患者，男性，50岁。因“右下肢无力6天”于2015年7月24日收入院。

现病史：患者6天前睡眠醒来发现右下肢无力，抬举费力，走路略有拖沓，不伴麻木，右上肢及左侧肢体活动正常。无头晕、头痛，无视物模糊、重影，无言语不清，无吞咽困难。自认为是着凉，未就诊，自行按摩及热足浴，症状无改善，随来我院神经内科就诊，查体：右下肢肌力4 ⁺级，右侧膝反射较左侧活跃，右侧踝阵挛阳性。头颅CT显示：左侧内囊后肢新鲜低密度影，双侧侧脑室旁和基底节多发腔隙性低密度灶，脑室周围广泛略低密度影，以“急性脑梗死”收入院。

既往史：近1年来出现记忆力减退，近记忆力减退明显。发现高脂血症1年，口服立普妥20mg/次，每日1次。否认高血压、糖尿病、心脏病病史。否认饮酒史。吸烟史20年，7～8支/d，已戒烟5年。否认头痛病史。否认食物、药物过敏史。

婚育史：适龄结婚，育有2女，爱人子女均体健。

家族史：患者父亲及妹妹、大伯、二伯、三伯、三伯的女儿均于50岁左右出现脑血栓。

入院查体：神志清楚，言语流利。时间、地点和人物定向力正常，计算力、记忆力粗测正常。脑神经未见异常。右下肢近端肌力5级，远端5 ⁻级，轻瘫试验阳性，右上肢及左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，右下肢腱反射高于左下肢，右侧踝阵挛（+），双侧病理征（−）。双侧指鼻试验稳准，右侧跟膝胫试验欠稳准，左侧跟膝胫试验正常。深、浅感觉无异常。颈软，双侧Kernig征（−）。

急性脑梗死，左侧大脑中动脉分支

血常规正常。血生化：肝功能、肾功能、血糖、肌酸激酶和电解质均正常，血脂TC 3.47mmol/L（正常范围：< 5.2mmol/L），TG 1.2mmol/L（正常范围：< 1.7mmol/L），LDL-C 2.04mmol/L（正常范围：< 3.12mmol/L），HDL-C 1.01mmol/L（正常范围：> 1.04mmol/L），APO-A 1.35g/L（正常范围：1.04～2.02g/L），APO-B 0.59g/L（正常范围：0.66～1.33g/L）。血同型半胱氨酸正常，糖化血红蛋白正常。凝血象：APTT 48.1s（正常范围：23.3～38.1s），余项正常。红细胞沉降率、CRP正常。ACA、ANA、ENA、ACL、SSA和SSB等自身抗体均阴性。HCV-Ab，HIV-Ab和梅毒抗体均为阴性。肿瘤标记物CA199、CEA、AFP、CA125、CA153均在正常范围。心电图正常。胸部正侧位片未见异常。腹部B超：肝内实性结节，肝血管瘤可能性大。

认知功能检查：MMSE：27分；临床记忆：64分，很差；日常生活能力量表（ADL）：21分，轻度异常。汉密尔顿抑郁量表评分：9分；焦虑量表评分：12分，可能有焦虑。颈部血管B超：双侧颈动脉和椎动脉未见明显异常。

2015年7月27日头颅MRI：①左侧内囊后肢急性腔隙梗死灶；②脑内多发陈旧性腔隙性脑梗死（双侧侧脑室旁、双侧外囊和右侧丘脑）；③双侧侧脑室旁广泛中度脑白质脱髓鞘（图9-1）。头颅MRA未见异常（图9-2）。

给予阿司匹林100mg/次，每日1次，阿托伐他汀钙20mg/次，每晚1次，以及改善脑循环药物治疗。患者病情稳定。

病史特点：①中年男性，没有高血压、糖尿病和心房颤动等危险因素，出现急性脑梗死和记忆力下降（临床记忆评分仅为64分）；②头颅MRI显示多发腔隙性脑梗死和广泛的脑白质异常，双侧颞极可见明显的白质异常，T ₂ *WI像未见微出血；③患者家族父辈和同辈中有多人早发缺血性脑血管病。

诊断首先要考虑常染色体显性遗传性脑血管病，其中最常见的是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）。该病是由染色体 19 的 Notch3 基因突变造成，其临床主要表现：短暂性脑缺血发作和反复腔隙性脑梗死，后期出现认知功能下降和痴呆。早期可以有幻觉的偏头痛起病。头颅MRI见脑白质异常和多发腔隙梗死，颞极白质异常是其特征性改变。脑白质异常出现早，出现偏头痛的患者多数已有脑白质改变。该例患者的临床表现非常符合CADASIL。确诊需要外周血基因检测或是皮肤或肌肉活检发现小血管平滑肌细胞表面的嗜锇颗粒。

因患者有脑血管病家族史，MRI又有广泛脑白质改变，因此需要与遗传性脑血管病或主要影响脑白质的疾病进行鉴别，包括以下疾病：①伴皮质下梗死和白质异常的常染色体隐性遗传性动脉病，10号染色体的 HTRA1 基因突变导致，也是主要影响小动脉结构和供血。神经系统表现与CADASIL相似，但早期出现秃顶及腰椎管狭窄。②异染性脑白质营养不良是常染色体隐性遗传病，由芳基硫酸酯酶A缺乏引起，髓鞘发育障碍造成脑白质异常，以及周围神经脱髓鞘改变。多在婴幼儿和青年起病，中年发病者少。不伴高血压和糖尿病的患者出现脑卒中的少。③皮质下动脉硬化性脑病：多见于长期高血压、糖尿病患者，也是小动脉病，可合并脑卒中。多在60岁以后出现症状，主要为逐渐进展的认知功能下降、失用等，头颅MRI见侧脑室周围白质异常。影像学改变与CADASIL相似，但是起病晚，没有家族史。④Fabry病：α-半乳糖苷酶缺乏引起的Χ-连锁隐性病，酰基鞘氨醇己三糖苷累 积在全身中、小血管与组织内，出现早发脑卒中和白质异常。同时，有周围神经和全身多部位受累的表现：发作性疼痛、感觉异常，蛋白尿、水肿、肾衰竭和皮损等。⑤多发性硬化：获 得性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，多有缓解—复发的病程，脑白质脱髓鞘多在侧脑室旁，并垂直于侧脑室。

综合此患者的临床表现，首先考虑CADASIL，建议外周血基因学检查。

2015年8月14日外周血基因学检查：染色体19 Notch3基因的3号外显子发生杂合突变，c.268C > T，第90位氨基酸残基由精氨酸变为半胱氨酸。

患者妹妹基因学检查结果与患者相同。建议患者女儿行基因学检查，患者拒绝。患者血甲状腺功能、肾上腺皮质激素和性激素水平在正常范围，建议行垂体磁共振检查，患者拒绝。

患者及其妹妹 Notch3 基因的3号外显子基因突变，确诊CADASIL。因 Notch3 基因存在多个突变位点，如果基因检测未发现热点突变，也不能行其他外显子相关的基因检测，需要皮肤活检明确诊断。目前针对CADASIL没有有效的治疗，治疗原则借鉴动脉粥样硬化性脑血管病，继续阿司匹林和他汀类药物治疗。

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是成年人遗传性脑血管病和血管性痴呆中最常见的一种类型。青年或中年发病，成年人发病率为（1.98～4.15）/10万。临床表现主要为反复发作的缺血性脑卒中、进展性或阶梯样发展的智能减退及精神异常。病因是位于染色体19p13.2-13.1的 Notch3基因突变。 Notch3基因编码Notch3跨膜受体，其主要分布在全身中小动脉的平滑肌细胞，负责调控平滑肌细胞的分化和成熟，维持动脉结构和功能的完整。 Notch3基因突变导致Notch3受体功能丧失，Notch3受体细胞外段在小动脉壁聚集，带来平滑肌细胞的变性、减少，小动脉壁的纤维化和弹性下降，动脉自我调节功能下降，从而引发慢性低灌注和缺血性脑梗死。脑组织病理改变为侧脑室旁和半卵圆中心白质脱髓鞘改变，皮质下、基底节、侧脑室旁和脑干多发腔隙性梗死灶，血管周围间隙扩大，皮质神经元凋亡和皮质萎缩；小动脉壁纤维化、内膜增厚、管腔变窄，以及动脉壁平滑肌细胞表面嗜锇颗粒沉积。虽然CADASIL的病理改变最初是在脑内发现的，但是随后的研究证实小动脉壁的嗜锇颗粒（CADASIL特征性的病理改变）也见于其他部位，如肾、心脏、心包、皮肤等。可见，CADASIL是一种系统性疾病，累及全身小动脉，其中，脑组织缺血性损害的后果最为严重。

CADASIL主要表现五大症状：①有先兆的偏头痛，即典型偏头痛。视觉或感觉先兆20～30min后出现持续数小时的头痛。常为首发症状，发病年龄16～48岁，平均发病年龄30岁。欧美国家报道典型偏头痛见于20%～40% CADASIL患者，其发生率是普通人群的5倍。没有幻觉先兆的偏头痛发生率与普通人群没有区别。亚洲CADASIL患者典型偏头痛的发生率较低。日本报道25% CADASIL患者出现偏头痛，我国报道其发生率仅为3%～5%。②皮质下缺血事件：主要表现为短暂性脑缺血发作和脑梗死，见于60%～85%的患者，发病年龄20～70岁，平均49岁。大多数患者，特别是年轻患者，没有脑血管病的危险因素。缺血灶几乎都位于皮质下和基底节区，个例报道CADASIL患者出现皮质和皮质下的分水岭梗死。腔隙性脑梗死见于2/3的患者，临床表现为纯运动或感觉障碍，运动合并感觉障碍，构音障碍笨拙手综合征等。反复发生脑缺血事件，逐渐出现行走困难和假性延髓性麻痹。③情绪障碍：见于20%的患者，常见严重抑郁，有时与躁狂交替。个别患者以双向情感障碍起病。④淡漠：见于40%的患者，其与抑郁症无关。⑤认知功能减退：认知障碍或痴呆见于28%～33%的患者，是CADASIL第二大临床症状。患者开始表现为注意力、记忆力和执行能力的下降，可在脑血管病之前出现，随年龄增长，逐渐进展为痴呆。CADASIL认知功能减退的特征与血管性痴呆相似，然而，严重的失语、失用和失认少见。其他临床表现包括：癫痫见于5%～10%的患者，偶见颅内出血和帕金森综合征等，以及脑外缺血性损害，如周围动脉缺血性疾病。

大部分患者相继出现上述五大症状，呈现了CADASIL的自然病程：30岁左右开始出现典型偏头痛，40～60岁出现缺血性卒中和情绪异常，50～60岁出现痴呆，60岁行走困难，65岁左右卧床。平均寿命70岁左右。死亡原因依次为肺炎、猝死及窒息。

CADASIL的头颅MRI表现具有一定特点，可以提示此病的诊断。主要表现为脑白质异常和皮质下梗死。①脑白质异常：主要位于皮质下、侧脑室旁、半卵圆中心、内外囊和胼胝体。病灶从小点状、结节状开始，逐渐发展融合成片，病灶在双侧大脑半球大致对称，T ₁WI呈稍低信号，T ₂WI和T ₂ FLAIR呈高信号。双侧颞极白质病变（O’Sullivan征）是CADASIL的特异征象，高度提示CADASIL的诊断。除少数偏头痛患者早期MRI正常，脑白质异常的改变可早于其他临床症状10～15年出现。②多发性皮质下腔隙性梗死灶：梗死灶多在脑白质异常的区域，也见于基底节和丘脑。T ₁WI呈低信号，急性梗死灶DWI呈高信号。头颅MRI的其他改变包括血管周围间隙增加、微出血和大脑皮质萎缩。25%～69%的患者有微出血，T ₂*WI呈低信号；CADASIL后期出现脑萎缩。另外，SPECT、PET、MRI和CT的灌注显像可以显示CADASIL早期脑血流量和代谢的降低。

CADASIL的确诊需要基因或病理诊断。①基因诊断：采外周血行基因测定，致病性 Notch3基因突变是诊断该病的金标准。 Notch3基因含有33个外显子，编码含有2 321个氨基酸的跨膜蛋白，其胞外段含有34个表皮生长因子样重复序列（epidermal growth factor repeats，EGFR），每个EGFR又包含6个半胱氨酸残基，通过3个二硫键两两结合，维持蛋白质稳定性和蛋白-蛋白相互作用。 Notch3基因突变导致了半胱氨酸残基的生成或丢失，产生奇数半胱氨酸残基，破坏二硫键配对，使Notch3蛋白在胞外异常聚集。目前已报道的 Notch3基因突变位点超过150，与CADASIL有关的突变集中在2～24号外显子（编码34个EGFR），其中热点突变为外显子3，4，5，6，11，18，占所有突变的85%～95%，其中外显子3和4的突变最多见。如果能够基因检测全部23个外显子，与EGFR异常相关的CADASIL诊断阳性率能够达到100%，可以避免既往组织活检带来的创伤。但是如果基因检测不能涵盖2～24号外显子，基因筛查阴性者应行组织活检病理诊断。另外，近来报道存在非EGFR异常相关的CADASIL患者。所以，对临床、影像和家族史高度提示CADASIL的患者，基因筛查阴性者，需要行组织活检，观察小动脉壁是否存在特征性的嗜锇颗粒。②病理：一般行皮肤活检。电镜下发现嗜锇颗粒沉积在小动脉平滑肌细胞表面凹陷处。通过发现嗜锇颗粒诊断CADASIL的特异性达到100%，也是诊断CADASIL的金标准。另外，免疫组化染色：Notch3受体抗体免疫组化染色发现小动脉平滑肌细胞壁呈阳性反应。

2007年，袁云教授总结了我国CADASIL的特点，提出了诊断标准，包含以下5点。①发病情况：中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、血脂异常等血管病的危险因素；②临床表现：脑缺血性小卒中发作，认知障碍或情感障碍等的1项或多项；③头颅MRI：大脑白质对称性T ₂WI高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶；④病理：血管平滑肌细胞表面嗜锇颗粒或Notch3蛋白免疫组化染色呈阳性；⑤基因筛查检出 Notch3基因突变。满足前3条加第4或第5为确定诊断；只有前3条为可能诊断。临床诊断时需与其他遗传性脑血管病如：Fabry病，伴皮质下梗死和白质异常的常染色体隐性遗传性动脉病，与皮质下动脉硬化性脑病、多发性硬化、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良等疾病相鉴别。对于没有高血压、糖尿病等危险因素的早发缺血性脑卒中和/或认知功能下降的患者，结合其家族史，要考虑CADASIL，及时行头颅MRI检查，并进一步行 Notch3致病基因检测。对于临床和影像学检查高度怀疑CADASIL的患者，基因检查未发现异常者，行皮肤活检病理诊断。

目前没有针对CADASIL的有效治疗，多为对症治疗。频发的偏头痛患者建议预防性给予抗癫痫药或β受体阻滞药以减少发作频率；头痛发作时给予传统的镇痛药和非固醇类抗炎药，需要注意的是避免使用麦角衍生物和曲普坦类血管收缩剂，以免加重脑缺血性损害。缺血性脑血管事件的预防参照非心源性卒中的方案，使用抗血小板药物，而非抗凝血药，以减少出血事件的发生，同时积极控制脑血管病危险因素：高血压、高胆固醇血症和糖尿病等。最近意大利的一项随机、双盲、安慰剂对照的研究观察了血管扩张药Sapropterin［合成的四氢生物蝶呤类似物，5mg/（kg·d）］对CADASIL患者的肢体动脉的作用，治疗24个月，未发现Sapropterin的内皮依赖性的血管扩张作用。CADASIL是典型的血管性认知功能障碍。目前对于血管性痴呆尚无肯定有效的治疗。一项随机双盲、安慰剂对照的安理申治疗CADASIL的研究发现，安理申可以改善患者的执行能力，但对总的认知功能评分没有影响。

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