患者，男性，15岁。因“发作性意识丧失、四肢抽搐19天”于2015年5月28日收入院。

现病史：患者于2015年5月9日在家玩电脑游戏时突发四肢抽搐并跌倒，双眼上翻，呼之不应，头转向右侧，牙关紧闭，持续4～5min后缓解。当天上述症状反复发作4次，即在当地医院给予苯巴比妥0.1g/次，肌内注射，每8小时1次，第2天改为苯巴比妥0.1g/次，肌内注射，每12小时1次，第3天改为丙戊酸钠缓释片0.5g/次，每日2次治疗，连用3天后停用，并给予甘露醇及对症治疗5天后出院。之后上述症状于5月17日发作1次，5月19日发作1次，5月27日发作2次。每次发作后均觉精神萎靡、乏力。发病以来，患者无发热，无头痛、头晕，无耳鸣、耳聋，无二便失禁。一般状况可，食欲、食量好，睡眠良好，体重无变化。大、小便正常。

既往史：患者4岁时癫痫发作4～5次，为复杂部分性发作，在当地医院给予地西泮、丙戊酸钠等治疗，症状控制未再发作，之后未再口服抗癫痫药物。否认甲状腺功能亢进、干燥综合征、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病。

个人史及家族史：无特殊。家族中无类似疾病患者。

入院查体：神志清楚，言语欠流利。表情淡漠，时间及地点定向力正常，计算力正常，无幻觉，记忆力正常。脑神经未见异常。右侧肢体肌力4级，肌张力稍高，左侧肢体肌力5级，肌张力正常，无肌萎缩。腱反射对称，双侧病理征阴性。深、浅感觉正常，共济运动正常。脑膜刺激征阴性。

症状性癫痫可能性大

血常规、肝肾功能及电解质正常。感染三项、乙肝两对半均为阴性。血肿瘤标志物（CEA、AFP、CA125、CA153、CA199、PSA）、甲状腺功能、血乳酸均未见异常。尿常规：蛋白质微量，余未见异常。腹部B超：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。B超：双侧睾丸、附睾未见异常。

2015年5月28日头颅MRI：正常。脑电图：左侧额、颞部可见慢波灶。

青少年男性，急性起病，临床表现为癫痫大发作，考虑为症状性癫痫。①患者4岁时曾有癫痫发作，本次病情可能与4岁时的癫痫病史有关，也可能无关；②神经系统查体有右侧肢体肌力4级等局灶性体征，结合脑电图左侧额、颞部有局灶性慢波，提示患者脑部可能有局灶性病变；③完善头颅增强MRI检查，进一步明确脑部有无局灶性病变；④行腰穿，查脑脊液常规、生化，并行血和脑脊液的病毒抗体、自身免疫性脑炎抗体等检查，以明确患者癫痫发作的病因。

建议给予丙戊酸钠缓释片0.5g/次，每日2次控制癫痫发作。

2015年5月29日行腰穿：脑脊液压力70mmH ₂O，无色透明，WBC 3/mm ³，生化正常。24小时IgG合成率正常，寡克隆区带（OB）可疑阳性。血TORCH：风疹病毒抗体和巨细胞病毒抗体阳性，余正常。脑脊液TORCH：均阴性。脑脊液细胞学：白细胞800/0.5ml（正常范围：< 200/0.5ml），淋巴细胞90%，单核细胞10%。激活淋巴细胞（+），考虑淋巴细胞性炎症。血和脑脊液抗 Hu、Yo、Ri抗体等均为（−）。脑脊液 NMDA-R-Ab（+），CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab及GABA2-R-Ab均（−）。血NMDA-R-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab及GABA2-R-Ab均（−）。

2015年6月2日头颅增强MRI：未见增强病灶。

2015年6月10日予丙种球蛋白20g/d［按0.4g/（kg·d）计算）］静脉滴注，应用5d。

2015年6月11日胸部CT：胸腺区片状软组织影，胸腺退化不全可能性大。心电图：窦性心律不齐。

2015年6月24日全身PET检查：鼻咽后壁代谢活性增高灶，不除外恶性，建议进一步检查或活检。6月26日行纤维喉镜检查示：鼻咽顶后壁肿块，表面光滑，略见充血水肿，舌根淋巴滤泡增生，双侧声带活动好，稍水肿，闭合稍有不全，食管入口及后联合稍水肿，考虑鼻咽炎。

患者应用丙种球蛋白治疗后，症状明显改善，未再出现癫痫发作。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis）

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。2007年，Dalmau J等首次报道了由抗NMDAR抗体引起的脑炎，由此翻开了临床神经免疫学崭新的一页。到目前为止，共发现约20种与AE相关的自身抗体。此抗体主要分为两大类：①针对细胞内（核内或细胞质内）抗原的抗体，这些抗体引起的症状倾向于副肿瘤性，对免疫治疗反应较差；②针对神经元表面抗原的抗体，这类患者的症状绝大多数为非副肿瘤性，对免疫治疗反应好。抗NMDAR抗体就属于后一种，其介导的抗NMDAR脑炎在自身免疫性脑炎中最常见，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA _BR）抗体相关脑炎等。

NMDAR是离子型谷氨酸受体的一种，属于突触后膜阳离子通道，具有调控中枢神经系统突触传递、调节突触可塑性、参与学习和记忆等重要功能。研究发现抗NMDAR抗体与NMDAR结合后，受体间产生交联及内化，突触后膜表面受体密度减少，从而导致NMDAR介导的突触功能受损。由此推测抗体介导的NMDAR受体功能失调是患者出现各种神经精神症状的病理生理机制。观察发现，NMDAR拮抗剂氯胺酮或苯环利定能引起类似的临床表现，进一步印证了上述推测。最初报道的抗NMDAR脑炎多与卵巢畸胎瘤有关，组织学研究发现，手术切除的肿瘤组织中含有神经组织成分，这些成分可见NMDAR表达，推测肿瘤组织NMDAR异位表达，刺激机体产生针对NMDAR的免疫应答，并最终导致抗NMDAR脑炎。对于不合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者，感染、自身免疫性疾病遗传易感性等因素可能与疾病的发生有关。

抗NMDAR脑炎多见于儿童和青少年，女性多于男性。临床表现呈阶梯性进展，大致可以分为3期。①前驱期：可有发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻以及上呼吸道感染等症状。②精神症状期：多于前驱症状2周内出现，以精神症状为突出表现，如焦虑、激越、行为异常、幻觉、妄想、思维紊乱、社交退缩等。近记忆力下降常见，但常常被精神症状所掩盖。还可见语言障碍，表现为语言减少，模仿言语，甚至缄默。③意识障碍期：患者逐渐出现意识水平下降，对外界刺激的反应性下降。此外，异动症和自主神经功能异常为这一阶段的常见表现。异动症可以表现为口面部运动障碍、舞蹈手足徐动症样动作、肌张力障碍、角弓反张姿势等。自主神经功能异常可见高热、血压剧烈波动、心动过速、心动过缓、心跳停搏和通气不足等。

癫痫发作可以出现在病程的任何阶段，其强度和频率会随着病程进展逐渐减弱。与青少年和成人相比，儿童的症状略有差异，行为异常和癫痫发作更加常见，且有可能成为首发症状。

卵巢畸胎瘤在青年女性抗NMDAR脑炎患者中较常见，其检出率具有年龄依赖性，18岁以上女性约50%有单侧或双侧卵巢畸胎瘤，而小于14岁的女孩患畸胎瘤者不到9%。男性患者合并肿瘤者罕见。除卵巢畸胎瘤外，相关的肿瘤还有睾丸生殖细胞肿瘤、纵隔畸胎瘤、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢囊腺纤维瘤和神经母细胞瘤等。因此，所有抗NMDAR脑炎患者应常规筛查潜在的恶性肿瘤。本例患者为少年男性，经全身PET和纤维喉镜检查，排除了恶性肿瘤。

抗NMDAR脑炎的辅助检查包括：①腰穿：脑脊液白细胞数轻度升高或正常，少数可超过100/mm ³，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性。②头颅MRI：50%患者可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T ₂高信号。部分患者可见边缘系统异常信号，病灶范围也可超出边缘系统。少数病例兼有中枢神经系统炎性脱髓鞘病的影像学特点。③脑电图：呈弥漫性或者多灶性慢波，也可见癫痫波，异常δ波是该病较特异性的脑电图改变，但敏感性不高，多见于重症患者。④卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤。对于首次检查阴性的患者，建议定期复查。

诊断抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件。

（1） 临床表现：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。上述6项中具备1项或者多项。

（2） 脑脊液抗NMDAR抗体阳性。

（3） 排除其他病因。诊断抗NMDAR脑炎，据文献报道NMDAR抗体的敏感性为87.2%，特异性为96.7%。有个别脱髓鞘综合征及单纯疱疹病毒性脑炎患者NMDAR抗体呈阳性，而临床上并不符合NMDAR脑炎的诊断。

到目前为止，国际上尚没有AE患者免疫抑制治疗的随机对照研究。抗NMDAR脑炎的治疗主要包括免疫治疗，合并肿瘤者进行肿瘤切除，对癫痫发作和精神症状者予以对症治疗。

免疫治疗包括一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。

（1） 一线免疫治疗：①糖皮质激素。一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1 000mg/d，连续静脉滴注3d，之后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40～80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg/（kg·d），2周；之后每2周减5mg。对于轻症患者，可直接口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。②静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。用法为0.4g/（kg·d），连用5d。对于重症患者，建议与激素联合使用。重症和复发性AE患者，IVIg可重复或者多次使用。③血浆交换。可与激素联合使用。在IVIg之后不宜立即进行血浆交换。

（2） 二线免疫治疗：一线免疫治疗效果不佳时，可选用利妥昔单抗和静脉注射环磷酰胺。若上述药物疗效欠佳，还可试用甲氨蝶呤等其他免疫抑制剂。

（3） 长程免疫治疗：不伴有畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，具有较高的复发率，因此，在一线或二线免疫治疗症状改善后，建议继续使用免疫抑制剂至少1年以上，可选用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等药物。

对于合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者，应尽早手术切除肿瘤。对于未发现肿瘤的患者，建议定期复查，如女性患者定期检查腹部及盆腔超声、男性患者检查睾丸超声等。

80%的抗NMDAR脑炎患者预后良好，早期开始免疫治疗和非重症患者的预后较好。少数患者可单次或者多次复发，肿瘤阴性患者和未使用二线免疫治疗的患者复发率较高。

总之，自身免疫性脑炎诊断的关键有赖于对疾病的充分认识。抗体检测虽然对诊断很有帮助，但临床上若过分依赖抗体检测的结果，有可能会延误诊断和治疗，从而影响患者预后。因此，临床医师要提高对该类疾病临床症状的警觉性。

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