第三节 分子靶向治疗
一、概 述
抗肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡的治疗方法，已成为当前临床研究的新热点。分子靶向治疗主要包括表皮生长因子和信号转导的靶向治疗、靶向血管内皮生长因子及受体的抗肿瘤治疗、PI3K/AKT/mTOR信号传导通路靶向治疗、以细胞周期为靶点的抗肿瘤治疗、聚ADP核糖聚合酶为抑制靶点的抗肿瘤治疗等。
二、药物分类与作用机制
抗肿瘤分子靶向药物的分类，目前并无标准。但通常按化学结构可分为大分子的单克隆抗体类和小分子激酶类，而按药物作用的靶点可分为以下几类。
1. 抗表皮生长因子受体的分子靶向药物
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜糖蛋白，在正常细胞膜上表达，对细胞生长发育起关键作用，但当其异常激活或功能失调时，会导致肿瘤增殖、侵袭和转移。EGFR属于人类表皮因子受体家族之一，包括EGFR（HER-1/ErbB-1）、HER-2（ErbB-2）、HER-3（ErbB-3）、HER-4（ErbB-4）。EGFR由胞外配体结合区、跨膜疏水结构区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成，当与配体结合后，受体蛋白可形成二聚体，发生自磷酸化，从而激活下游信号通路。根据作用靶点和药物性质，又可分为酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等类别。
（1）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：
该类药物可以通过与EGFR胞内区结合，阻断激酶的自磷酸化，从而阻断异常的信号传导。目前常用药物有吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib）、阿法替尼（afatinib）、奥希替尼（osimertinib）、拉帕替尼（lapatinib）等。
（2）单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）：
该类药物一方面与配体竞争结合EGFR胞外区，从而阻断信号通路的激活，另一方面还可引发EGFR的内吞降解，减少受体密度，同时，抗体与受体的结合还可激活补体介导的细胞杀伤效应，发挥多重抗肿瘤作用。目前常用药物有，西妥昔单抗（cetuximab）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、帕尼单抗（panitumumab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）。
2. 抗肿瘤血管生成的分子靶向药物
肿瘤组织内的新生血管，能为快速增殖的肿瘤细胞提供生长所必需的营养物质和氧气，但同时，肿瘤新生血管也是受肿瘤细胞释放各种刺激因子和抑制因子的相互调节而生成。这些刺激因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF-2）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）等，抑制因子则包括内皮抑素（endostatin）、血管抑素（angiostatin）、血小板反应素-1（thrombospondin-1，TSP-1）。因此，抗肿瘤血管生成的靶向药物是一大类包括各种作用机制的分子，主要分为以下两大类。
（1）直接的血管形成抑制剂：
通过抑制血管形成刺激因子，阻断内皮细胞的血管形成过程，从而发挥作用，与放化疗协同使用。常用的药物有沙利度胺（thalidomide）、重组人血管内皮抑制素（endostar）等。
（2）间接的血管形成抑制剂：
通过降低血管形成因子的生物学活性发挥抗肿瘤血管生成作用。其中，因大部分肿瘤存在VEGF高表达，对VEGF家族的研究较多，目前取得的成果较为显著。作用于VEGF家族的药物又可分为两种：一种是直接作用于VEGF，与其结合，可防止VEGF进一步与内皮细胞表面受体的结合，降低VEGF的生物学活性，代表药物包括贝伐单抗（bevacizumab）、阿柏西普（zivaflibercept）等；另一种为VEGFR的抑制剂，多为小分子酪氨酸激酶抑制剂，这些抑制剂同时还会与其他受体（如VEGFR、PDGFR、FGFR等）相结合，因此也被称为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前常用药物包括舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、阿帕替尼（apatinib）、凡德他尼（vandetanib）等。
3. 与特异性抗原相关的分子靶向药物
肿瘤细胞上常有一些高表达的抗原，针对这些抗原所开发的分子靶向药物，通过与细胞膜表面抗原结合，可启动补体依赖的细胞毒作用或抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用机制，导致肿瘤细胞凋亡。目前常用的有靶向CD20的利妥昔单抗、靶向CD52的阿仑单抗、靶向CD33的吉妥珠单抗，但国内仅利妥昔单抗获批上市。
4. Raf/MEK/MAPK信号通路抑制剂
Raf/MEK/MAPK是相应受体激酶（如EGFR）下游的信号通道，当上游信号激活后，该通路可被活化并转递信号进入细胞核，调节细胞增殖与分化相关基因的转录，从而产生生物学效应。该通路在多种恶性肿瘤细胞中可持续激活，目前作用于该通路的药物主要有维罗非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）。
5. PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂
是细胞内重要的信号转导通路之一，可影响肿瘤发生发展过程中许多重要效应分子的活化状态，对肿瘤细胞的生长、凋亡、增殖及转移均有重要作用。靶向该信号通路的研究主要集中在雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）抑制剂上，目前的常用药物包括依维莫司、西罗莫司等。
6. 靶向细胞周期的治疗药物
周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）/细胞周期蛋白（cyclin）复合物，对细胞周期的调控起重要作用，目前开发成熟的药品主要是CDK4/6抑制剂，目前国内上市的有哌柏西利。
7. 靶向DNA损伤与修复的治疗药物
聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶Ⅰ（PARP-1）可帮助肿瘤细胞修复细胞毒药物导致的DNA损伤，PARP-1抑制剂可延缓肿瘤细胞对损伤的修复，尤其对有同源重组修复缺陷（如BRCA1/2缺陷）的肿瘤，有高度选择性的杀伤作用。目前国内上市的药物为奥拉帕利。
8. 泛素-蛋白酶体抑制剂
泛素-蛋白酶体可降解体内许多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白，泛素-蛋白酶体抑制剂通过抑制其活性，影响细胞功能，抑制肿瘤细胞生长。常用药物包括硼替佐米、卡非佐米。
9. Bcr-Abl激酶抑制剂
95%以上的慢性髓性白血病患者表现为Bcr-Abl融合基因阳性，其编码的Bcr-Abl激酶持续激活，导致不受控的细胞增殖。Bcr-Abl激酶抑制剂包括一代的伊马替尼（imatinib），二代的尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib）等。
10. 其他
组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能恢复癌症抑制因子及抗癌基因的表达，代表药物为伏立诺他等，但均未在国内上市；布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制剂，通过抑制BTK酶活性，抑制B细胞的生长，代表药物伊布替尼；间变型淋巴瘤激酶（lymphoma kinase，ALK）抑制剂，属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族，代表药物克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）等。
三、应用原则及管理
（一）应用原则
1.病理组织学确诊为肿瘤且基因检测为阳性后方可使用。
2.严格遵循适应证用药。
3.优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品，体现患者治疗价值，并分级管理。
4.在上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求时，可根据其他国家药品说明书中已注明的用法、国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、国家级学会/协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范，遵循患者知情同意原则，进行使用，但仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师开立相关处方，并做好用药监测和观察。
5.医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势，密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应。
（二）应用管理
1. 医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系
包括设立抗肿瘤药物管理工作组，组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队，制定抗肿瘤药物供应目录和处方集，对抗肿瘤药物使用率、不良反应、费用比例等进行临床应用监测，并加强信息化管理。
2. 对抗肿瘤药物临床应用实行分级管理
对抗肿瘤药物进行分级，并设置相应的处方权限。
3. 明确细胞或组织病理学诊断
在没有获得细胞或组织病理学诊断之前，医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗，应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物。
4. 加强培训、评估和督查
加强对各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理的培训，定期评估抗肿瘤靶向药物使用的合理性，及时反馈并干预，加强督导检查。
四、耐药机制及进展
分子靶向治疗药物的耐药机制主要集中在药物外排转运增加，将药物泵出胞外，阻止药物发挥疗效；靶基因发生改变，使原有作用位点不能发挥作用；靶基因旁路激活，激活下游代偿信号通路，导致耐药；肿瘤微环境改变，胞外基质和成纤维细胞等过表达，使抗肿瘤药物难以发挥功能。此外临床最为常见的是EGFR-TKI类药物的耐药，前期对EGFR-TKI类药物治疗敏感的患者，治疗1年内也会有大约50%的患者出现耐药，其中EGFR T790M基因的突变是最重要的耐药原因。
五、常 见 药 物
分子靶向治疗的常见药物见表1-3。
表1-3 分子靶向治疗的常见药物
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