DCB的出现，在ISR治疗方面显示出其独特的优势，在避免了于冠状动脉内植入另一层的金属的同时，更避免靶病变区域有边支需要保护的时候，再次植入支架导致边支丢失情况的发生，从而为解决支架内再狭窄问题“另辟蹊径”，取得了积极的结果。研究证明，DCB 与普通球囊和DES相比，在治疗ISR时显示出更好的有效性和安全性。因此在ISR治疗应用方面，DCB得到专家建议和指南的强烈推荐，成为目前治疗ISR的优选适应证，也是经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的临床适应证。目前DCB 在治疗支架内再狭窄方面取得了不错的效果，2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南推荐使用DCB治疗各类ISR包括裸金属支架（bare metal stent，BMS） -ISR、DESISR，证据等级为ⅠA级。同时，DCB成为第一个被英国国家健康与临床优化研究院（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）评估项目推荐的器械。在ISR治疗领域，DCB当有一席之地。目前关于DCB用于治疗ISR的研究对象是获准上市的2种紫杉醇药物涂层球囊（Paccocath DCB和SeQuent Please），它们已经在欧洲及加拿大获准上市，但是尚未获得美国FDA批准，AHA/ACC/SCAI仍建议DES用于ISR治疗，无论初始支架是BMS还是DES。

PACCOCATH ISR Ⅰ研究是首个DCB（Paccocath DCB）用于ISR治疗的研究，2005年完成，纳入52例ISR患者，随机接受紫杉醇DCB或常规球囊PTCA治疗，6个月随访主要终点为晚期管腔丢失及“边界内”再狭窄。该研究发现，两项主要终点事件DCB组均显著低于常规球囊PTCA组：晚期管腔丢失DCB组为0.13mm，常规球囊PTCA组为0.82mm（ P=0.002）；“边界内”再狭窄发生率DCB组为8.7%，常规球囊PTCA组为40.9%（ P=0.017）；靶病变再血管化治疗率DCB组为0，而常规球囊PTCA组为24%。PACCOCATH ISRⅠ研究结果公布后继续纳入54例患者，随访2年时间，公布了PACCOCATH ISR Ⅰ/Ⅱ研究汇总结果，6个月时DCB组与普通球囊PTCA组相比，晚期管腔丢失显著降低［（0.1±0.5） mm vs.（0.8±0.8） mm， P<0.01］；“边界内”再狭窄发生率分别为6%和49%；MACEs发生率分别为11%和46%；2年随访期间未发生靶病变血栓事件，显示出良好的安全性和有效性。2011年公布的PACCOCATH ISR Ⅰ/Ⅱ长期（平均5.5年）随访结果：DCB组较普通球囊PTCA组TLR发生率显著降低（9.3% vs. 38.9%， P<0.01）；MACEs发生率在普通球囊组为59.3%，而DCB组为27.8%（ P=0.002）。

PEPCAD-Ⅲ研究，纳入131例BMS后ISR的患者，比较了DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）及 DES（Taxus paclitaxel-eluting stent）治 疗BMS-ISR的疗效。ISR病变均是冠状动脉植入BMS后，病变长度小于22mm，临床诊断为稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛，心肌梗死患者排除。结果发现，术后即刻最小管腔直径DES组优于DCB组（2.56mm vs. 2.30mm， P<0.000 1），残余狭窄率DES组优于DCB组（11% vs. 20%， P<0.0001）；主要终点事件（6个月晚期管腔丢失） DCB组（0.20mm）显著优于DES组（0.45mm），DCB治疗组的晚期管腔丢失较DES组降低了50%以上（ P=0.02）。同时，基于初始的“意向治疗”（DCB组66例，DES组65例），“边界内”再狭窄发生率DCB组为7%，DES组为20%（ P=0.06）；靶病变再血管化治疗率DCB组为6.3%，而常规球囊PTCA组为15.4%（ P=0.10）。但是基于“真实治疗”（DCB组66例，DES组60例），DCB组“边界内”再狭窄发生率、靶病变再血管化治疗率及MACEs发生率则显著降低，但这可能与初始治疗意向为DES，术中因支架无法通过病变而“转移”到DCB组有关；晚期管腔丢失DCB组为0.19mm，DES组为0.47mm；“边界内”再狭窄发生率DCB组为3.4%，DES组为20.4%（ P=0.007）；靶病变再血管化治疗率DCB组为3.1%，而DES组为16.2%（ P=0.02）；MACEs发生率DCB组为4.7%，而DES组为18.3%（ P=0.02）。

PEPCAD Ⅲ研究是前瞻性随机对照、多中心临床研究，比较DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）与Cypher（西罗莫司洗脱支架）治疗植入BMS后ISR患者的疗效。2009年公布该研究未达到预期结果，节段内晚期管腔丢失DCB组与Cypher组分别为0.20mm和0.11mm（ P=0.06），靶病变再血管化治疗率DCB组与Cypher组分别为10.5%和4.7%。支架内血栓发生率在两组无显著差异，DCB与Cypher支架的比较未达到预期结果，但DCB与目前的紫杉醇药物支架的晚期管腔丢失结果是相近的。

PEPCAD-DES是一个随机、单盲、多中心研究，目的是比较DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）和普通球囊PTCA治疗药物支架内再狭窄的疗效。110例患者按2：1的比例随机分配到DCB组和普通球囊PTCA组，6个月随访结果显示，晚期管腔丢失在普通球囊PTCA组为（1.03±0.77） mm，DCB 组为（0.43±0.61） mm（ P<0.001）；“边界内”再狭窄发生率 DCB 组为17.2%，普通球囊PTCA组为58.1%（ P<0.001）；靶病变再血管化治疗率DCB组为15.3%，而普通球囊PTCA组为36.8%（ P=0.005）；DCB组MACEs发生率显著减少，DCB组为16.7%，而普通球囊PTCA组为50%（ P<0.001）。

DCB在治疗ISR方面，因初始支架的区别而远期疗效区别较大。PEPPER（Paclitaxel Releasing Balloon in Patients Presenting With In-Stent Restenosis）研究评估了另外一种DCB（Pantera Lux balloon）在BMS或DES-ISR中的效果，6个月随访结果与先前的研究类似，尤其在治疗BMS-ISR方面优于DES-ISR，晚期管腔丢失下降明显（-0.05mm vs. 0.19mm， P=0.001），使得1年随访再血管化治疗率显著下降（2.4% vs. 17.1%， P=0.001）。在西班牙DIOR研究及SeQuent Please注册研究中也得到了类似的结果。但是再细分DES-ISR的类型，紫杉醇DES与非紫杉醇DES合并ISR，DCB治疗后的效果类似，1年随访再血管化治疗率相似（8.3% vs. 10.8%， P=0.46）。这种区别可能是由于BMS-ISR的冠状动脉是首次接受抗增殖药物，而DES-ISR可能是发生于“耐药”的冠状动脉。

2013年一项关于DCB用于ISR治疗的研究荟萃分析得出结论：DCB用于ISR治疗较第一代DES及普通球囊PTCA显著降低了主要终点事件。该研究纳入了过去的5个研究，共801例患者，其中2项研究入选患者为BMSISR患者，3项研究中的入选患者是DES（第一代） ISR患者。患者分组接受DCB治疗、常规PTCA治疗或第一代DES治疗（Taxus Liberté）。荟萃分析将常规PTCA及第一代DES治疗患者设为对照组，随访时间从1年到5年，终点事件为主要心血管不良事件（MACEs）、目标病变再血管化治疗率、双侧“节段内”再狭窄、支架内血栓形成、心肌梗死及死亡。相较对照组，DCB主要终点事件均显著降低：MACEs发生率，DCB较对照组的RR为0.46（ P<0.001）；TLR发生率，DCB较对照组的RR为0.34（ P=0.006）；冠状动脉造影双侧“节段内”再狭窄发生率，DCB较对照组的RR为0.28（ P<0.001）；DCB组死亡率也显著下降，RR为0.48（ P=0.034）。心肌梗死发生例数有所下降，但是未达到统计学差异（RR=0.68， P=0.337），支架内血栓事件组间差异也不显著，但是此类事件发生率极低，荟萃分析的病例数较少，可能难以比较出组间此类事件的真正差异。亚组分析发现，DCB治疗BMS-ISR稍优于DES-ISR，在治疗DESISR方面，DCB与DES效果相当，不过DCB避免了多层支架植入体内。作者认为，下一代DCB将会进一步提高药物“输送”特性，从而可能取得优于目前DCB的临床效果。

ISAR-DESIRE 3（Intracoronary Stenting and Angiographic Results：Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis Three Treatment Approaches）研究纳入的是使用新一代莫司类（依维莫司、西罗莫司、佐他莫司）药物洗脱支架后发生ISR的患者，共纳入402例患者，纳入标准为支架内再狭窄大于50%并有缺血症状或检查结果，排除标准包括左主干病变、急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）及心源性休克。患者随机分为DCB 组（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）、DES组（Taxus paclitaxeleluting stent）及常规球囊PTCA组，计划随访5年。术后6～8个月，患者进行冠状动脉造影，随访主要终点提示DCB组支架狭窄区域直径狭窄38%，DES组支架狭窄区域直径狭窄37.4%（ P _非劣效性=0.007）；常规球囊PTCA治疗后支架狭窄区域直径狭窄平均54%，DCB及DES治疗ISR显著优于常规球囊PTCA（ P<0.001）；研究的次要终点包括“节段内”再狭窄及靶病变再血管化治疗率，DCB及DES治疗ISR显著优于常规球囊PTCA，两者之间没有显著差异；再狭窄（≥50%）发生率，DCB组为26.5%，DES组为24%（ P=0.61），常规球囊PTCA组为56.7%；靶病变再血管化治疗率，DCB组为22.1%，DES组为13.5%（ P=0.09），常规球囊PTCA组为43.5%。死亡及心肌梗死的复合终点事件及靶病变血栓事件率，三组间没有显著差异。

在ISAR-DESIRE 3研究后，进一步进行的ISAR-DESIRE 4研究着眼于“病变准备策略”对DCB效果的影响，旨在评估不同的PCI策略对ISR治疗预后的影响，其结果发布在2015年TCT大会上。该研究是一项前瞻性、随机、主动对照、多中心试验。从2012年6月至2014年12月期间，在德国4个医疗中心共入选了252例药物洗脱支架再狭窄患者，纳入标准为支架内再狭窄大于50%并有缺血症状或检查结果，排除标准包括左主干病变、急性STEMI及心源性休克。患者均接受DCB（DIOR Ⅱ，Pantera Lux）治疗，主要终点为造影随访“节段内”直径再狭窄发生率。研究人员将患者随机分为两组，分别用积分球囊加紫杉醇药物涂层球囊（ n=125）或紫杉醇药物涂层球囊（ n=127）治疗。共有203例（80.4%）患者在6～8个月完成血管造影随访。随访时间为12个月。两组在基线、临床或人口学特征方面无显著性差异。这项研究的主要终点是血管造影随访时直径狭窄的百分比。次要终点包括再次支架内再狭窄、靶病变再血管化、死亡/心肌梗死和靶区血栓形成。积分球囊（Scoring balloon，SCB）加紫杉醇药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）组狭窄率为（40.4±21.4）%，单纯DCB 组为（35.0±16.8）%（ P=0.047）。使用 SCB 加DCB，患者的再次再狭窄发生率也比单纯DCB低（18.5% vs. 32%， P=0.03）。SCB加DCB组与单纯DCB组在靶病变血管重建中的相似率分别为16.8%和22.6%。死亡/心肌梗死分别为3.3%和3.4%（ P>0.99）。

尽管DCB与Paclitaxel-DES相比获得了令人鼓舞的结果，2015年发表的RIBS-Ⅳ（药物洗脱支架内再狭窄：紫杉醇洗脱球囊 vs.依维莫司洗脱支架）试验结果显示，DES的ISR治疗用Everolimus-DES优于DCB。该实验比较了第二代依维莫司洗脱支架和DCB治疗DES-ISR的疗效。1年随访，DES组明显增大最小管腔直径获得，有更大的管腔净获得，更少的直径狭窄，且由于Everolimus-DES组更少的靶血管重建率，从而使不良临床结果发生率更低。在预扩张方面，由于研究者的谨慎操作，更好地避免了地理缺失现象。血管造影和临床结果都倾向于第二代DES而非DCB，因此这表明在没有明确禁忌证的情况下重复植入支架，DES策略可能是首选方案。然而，该研究把DCB组<50%的狭窄认为是可接受的结果，而在大多数中心<30%的狭窄才被认为是可接受的结果。

尽管大量已发表的数据描述了ISR的多种治疗方式，但大多数研究是将一种至多两种治疗方式与新的治疗方法进行比较，因此确定哪种治疗方案是黄金标准是相当具有挑战性的。

两项大型meta分析，试图明确哪种治疗的证据最充分。Siontis等对27个试验进行了荟萃分析，共5 923个患者，主要终点是随访结束时（6个月至1年）的直径狭窄百分比，次要终点包括双侧再狭窄（是否存在狭窄）、靶病变血管再狭窄发生率、心肌梗死或死亡。ISR的治疗包括单纯球囊扩张（plain old balloon angioplasty，POBA）、消斑技术、近距离放射治疗、BMS、DES和DCB。在主要终点再次再狭窄发生率和靶病变血运重建方面，经依维莫司洗脱支架重复支架植入术均优于其他方法。DCB似乎是第二理想的方法，但与西罗莫司和紫杉醇洗脱支架相比，DCB没有达到显著差异。Giacoppo等对包括4 880个患者的24个试验进行了荟萃分析，研究设定的主要终点包括了一个临床结果（靶病变血运重建）和一个造影结果（晚期管腔丢失）。纳入的ISR治疗方法与Siontis评估的方法类似，根据预先设定的临床结果，DCB和DES均优于其他治疗方案，在头对头的比较中无显著差异。血管造影结果再次支持DCB或DES优于所有其他方法，但DCB组晚期管腔丢失似乎比DES组稍低。

PEPCAD CHINA ISR研究是国内完成的前瞻性、多中心、随机对照研究，结果于2013年EUROPCR公布，研究比较DCB（SeQuent Please paclitaxeleluting balloon）和DES（Taxus paclitaxel-eluting stent）治疗药物支架内再狭窄的疗效，国内17家中心纳入220例DES-ISR，患者以1：1的比例随机分配到DCB组和DES组，DCB组糖尿病患者占40.4%，5例患者退出研究。9个月造影随访率为80%（DCB组为83.5%，DES组为76.4%），晚期管腔丢失在DES组为（0.55±0.61） mm，DCB 组为（0.46±0.51） mm（ P _非劣效性=0.000 5），“边界内”再狭窄发生率DCB组为18.6%，DES组为23.8%（ P=0.507 8）；12个月临床随访率为100%，结果显示，缺血驱动靶病变再血管化治疗率DCB组为14.7%，而DES组为10.4%（ P=0.34）；24个月临床随访率为97%，ITT缺血驱动靶病变再血管化治疗率DCB组为15%，而DES组为11.8%（ P=0.50）；糖尿病亚组DCB组晚期管腔丢失为（0.49±0.48） mm，小血管亚组DCB组晚期管腔丢失为（0.50±0.55） mm；该研究第一次在中国人群中给出了DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）治疗药物洗脱支架合并支架内再狭窄的安全性及有效性的数据。

RESTORE ISR China试验（Compare the Efficacy and Safety of RESTORE DEB and SeQuent Please in Chinese Patients With Coronary In-stent Restenosis）是一项在中国的冠状动脉ISR患者中进行的比较新一代药物涂层球囊（Restore）与目前广泛应用于临床的DCB（SeQuent Please）的疗效对比研究。它是第一个头对头采用现代介入技术治疗ISR的随机对照研究。该研究共纳入了我国国内12家介入中心的240例首次出现DES-ISR的患者，与其他DCB试验入选患者对比，这些患者的临床基线资料和病变情况相似。本试验中几乎所有病变均是单一、简单（60%为Mehran Ⅰ型ISR）且相对短（长度<16mm）的病变。主要终点为9个月造影随访结果。在1年中，尽管靶病变的血运重建率相似，但在新的DCB组中有更高靶血管重建率。研究的DCB含有新一代的涂层（虫胶铵盐辅料），有望改善涂层的安全性。控制装置为性能良好的以碘普罗胺为基础的DCB。该研究中，研究人员对两种药物涂层球囊使用了相同含量3μg/mm ²的紫杉醇。

RESTORE ISR China试验具有值得关注的重要价值。首先，在PBC时代初期，球囊在输送过程中发生的药物丢失被认为是临床疗效的决定因素。早期的研究，估计至少有1/3的药物在球囊输送过程中丢失，特别是通过小直径的导管输送器械。在这项研究中，90%的患者使用了桡动脉路径，是首次验证了通过这种血管路径使用DCB的一项随机对照研究。其次，该研究假设了“积分/切割预扩张技术”可能在DCB使用过程中获得更大的管腔直径，并改善药物摄取。然而本研究中，与其他的DCB试验相比，50%的患者在术后急性管腔获得和晚期血管造影结果中未见显著差异。第三，DCB在膨胀时发生的远端涂层冲蚀，可能导致颗粒栓塞，仍然是一个重要的安全问题。在这项研究中，两组患者的围术期心肌梗死发生率都非常低（0.8%），这支持了该技术在这一冠状动脉应用中的安全性。最后，1年的低支架血栓发生率继续支持了DCB在临床应用中的长期安全性。

PATENT-C（Gary Gershorry presented at ICI 2013:a Paclitaxel Coated Scoring Balloon Versus a Standard Scoring Balloon for Treatment of Coronary In-Stent Restenosis）研究是2013年公布的一项DCB用于BMS-ISR治疗的前瞻性、随机对照研究。与以往研究主要的不同点是研究中使用的是“Scoring”药物涂层球囊，该球囊外表面轴向均匀螺旋状分布有三条金属丝，再覆盖以紫杉醇，球囊释放时金属丝嵌入冠状动脉内膜，从而最大限度地避免了球囊滑动及远期导致的“地理丢失”现象，同时可以获得更好的即刻管腔扩张效果，从而减轻了即刻回缩程度并使初始植入的支架更充分地扩张。这种DCB由于金属丝的切割效应，使得药物进入血管壁更为有效，减少了夹层形成的风险，从而降低了“补救性”支架植入的风险。该研究纳入61例患者，28例随机入非药物涂层“Scoring”球囊组，33例随机入药物涂层“Scoring”球囊组，主要终点是6个月“边界内”晚期管腔丢失，次要终点为24个月靶病变再血管化治疗率、主要心血管不良事件发生率及支架血栓事件等。6个月时随访发现晚期管腔丢失仅0.07mm。

RIBS-Ⅴ研究比较DCB及第二代DES（Xience Prime）治疗BMS-ISR的疗效。纳入189例植入BMS后ISR的患者，随机分入DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）组及第二代DES（Xience Prime）组，DCB组95例，DES组94例，9个月造影随访率为92%。结果发现，术后即刻最小管腔直径DES组优于DCB组（“节段内”区域，2.36mm vs. 2.01mm， P<0.000 1；病变区域，2.44mm vs. 2.03mm， P<0.000 1）；1年时，DES组无事件（心源性死亡、心肌梗死、靶病变再血管化治疗）生存率达到94%，而DCB组无事件（心源性死亡、心肌梗死、靶病变再血管化治疗）生存率为91%，没有显著差异（ P=0.63）。

RIBS-Ⅳ研究是比较DCB及DES治疗DES-ISR的研究，但是该研究使用的是第二代DES（Xience Prime）治疗DES-ISR，既往无任何相关的研究资料。该研究纳入309例患者，随机分入DCB（SeQuent Please paclitaxel-eluting balloon）组及第二代DES（Xience Prime）组，DCB组155例，DES组154例，9个月造影随访率为90%。研究结果发现，8个月主要终点（“节段内”最小管腔直径）及12个月主要不良心血管事件，DES组均优于紫杉醇DCB组，DCB组“节段内”晚期管腔丢失显著高于DES治疗组，DCB组MACEs发生率高于DES组2倍，主要是由于DCB组高于DES组3倍的靶病变再血管化治疗率所致；1年时，DES组无靶病变再血管化治疗率达到96%，而DCB组无靶病变再血管化治疗率为87%。

Hachinohe等回顾性比较了200例接受RA治疗的ISR患者，因RA后采用不同的处理策略而分为3组：单纯球囊扩张组（90例），再次植入DES组（55例），DCB组（55例）。进而观察3组患者12个月的临床结果和TLR。3组患者的全因死亡、心血管死亡和因心力衰竭的再住院率都很低，3组患者中均未观察到明确的血栓形成，TLR发生率在3组分别为40.7%、35.0%和27.3%。结果显示，单纯RA治疗ISR效果不佳，对于需要处理的ISR病变，RA后应用DCB治疗为最佳的治疗策略。

对于支架内再狭窄的PCI研究不断增加，临床效果可期，但是药物涂层球囊用于治疗支架内再狭窄取得良好疗效的机制又是什么呢？Agostoni等通过冠状动脉血流储备分数测定技术联合冠状动脉光学相干断层成像对这一机制进行了初步探讨，研究共纳入25例患者（22例为裸金属支架植入后合并支架内再狭窄），所有患者在冠状动脉造影后对靶病变进行QCA分析、冠状动脉血流储备分数测定（支架近缘外及支架远缘外分别测定，以计算“支架冠状动脉血流储备”阶差）及冠状动脉光学相干断层成像，然后进行常规球囊PTCA完成病变准备，使用In.Pact Falcon DCB完成靶病变治疗（如合并靶病变边缘夹层形成，则植入“补救”裸金属支架），所有患者再次接受靶病变QCA分析、冠状动脉血流储备分数测定及冠状动脉光学相干断层成像；6个月造影随访患者再次接受靶病变QCA分析、冠状动脉血流储备分数测定及冠状动脉光学相干断层成像。研究结果发现，2例患者植入“补救”支架，6个月晚期管腔丢失（0.01±0.43） mm，“边界内”再狭窄发生率为12%，“支架冠状动脉血流储备”阶差［（0.05±0.05） mm］较术后即刻［（0.06±0.04） mm］没有增加；研究者推测DCB治疗ISR的可能机制包括：①机械作用：破坏或压缩冠状动脉内膜及进一步扩张既往植入支架；②药物作用：抑制冠状动脉内皮增殖；③冠状动脉内膜重构：夹层愈合的同时内皮组织进一步减少，并使“支架冠状动脉血流储备”阶差进一步下降。

ISR仍然是我们心血管医生必须要面对的临床挑战。虽然已经提出了许多不同的治疗方法，但很少有能带来持续的血管造影和临床改善。DES-ISR再干预的较差预后与理想治疗间仍存在争议。目前的数据表明，在支架植入没有明确禁忌证的情况下，重复植入第二代DES仍然是可选方法。一些研究表明，与DCB治疗相比，使用第二代DES能带来更好的长期血管造影和临床结果。一些初期研究显示，使用DCB似乎会导致血管造影和临床结果略差，但1年内支架血栓率较低。DCB领域的随机对照研究因人群样本较小、混合/简单的ISR病变（BMS及DES）、临床随访期短等而受限。未来还需要随机对照研究进一步明确DCB和BVS在ISR治疗中的作用。然而，多层支架的存在及其潜在的血栓形成效应是临床关注的问题。另外，如果需要避免额外的支架植入或减少出血可能等情况时，DCB血管成形术是一个合理的替代选择。