞的增生恢复到正常水平。此外，曲马多可以增强自然杀伤细胞的活性。