第一章　药物涂层球囊概述

20世纪60年代，球囊成形术（balloon angioplasty，BA）作为一项革命性新技术最早被应用于外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PDA）的治疗。1977年德国医生Andreas Grüenzig在瑞士做了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA；又称球囊血管成形术），从而给冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的治疗带来新的治疗方法。从那时起，经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）进入了快速发展的轨道。

裸金属支架（bare mental stent，BMS）的出现在一定程度上解决了球囊扩张后可能会出现血管壁夹层、血管急性闭塞和血管弹性回缩的问题，但随之却带来了另一不得不面对的挑战，即支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）。血管内植入支架虽能起到支撑作用，缓冲血流剪切力，保持管腔结构，但金属支架对血管内膜的持续性刺激，可导致血管内膜增生过度，发生ISR，且这一发生率并不低，远期仍可达30%。为了降低ISR的发生率，人们尝试过多种方法，如放射性支架植入或球囊所携带低能β射线的核素腔内放射治疗，虽然短期ISR可明显减少，但远期受辐射段血管发生再次狭窄的速度却比非辐射段血管要更快。在这一背景下，药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）应运而生。

此类支架携载免疫抑制剂或抗肿瘤药物，在病变血管局部释放后，可在较长时间内持续低剂量释放所携带的药物，能对过度增生的血管新生内膜进行有效抑制，因此能显著降低ISR的发生率至5%～10%。遗憾的是，DES对血管内膜增生的抑制，在一小部分患者中却可导致内皮延迟愈合，DES所携带的聚合物还可能导致血管壁的炎症和血管内皮功能障碍，由此会诱发晚发或极晚发支架内血栓形成（stent thrombosis，ST）。伴随DES出现的这种现象引发了人们对支架安全性的担忧。此外，DES的植入要求延长双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时间，这显著增加了支架植入后的出血风险。对于某些特定患者的复杂病变，如糖尿病患者的小血管病变、弥漫性病变或分叉病变，DES在防止再狭窄方面的长期有效性仍值得进一步探讨。

药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）的概念最早在20世纪80年代提出，但由于DES的出现并逐渐应用于临床，DCB开始发展较为缓慢。受早期一些血管病变部位局部给药研究的启发，Ulrich Speck和Bruno Scheller一直致力于寻找一种新的、有别于以传统支架为载体、影响内皮增生过程的药物输送系统。他们以对比剂为血管内药物输送的载体，将抗增生药物——紫杉醇加入对比剂中，这样随着药物溶解度的提高，病变局部药物的浓度也大幅提高。在动物实验中，他们给两组猪冠状动脉分别植入BMS和DES，植入BMS组术中冠状动脉内给予紫杉醇和碘普罗胺灌注，最后发现BMS+局部灌注组新生内膜的形成被明显抑制，且与植入DES组在血管内膜增生的抑制程度上并无显著差异。上述表明，抗血管内皮增殖药物短时间、大剂量作用于病变部位的效果并不差于这种药物的持续性释放，这也成为DCB日后发展的基础。

有了前述研究的基础和初步研究的结果，DCB的构想初见雏形。围绕药物的加涂、附着和释放，人们在体外和体内做了大量的试验和研究。将球囊充盈，其表面附着的药膜便被动与球囊分离，并附着于血管壁，进一步被直接输送入组织，这就是DCB的基本原理。要实现DCB的构想，第一步要做的就是给光滑的球囊表面涂上药物。因此，首先要解决药物涂层的技术相关问题，合适的药物涂层技术和涂层设备是在逐渐摸索和反复实践中形成的。最初尝试将充盈的球囊放入药液中浸泡，以此给球囊加载药物，但球囊的光滑表面载药量只能达10～20μg，远低于DES的载药量。浸涂后的球囊需被抽空并折叠，但当时并没有折叠浸涂加载过药物的球囊的成熟经验。虽然通过抽吸的方法将球囊折叠简单易行，但在折叠过程中球囊表面的涂层药物流失严重，在这种情况下，人们开始尝试浸涂折叠后的球囊。与浸涂充盈球囊相比，浸涂折叠后的球囊可使载药量提高10%以上，且通过重复“干燥-浸润”可将球囊表面的载药量进一步提高。但后来发现在浸涂折叠球囊的过程中，涂层药物在球囊皱襞与球囊中央轴间的沟中聚集，这一点在球囊充盈后，球囊表面药物呈明显非均匀的分布中得到证实。通过这种方法制备出来的折叠球囊，由于药物在球囊表面分布不均匀，且载药量仍低于预期，其效果开始并不被看好，但在猪的动物模型中却发现其能有效地抑制冠状动脉和外周血管因损伤而引起的内膜增生及ISR，后来在人体的临床研究中也得出了相似的结果。通过不断摸索，球囊折叠技术和药物涂层方法已有了极大改进。更新的球囊折叠技术不仅能避免药物过多的积聚在折叠球囊的皱襞里，还能减少药物在球囊折叠包装过程中的损失。将活性药物、赋形剂和胶粘剂混合，可以实现药物分布得更加均匀，载药量精确可控，而且球囊扩张时药物能达到快速转移，球囊释放后药物在血管壁附着更加牢固。

受DES的影响并经过不断筛选，紫杉醇和西罗莫司（雷帕霉素）成为首先考虑可使用的涂层药物。由于紫杉醇水溶性低、脂溶性高，与血管壁附着后更难被清除，其血管毒性低，在较低的浓度下仍能维持对血管内皮细胞增生的有效抑制，故紫杉醇较西罗莫司更早被作为DCB的涂层药物，且一直沿用至今。赋形剂有助于药物的附着和释放，并能调节药物向血管壁转移。动物研究和人体试验均表明，添加了赋形剂的药物涂层对血管内膜增生的抑制效果要明显优于不添加赋形剂的药物涂层。碘普罗胺性质比较稳定，涂层中加入碘普罗胺可以使涂层具有较多孔隙，大大提高了紫杉醇晶体颗粒的生物利用度，因此碘普罗胺较早被作为赋形剂应用于DCB，并一直沿用至今。目前已上市DCB被作为赋形剂的还有：尿素、虫胶、丁酰柠檬酸三正己酯等。

围绕紫杉醇DCB进入体内后紫杉醇的药代动力学，人们还进行了大量的研究。动物研究表明，从进入鞘管到被输送到靶病变治疗部位，根据赋形剂的不同（碘普罗胺或尿素），DCB所携带紫杉醇的损失量可达26%～36%。当球囊被扩张后，球囊表面涂层崩解，紫杉醇结晶颗粒或被直接输送到血管壁，或跟随血流到了血管远端，实际上，仅有一小部分紫杉醇颗粒被输送到血管壁。输送到血管壁的紫杉醇结晶颗粒大部分停留在血管壁表面，使得管壁内即刻组织紫杉醇浓度较高，但72小时内组织浓度即大幅降低，7天后组织紫杉醇浓度与植入紫杉醇涂层支架的状况相仿。至于随血流到血管远端的紫杉醇结晶颗粒是否会给个体带来不利影响，起初也是一个令人担心的问题。研究发现，这种DCB释放后产生的药物颗粒远多于DES植入后产生的药物颗粒，但这种晶体颗粒多较微小，极少会产生微栓塞，多不会对远端组织的微循环产生影响或有临床症状。

在筛选出紫杉醇作为涂层药物后，接下来的问题就是：紫杉醇的涂层剂量究竟是多少才能既有效又安全？有效指的是能充分抑制血管内膜增生；安全不仅指不致过度影响靶病变处的血管内皮化，诱发介入治疗处血栓形成，还指的是这种载药剂量不致对整个人体产生不良影响。2002年，一些早期的紫杉醇药物涂层球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）陆续应用于动物研究。在首个猪冠状动脉模型的动物实验中，不同雏形和不同剂量的PCB对血管新生内膜抑制的有效性进行了检验。研究发现，PCB治疗5周后可显著减少介入治疗段血管晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL），显著增加最小管腔直径（minimal lumen diameter，MLD），显著降低最大新生内膜厚度；与紫杉醇低剂量组（1.3μg/mm ²）减少42%的新生内膜面积相比，紫杉醇常规剂量组（2.5μg/mm ²）减少新生内膜面积可达72%。后来的研究仍在猪冠状动脉模型中进行，比较了不同载药量（2μg/mm ²、3μg/mm ²、6μg/mm ²）的 PCB 对血管内膜增生的抑制情况。结果表明，4周后三组剂量的DCB均能达到对内膜增生的显著抑制，且3μg/mm ²组和 6μg/mm ²组要优于 2μg/mm ²组；但与 3μg/mm ²组相比，6μg/mm ²组并未见对内膜增生抑制有进一步增强，所有剂量均在安全范围内，且所有组均内皮化完全。

在临床实际操作中，有些长病变可能需要用到多个DCB，这就不可避免地会出现两个DCB部分重叠的问题，那么重叠部分血管段面临的将是两个DCB药物剂量的释放，这种双倍剂量是否依然安全？DCB的扩张究竟控制在多长时间合适？Bodo Cremers等又在猪的模型中进行了下一步的试验，这次他们把DCB紫杉醇的载药量增加至5μg/mm ²，扩张时间控制在10秒、60秒和两次60秒，两次60秒又分为两种情况：一组是同一个DCB在同一部位扩张两次，两次间隔30秒；另一组是第二个60秒重新换用一个新的DCB在同一部位扩张。该研究得出以下结果：所有组DCB均能显著减少靶血管LLL，显著增加MLD，各组治疗段血管的造影再狭窄发生率均无显著不同，扩张时间10秒组减少新生内膜面积57%，两个DCB于同一部位先后扩张60秒的这一组减少新生内膜面积61%，各组治疗段血管均内皮化完全，各种炎症指标均无显著性差异。由此可以得出以下结论：DCB被扩张后，大部分药量于前10秒释放，即使是两个DCB先后于同一部位扩张，也不能进一步降低靶血管的新生内膜增生和再狭窄。这意味着，在某些冠状动脉病变严重、不能耐受球囊长时间扩张而导致缺血的情况下，短时间（10秒）扩张DCB即能达到较长时间（60秒）扩张DCB的治疗效果；即使存在两个DCB重叠，重叠部位的紫杉醇接触剂量达10μg/mm ²，动物实验表明也是安全的。

前述早期的动物实验，为了模拟DCB治疗ISR的情形，都是在目标段血管按1：1.2的直径比例先植入BMS，再用DCB扩张，以观察DCB的治疗效果。研究发现，这种情况下的血管愈合过程与植入DES后的血管愈合过程相类似。对于未植入支架的冠状动脉内使用DCB，其血管愈合过程中能见到新生血管内膜的生成显著受抑，纤维和血管平滑肌细胞再生缓慢，这一过程长达90天，直到180天才有所缓解，这也成为后来DCB治疗冠状动脉原发病变的理论基础。在上述研究的基础上，后来陆续又进行了一些DCB与DES治疗效果对比的动物实验。猪冠状动脉的研究表明，与紫杉醇和西罗莫司涂层支架相比，BMS加DCB能显著抑制介入治疗后28天靶血管新生内膜的形成。早前的动物研究已显示，无论哪种DES在植入后3～6个月，尽管仍有药物的持续释放，却能见到新生内膜加速生长的现象。相反，这一点在DCB就不那么明显，LLL减少和新生内膜受抑均要好于DES，且两组的炎症相关指标没有差异。由此可以得出，在由损伤导致的血管新生内膜过度形成受抑方面，DCB的治疗效果并不差于DES，DCB的携载药物即刻大量释放并不意味着药物的作用时间会缩短，BMS加DCB治疗在实现血管早期内皮化，以及在较长时间内保持对新生内膜增生的抑制方面，存在着有别于DES的独特优势。

有了上述动物实验的结果，DCB被逐渐应用于临床，最早采用的仍是最经典且目前仍广为使用的紫杉醇药物涂层球囊导管（paclitaxel-coated balloon catheters，Paccocath）。Paccocath球囊是标准的血管扩张球囊，球囊表面以紫杉醇为基础，表面添加亲水间隔物对比剂——碘普罗胺（优维显），碘普罗胺不仅能增加药物的溶解度，提高紫杉醇的生物利用度，还能促进药物释放，增加药物与血管壁的接触面积，使药物更易于附着于血管壁，紫杉醇的载药量为3μg/mm ²。人体应用DCB的第一个研究是2006年发表的DCB治疗BMS植入后ISR（BMS-ISR）的研究，即Paccocath-ISR Ⅰ研究。该研究表明，DCB治疗后6个月后的LLL显著低于普通球囊扩张［（0.03±0.48） mm vs.（0.74±0.86） mm， P=0.002］，6个月MLD和再狭窄发生率也显著优于普通球囊扩张。后来进行的Paccocath-ISR Ⅱ研究扩大了入选人群，再次得出DCB治疗BMS-ISR能显著减少6个月LLL的结论，该研究延长了观察时间，2年和5年主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACEs）均显著优于普通球囊扩张。

在PCB治疗BMS-ISR有了初步令人振奋的结果后，DCB又被拿来同DES对比。PEPCAD Ⅱ研究表明，DCB治疗冠状动脉BMS-ISR的疗效至少与 DES 相当，6 个月 LLL 还要优于 DES［（0.17±0.42） mm vs.（0.38±0.61） mm， P=0.03］，耐受性良好，且无需要再次植入支架。针对DES植入后的ISR（DESISR）也进行了许多研究。PEPCAD-DES研究显示，DCB与普通球囊相比，无论是LLL、再狭窄，还是MACEs，DCB均优于普通球囊扩张，DCB对二次介入治疗以上的复杂病变更加安全、有效。ISAR DESIRE-3研究显示，DCB治疗DES植入后ISR的疗效与DES相当，且DCB更安全。PEPCAD China ISR研究证实了DCB的安全性和有效性，DCB治疗DES-ISR可以避免再次植入支架，效果不差于再次植入DES，是治疗DES-ISR的更佳选择。

需要指出的是，也有一些研究显示了治疗ISR使用DES较DCB似乎更有利。RIBS Ⅴ研究比较了PCB和西罗莫司涂层支架对于BMS-ISR治疗的有效性，研究表明，EES治疗组的晚期造影结果要优于PCB治疗组，9个月造影首要终点MLD前者显著高于后者［（2.36±0.6） mm vs.（2.01±0.6） mm， P<0.001］，但两组的1年MACEs和靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率均无显著性差异（1年MACEs：6% vs. 8%， P=0.6；TLR：2% vs. 6%， P=0.17）。RIBS Ⅳ研究比较了PCB和EES对于DES-ISR治疗的有效性，结果表明，EES组6～9个月造影随访的MLD显著高于PCB治疗组［（2.03±0.7） mm vs.（1.80±0.6） mm， P<0.01］，直径再狭窄发生率显著低于后者［（23±22）% vs.（30±22）%， P<0.01］，1年靶血管血运重建（target vessel revascularization，TVR）发生率也显著低于后者 （8% vs. 16%， P=0.035）。一项光学相干断层成像 （optical coherence tomography，OCT）的研究用支架小梁被血管内皮的覆盖程度来衡量血管的愈合情况，结果发现PCB治疗BMS-ISR后1年的血管内皮愈合较完全，但LLL要高于EES治疗组（0.28mm vs. 0.07mm， P=0.01）。

尽管如此，基于上述临床研究并结合大型荟萃分析的结果，目前认为，对于任何类型的ISR，DCB治疗不差于再次植入西罗莫司或紫杉醇涂层支架，2014年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲心胸外科学会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心肌血运重建指南推荐使用DCB治疗各类ISR，包括BMS-ISR和DES-ISR，证据等级为ⅠA级。2016年我国发布的《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》也对此作出了推荐。

随着DCB使用经验的逐步积累和更多临床研究结果的公布，除了再狭窄性病变，DCB也越来越多地被应用于其他冠状动脉治疗领域，目前主要集中于小血管病变和分叉病变。PEPCAD Ⅰ研究和BELLO研究奠定了DCB在原发性冠状动脉小血管病变中的治疗地位。前者的研究结果表明，单纯DCB治疗方案（DCB-only strategy）处理小血管病变要优于DCB+BMS的联合治疗；后者的研究发现，DCB防止支架内LLL要明显优于DES，单纯DCB的治疗方案似乎效果更佳。2014年Schulz报道了单纯DCB治疗分支直径≥2mm原发性分叉病变的结果，研究表明，单纯DCB而不额外植入支架的策略对于原发性冠状动脉分叉病变是安全、可行的，再狭窄及TLR发生率均较低。PEPCAD-BIF研究显示，DCB较普通球囊在分叉病变的治疗中更具优势。根据这些研究的结果，目前认为，在小血管和分叉病变的治疗中，DCB是除DES以外一种可行的治疗手段。除此以外，对于一些特定患者或特殊情形的病变，如糖尿病患者、急性心肌梗死患者、冠状动脉弥漫性病变、钙化病变，甚至慢性闭塞病变，应用DCB治疗也都进行了一些探索，并陆续有相关临床研究推出，本书在后续章节会有一定的涉及。

不可否认，DCB治疗有其独特的优势，如避免了金属支架的植入，缩短了双联抗血小板的时间，契合了所谓“介入无植入”的理念。鉴于现有的循证医学证据，在处理再狭窄性病变中，DCB显示了其良好的效果，对于其他一些有选择的病变或不能耐受、不适合长期口服双联抗血小板药物的患者，DCB也可被有选择地使用。此外，DCB的使用有其特殊的要求，如病变的预处理须充分，预处理后不能有显著的残余狭窄、C型以上严重夹层或慢血流，本书在后续相关章节会有述及。

未来DCB的发展除了尚须更多临床研究的证实，DCB本身的制作工艺也存在一定的改进空间，如制备非晶体结构、载药浓度更低而疗效并不降低的涂层球囊。研发不同的涂层方法和药物输送工艺，以提高药物的利用效能，降低药物在输送过程中的损失，使药物胶囊化或试验其他抗内皮增生药物是目前的研发热点。