第四节 血液系统疾病
一、贫 血
贫血（anemia）是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床综合征。由于红细胞容量测定较为复杂，临床上常以血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度来代替。我国诊断贫血的定义为：成年男性Hb＜120g/L，成年女性（非妊娠）Hb＜110g/L，孕妇因血浆量增加血液稀释，Hb＜100g/L可诊断为贫血。
【病因】
根据发病机制，可分为红细胞生成减少、红细胞破坏过多和红细胞丢失过多三类。
1.红细胞生成减少
多由造血原料缺乏和骨髓造血功能衰竭引起，如缺乏铁可造成缺铁性贫血、缺乏叶酸和（或）维生素B12可导致巨幼细胞性贫血，造血干细胞数量减少或质量缺陷导致再生障碍性贫血，其他因素包括无效造血、骨髓抑制、造血调节因子异常等。
2.红细胞破坏过多
可分为红细胞内在缺陷和红细胞外在因素。①红细胞内在缺陷：红细胞基本结构包括细胞膜、细胞代谢酶类和血红蛋白异常或缺陷；②红细胞外在因素：包括免疫性破坏、机械性损伤、化学、物理及生物因素破坏等所致的溶血性贫血。
3.红细胞丢失过多
包括急性和慢性失血。急性失血见于内外科疾病大出血，慢性失血则见于反复少量的消化道出血、月经过多、寄生虫病等。
【分类】
1.按贫血的程度分类
分为轻度贫血Hb＞90g/L，中度贫血Hb 60～90g/L，重度贫血Hb 30～60g/L和极重度贫血＜30g/L。
2.按红细胞形态分类
依据红细胞平均体积（mean cell volume，MCV）、红细胞平均血红蛋白含量（mean cell hemoglobin，MCH）和红细胞平均血红蛋白浓度（mean cell hemoglobin concentration，MCHC）分为大细胞性贫血、正常细胞性贫血、小细胞低色素性贫血（表3-9）。
表3-9 贫血分类
【诊断要点】
1.详细的病史
询问范围应包括发病诱因、起病形式、发病时间及病程、家族遗传史、职业、毒物接触史、饮食习惯、既往慢性系统病史、用药史、月经史、生育史、体重变化、排便情况等。例如，月经量增多的女性常发生缺铁性贫血，细菌感染与炎症性贫血相关，甲状腺功能减退与红细胞生成减少相关。
2.体格检查
除常规体格检查内容外，应着重观察皮肤黏膜，查看皮肤颜色、有无出血点、溃疡、毛发及指甲的改变。应特别注意有无胸骨压痛、全身浅表淋巴结和肝脾大。肛检和妇科检查亦是发现贫血病因的重要手段。
3.实验室检查
（1）血常规：
应包括红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量和红细胞平均血红蛋白浓度，从而为诊断贫血和判断贫血程度及初步确定病因提供依据。
（2）骨髓检查：
包括穿刺涂片和骨髓活检，可发现骨髓中各种成分以及细胞形态及组成变化，有助于明确病因及机制。急性白血病骨髓增生多明显活跃或极度活跃，再生障碍性贫血的骨髓造血活性则全面降低，多发性骨髓瘤的骨髓中可发现异常增生的单克隆浆细胞，缺铁性贫血患者骨髓铁染色可显示细胞内、外铁均减少。
4.其他
尿液分析、粪便隐血、腹部超声、胃肠镜等全身其他检查亦是全面分析贫血病因及评价疾病严重程度的重要线索。
【病情判断】
贫血临床表现多样，且可为多种内科疾病的共同表现之一，急性失血多有血流动力学变化，出现血压下降、心率增快等临床表现，此时应尽快明确失血原因，进行有效干预，若治疗效果欠佳或经过检查仍难以明确病因，应尽早转诊至上级医院进一步诊治。
【治疗】
1.首先病因治疗是治疗贫血的关键 所有贫血都应在明确病因的基础上进行治疗。
2.补充造血所需的元素及造血生长因子 如缺铁性贫血者应补充铁剂，巨幼细胞性贫血者补充维生素B12和（或）叶酸，肾性贫血者红细胞生成素减少，可补充红细胞生成素。此类贫血在补充相应造血元素后可迅速改善病情。
3.免疫抑制剂、单克隆抗体等适用于发病机制与免疫有关的贫血 例如，糖皮质激素、环磷酰胺等免疫抑制剂是自身免疫性溶血性贫血的主要治疗药物。
4.异体造血干细胞移植适用于骨髓造血功能衰竭或某些重型血液病患者 脾切除是内科治疗无效的自身免疫性溶血性贫血和脾功能亢进患者的适应证。
5.输注去除白细胞的血液制品等支持治疗是贫血的对症治疗方法，但应严格控制指征 急性失血超过总容量的30%和慢性贫血者血红蛋白低于60g/L是输血的指征。
【预防保健】
贫血的临床表现多样，临床上疑似贫血的患者，应当到医院进行血常规检查，必要时至血液科进一步检查及治疗。日常生活中应注意膳食营养，慎用抗生素等各类药物，减少与化学物品或辐射的接触。此外，每年应至少一次进行血常规检查，及时发现贫血。
二、再生障碍性贫血
再生障碍性贫血，简称再障（aplastic anemia，AA），系由多种病因引起，以造血干细胞数量减少和质的缺陷为主所致的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生，临床上以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。再障在我国的发病率为0.007 4‰每年，各年龄组均可发病，青壮年多见，男性略多于女性。
【病因】
原发性再障病因未明，可能与免疫介导有关；继发性再障的病因，可能与下列因素有关：
1.药物
各种抗肿瘤药、氯霉素、苯妥英钠、保泰松、磺胺、甲巯咪唑等药物可抑制骨髓引起再障，其中氯霉素最为常见。
2.化学毒物
苯及其衍生物中毒可致再障。
3.电离辐射
长期超允许量放射性照射可直接损害造血干细胞和骨髓微环境，可引起再障。
4.病毒感染
病毒性肝炎可诱发再障。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可致自身免疫异常。
5.免疫因素
再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫性疾病。
6.遗传因素
Fanconi贫血属先天性再障，系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。
7.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）
PNH和再障都是造血干细胞疾病，20%～30%的PNH可伴有再障，15%的再障可发生PNH。
【诊断要点】
1.临床表现
急性型起病急，进展迅速，常以出血或感染为首发症状，病程初期贫血常不明显，随着病情进展，贫血呈进行性发展。慢性型起病缓慢，常以贫血为首发症状和主要表现，出血和感染多不严重。
2.辅助检查
（1）血象：呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型，也可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现，网织红细胞显著减少。
（2）骨髓象：可表现为增生不良，三系造血细胞明显减少。
（3）做骨髓活组织检查、放射性核素骨髓扫描、造血祖细胞培养等更能帮助诊断。
3.诊断标准
1987年全国再障学术会议修订了诊断标准：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；②一般无肝、脾大；③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多）；④能除外其他引起全血细胞减少的疾病；⑤一般抗贫血药物治疗无效。
【病情判断】
起病急，病情进展迅速，出血严重，多不易控制，如同时合并有感染，需考虑为急性重型再障，若不及时进行有效干预，患者可能在短期内死亡。对于不明原因全血细胞减少患者，应转至上级医院明确诊断；对于合并感染、出血及高热，病情进展迅速的急性再障患者，应尽快转至上级医院救治；对于病情迁延的慢性再障患者，如果出现血常规三系显著低下，或者合并感染、出血，也应及时转至上级医院治疗。
【治疗】
1.首先去除可能引起骨髓损害的物质，禁用一切对骨髓有抑制的药物。
2.药物治疗 雄激素是首选。常用的雄激素有四类，但都必须在一定量残存的造血干细胞基础上才能发挥作用，严重再障常无效。免疫抑制剂如抗胸腺球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白可用于年龄＞40岁或无合适供髓者的严重再障。
3.骨髓移植 是治疗严重型再障的最佳方法，能达到根治目的。
对于再生障碍性贫血的患者，若出现高热不退、合并感染，应尽快予以抗感染治疗；如出现出血不止，应尽快给予止血及输血治疗，并考虑尽快转至有收治条件的医院进行诊治。
【预防保健】
再生障碍性贫血的患者，应当定期到医院进行血常规检查，了解血三系的变化。若出现严重贫血Hb＜60g/L，血小板＜20×109/L，中性粒细胞＜1×109/L，应尽快到专科治疗。
患有再生障碍性贫血的患者，应当注意保暖，避免感冒以及与感冒人群接触，同时避免外伤等可能导致出血的活动。
三、白 血 病
白血病（leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而大量堆积于骨髓和其他造血组织中，可浸润全身各器官和组织，从而抑制骨髓正常造血功能。
【分类及病因】
急性白血病分为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）两大类，常依据FAB或WHO分型，AML可再分为M0～M7型，ALL分为L1、L2和L3型。
慢性白血病则主要分为慢性髓性白血病（亦称慢粒，chronic myelogenous leukemia，CML）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）等。
白血病的病因目前尚不完全清楚，可能与物理射线、化学毒素、生物病毒、遗传因素等多种原因相关。
【诊断要点】
（一）急性白血病
1.临床表现
起病较急，大量白血病细胞增殖后，抑制了骨髓中正常白细胞、血小板和红细胞的生成，从而引起发热、出血、感染、贫血等，且易出现器官和组织浸润，从而出现淋巴结和肝脾大、骨骼和关节疼痛或压痛、侵犯眼眶形成粒细胞肉瘤（又称绿色瘤）、牙龈和皮肤浸润、中枢神经系统浸润、胸腺肿块、睾丸肿大等。
2.实验室检查
①大部分患者血白细胞增高，常＞10×109/L。可出现不同程度的贫血和血小板减少；②骨髓检查原始细胞≥30%（FAB分型标准）或≥20%（WHO分型标准）；③细胞化学染色，包括过氧化物酶（POX）、糖原反应（PAS）、非特异性酯酶（NCE）、碱性磷酸酶（ALP）等是鉴别AML和ALL的重要标志；④特异的细胞免疫表型可以确定白血病细胞的归属和分化阶段；⑤细胞遗传学和分子生物学，急性白血病60%以上存在染色体数量和（或）结构异常，是WHO分型的重要依据。
（二）慢性粒细胞白血病
1.临床表现
起病缓慢，缺乏特异性症状，常有乏力、发热症状，以脾大为突出表现。
2.实验室检查
①白细胞显著增高，多＞50×109/L，甚至出现白细胞瘀滞症，外周血原始细胞少，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多；②骨髓增生明显活跃，以髓系细胞为主，慢性期原始粒细胞＜10%；③可见Ph染色体和BCR-ABL融合基因。
（三）慢性淋巴细胞白血病
1.临床表现
起病缓慢，多在中老年发病，早期多无自觉症状，可有乏力、疲劳、低热、贫血或出血表现。可有肝脾、淋巴结肿大。
2.实验室检查
①白细胞增高＞10×109/L，以淋巴细胞增多为主，绝对值≥5×109/L，形态以成熟淋巴细胞为主，并至少持续3个月；②骨髓增生明显活跃，成熟淋巴细胞≥40%；③免疫分型：CD5、CD19、CD23、CD43、CD79α 阳性，CD22、CD79b弱表达。
【病情判断】
急性白血病根据危险度分层，结合患者情况制订个体化治疗方案并尽早治疗。慢性粒细胞白血病患者出现外周血原粒+早幼粒细胞超过30%，或骨髓中原粒+早幼粒细胞超过50%，或出现髓外浸润均提示进入急变期。急性白血病病情凶险，若临床上发现疑似急性白血病或慢性白血病急变的患者，应尽早将患者转诊至上级医院专科进行针对性治疗。
【治疗】
（一）急性白血病
1.一般治疗
注意防治感染、控制出血、防治高尿酸血症等代谢紊乱、合理成分输血。当循环中白细胞＞200×109/L，患者可出现白细胞瘀滞症，严重时危及生命，可使用血细胞分离机，同时给予水化碱化治疗及化疗药物，减少肿瘤溶解综合征的发生风险。
2.化疗
①非急性早幼粒细胞白血病（APL）的AML诱导治疗方案为DA（柔红霉素+阿糖胞苷），此外还有MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）。达到完全缓解（CR）后应予缓解后治疗。②APL使用全反式维A酸（ATRA）和（或）三氧化二砷（ATO）治疗。缓解后治疗一般采用联合化疗与ATO交替。③ALL诱导治疗标准方案为VDLP、VDCP或VDCLP，包括长春新碱（V）、柔红霉素（D）、糖皮质激素（P）、环磷酰胺（C）和（或）门冬酰胺酶（L）。完全缓解后应尽快进入巩固强化治疗，并积极寻找干细胞移植供体。维持治疗需进行2～2.5年。
3.中枢神经系统白血病（CNSL）的防治
ALL患者需特别注意CNSL的防治，治疗包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松联合鞘内注射及大剂量全身化疗或局部放射治疗。
（二）慢性粒细胞白血病
1.羟基脲或干扰素α
为传统治疗药物，前者可周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持作用时间短。后者起效慢，具有抗肿瘤细胞增殖、抗血管新生及细胞毒作用。
2.伊马替尼
酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并促使凋亡。另有尼洛替尼、达沙替尼等第二代酪氨酸激酶抑制剂。
3.异基因造血干细胞移植
目前唯一根治性治疗，移植前建议至少完全血液学缓解。
（三）慢性淋巴细胞白血病
1.烷化剂
首选苯丁酸氮芥，亦可选择环磷酰胺、苯达莫司汀。
2.联合化疗
糖皮质激素、蒽环类药物、烷化剂等药物与氟达拉滨等核苷酸类似物联用。
3.生物治疗
如CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、阿伦单抗等。
4.骨髓移植
可考虑使用异基因造血干细胞移植，但相关并发症多，作用有限。
5.其他治疗
脾切除、放射治疗等。
【预防保健】
白血病病因至今为止尚不清楚，可能与放射线、化学毒素、病毒、遗传因素等原因相关。日常生活中，从事接触放射线或苯等有毒有害化学物质的人员应做好防护措施，避免过多接触上述物质，合理锻炼以提高机体免疫力，对于高危人群应定期检查，做到早发现、早诊断、早治疗。
四、淋 巴 瘤
淋巴瘤（lymphoma）是免疫系统的恶性肿瘤，由发生突变的单个淋巴细胞恶性增殖所致，以无痛性、进行性肿大的淋巴结和局部肿块为特征，可发生于身体任何部位，以淋巴结、扁桃体、脾和骨髓最易受累。按病理学特点，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL），NHL约占85%。男性发病率高于女性，欧美较为多见。我国淋巴瘤发病率约为3.93/10万，死亡率约为1.5/10万。
【病因及发病机制】
病因尚不完全清楚，可能与遗传、环境因素、感染等有关。EB病毒（EBV）、逆转录病毒人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）、Kaposi肉瘤病毒（HPV-8）均被认为与淋巴瘤的发生相关。幽门螺旋杆菌（HP）可能是胃MALT淋巴瘤的病因。而免疫功能异常的患者，如器官移植后、干燥综合征、遗传或获得性免疫缺陷病患者的淋巴瘤发病率更高。
【诊断要点】
1.临床表现
淋巴瘤的共同表现为无痛性、进行性的淋巴结肿大和局部肿块，具有全身性和多样性特点。60%～80%的HL患者以颈部或锁骨上无痛性进行性肿大淋巴结为首发症状，发热、盗汗、体重下降等全身症状较为多见。而NHL相对发展迅速，易向远处扩散和发生结外侵犯，常见对各器官有压迫和浸润，以各系统症状为主要表现，如侵犯回肠可有腹痛、包块等。
2.辅助检查
（1）外周血检查：
HL常有贫血，约20%的患者嗜酸粒细胞升高。NHL可见淋巴细胞增多。二者可有血沉增快、乳酸脱氢酶升高等表现，后者提示预后不良。
（2）骨髓检查：
R-S细胞是HL的特征性表现，NHL并发急性淋巴细胞性白血病骨髓象可呈白血病样表现。
（3）影像学检查：
完善淋巴结B超、胸腹盆CT、PET-CT等检查，评估患者淋巴结及肝、脾、肾等脏器受累情况。
（4）病理学检查：
对淋巴结进行完整活检或细胞形态学检查是诊断淋巴瘤的基本方法。NHL大部分为B细胞性，根据不同亚型选择治疗方案。
（5）剖腹探查：
必要时可剖腹探查活检为临床诊断和分期提供依据。
3.诊断标准
参照前文所述，根据患者病史、体征、实验室及影像学检查结果作出评估，进一步取得病理学依据以明确诊断。进行分类分型诊断后，需进一步按照Ann Arbor标准进行临床分期（HL分期方案，NHL参照使用），具体如下：
Ⅰ期：病变仅限于1个淋巴结区（Ⅰ）或单个结外器官局部受累（ⅠE）。
Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区（Ⅱ），或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧1个以上淋巴结区（ⅡE）。
Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（Ⅲ）。可伴脾累及（ⅢS）、结外器官局限受累（ⅢE），或脾与局限性结外器官受累（ⅢSE）。
Ⅳ期：1个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。
累及的部位可采用下列记录符号：E，结外；X，直径10cm以上的巨块；M，骨髓；S，脾；H，肝；O，骨骼；D，皮肤；P，胸膜；L，肺。
【病情判断】
有全身症状者、儿童患者及老年人一般病情较重、预后较差。NHL的不同分型也可提示病情严重程度。可根据NHL国际预后指标（IPI）进行评估。如患者主诉为无痛、进行性淋巴结肿大，或持续不明原因发热，应及时推荐至专科进一步评估。
【治疗】
1.化、放疗综合治疗
HL多采用ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪）方案联合放疗治疗。NHL多采用COP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）或CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案治疗，根据不同分型选择。
2.生物治疗
单克隆抗体（如利妥昔单抗）联合化疗（如R-CHOP方案）可延长无病生存时间。干扰素、抗HP治疗也有一定效果。
3.造血干细胞移植
符合条件患者在联合放化疗后进行异基因或自身骨髓移植，以获得长期缓解。
4.手术治疗
脾功能亢进者如有指征可行脾切治疗。
【预防保健】
淋巴瘤患者应注意遵从医生对于就诊和检查的全部指导，注意定期进行检查以评估病情，自行留意是否存在症状反复。平素注意休息、保暖，保持清洁，合理营养，避免感染。
五、骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS），是一组起源于恶性造血干细胞的异质性疾病，特征主要包括病态造血、较高的急性白血病转化风险，表现为一系或多系血细胞的减少和功能缺陷，导致贫血、出血及感染。男性较女性更易发病，主要发病人群中位年龄为65岁。
【病因及发病机制】
原发性MDS病因未明，继发性MDS可能与下列因素有关：环境因素（如暴露于苯、烷化剂、射线、烟草等），遗传因素（如Fanconi贫血、21-三体综合征等），以及一些良性血液病（如PNH）。家族性MDS罕见。
MDS的发生是一个克隆演变过程。突变的造血祖细胞异常增生，分化、成熟障碍，病态造血。靶向DNA测序表明，90%以上的患者都存在一种或多种驱动基因突变，包括DNMT3A、TP53等。此外，染色体缺失（如5q-）、DNA低甲基化等均与MDS的发生相关。而造血细胞之外的因素，如T细胞调节异常等导致的免疫逃避也可能促发MDS。
【诊断要点】
1.临床表现
患者多起病隐匿，在体检时因血细胞计数异常被发现。约85%的患者有贫血，严重时伴有头晕、乏力、气促、心悸、认知损害等。10%～15%的患者有与感染无关的低热。高热时多有感染发生。另有部分患者可见皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血等。约25%的MDS出现免疫异常，常见慢性风湿性心脏病、类风湿性关节炎。极少数患者可发生Sweet综合征或皮肤髓肉瘤，可能预示着MDS转化为急性白血病。
2.辅助检查
（1）半数以上的患者血象表现为全血细胞减少（贫血、白细胞及血小板减少），贫血为大细胞或正细胞性。外周血涂片最常见椭圆形大红细胞，粒细胞通常可见核分叶减少，呈假性Pelger-Huet畸形表现。
（2）骨髓活检表现为一系或多系细胞异常增生。可见原粒或早幼粒细胞移至骨小梁间中央区，即“幼稚前体细胞异常定位”（abnormal localization of immature precursors，ALIP），另有约半数的患者发生轻～中度的骨髓纤维化。
（3）30%～50%的患者有染色体异常，以RAEB及RAEB-t多见。
（4）免疫学检查可有T细胞、淋巴细胞异常。
3.诊断标准
结合患者的症状、体征及辅助检查作出诊断。目前MDS的最低诊断标准如下：①必要条件：一系或多系血细胞减少持续4个月，排除其他疾病；②主要标准：有显著异常的形态学或遗传学异常，如骨髓中一系或多系细胞异常达10%以上，骨髓中原始细胞达5%～19%，染色体出现典型异常表现等，应至少满足一项；③骨髓病理、分子生物学方法或免疫组化支持MDS。如满足必要条件而无法达到主要标准，但临床表现高度怀疑MDS，满足2～3项辅助标准也可诊断。
【病情判断】
如患者发生持续且无法解释的血细胞减少或单核细胞增多，均应考虑MDS，应及时完成血涂片、骨穿等检查，如条件不允许需尽快至专科就诊评估。MDS病情严重程度可参考国际积分预后系统（IPSS-R）。
【治疗】
除造血干细胞移植外，尚无其他有效根治措施。但并非所有的MDS都需要治疗。无症状患者可连续密切观察随访。有症状的血细胞减少患者需治疗。
1.对症支持治疗
严重贫血、血小板减少患者予输注红细胞、血小板，铁过载时予去铁剂应用。发生感染时予抗生素应用等。
2.低强度治疗（中低危组患者）
雄激素及糖皮质激素的使用对部分患者有效。细胞因子（EPO、CSF、TPO等）能够刺激正常祖细胞分化或诱导异常细胞转化为正常，表观遗传学药物（阿糖胞苷、地西他滨）可逆转DNA过度甲基化，免疫抑制剂（ATG、环孢素A）调节MDS的免疫反应等。
3.高强度治疗（高危组患者）
包括联合化疗及造血干细胞移植。
【预防保健】
对于持续意义未明的血细胞减少患者，应密切随访观察，定期到医院进行血常规检查，了解三系变化。如血象出现明显异常或有相关症状，应尽快到血液科治疗。
明确MDS的患者，应注意预防出血，如使用软毛牙刷、漱口，预防感染，如注意佩戴口罩，避免去人群密集地等。
六、多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一类恶性浆细胞疾病，单克隆浆细胞在骨髓中恶性增生广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，其临床表现多样，多见于老年人，男性多于女性。我国骨髓瘤发病率为1/10万～2/10万，随着我国人口老龄化的加剧，发病率呈增高趋势，但目前仍无法治愈。
【病因】
病因尚不明确，目前认为与暴露于一些化学物质、电离辐射、病毒、机体免疫功能差、遗传因素等因素相关。
【临床表现】
1.骨痛
因骨骼破坏发生骨痛，是本病的常见临床症状，甚至发生病理性骨折和并发高钙血症。骨折多发于肋骨、锁骨、胸腰椎。
2.贫血
绝大多数患者可出现程度不一的贫血，主要由于恶性浆细胞增殖，取代了正常的造血组织，且骨髓瘤细胞所释放的多种细胞因子、肾功能不全、感染等因素也会造成贫血的加重。
3.感染
患者易发生反复感染，以呼吸道、泌尿道、消化道感染为主。主要是由于正常的多克隆免疫球蛋白生成减少所致。
4.肾功能损害
为常见且具有特征性的临床表现。患者可发生蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿、血清肌酐升高等，表现为泡沫尿、尿色改变、颜面或下肢水肿。这是由于大量单克隆轻链及免疫球蛋白阻塞于肾小管，造成肾小管损害所致。
5.高钙血症
由于骨质破坏使血钙释放于血，出现高钙血症。可表现为头痛、呕吐、心律失常、肾衰竭、昏迷甚至死亡。
6.其他
包括神经系统损害、瘤细胞髓外浸润致肝脾大、高黏滞性综合征、出凝血异常等。
【诊断要点】
1.有症状多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1及第2条，加上第3条中任何1项）
（1）骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤。
（2）血清和（或）尿中出现单克隆M蛋白。
（3）骨髓瘤引起的相关表现：①靶器官损害表现（CRAB）：［C］校正血清钙＞2.75mmol/L；［R］肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177μmmol/L）；［A］贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L）；［B］溶骨性破坏，通过影像学检查显示1处或多处溶骨性病变；②无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）：［S］骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；［Li］受累/非受累血清游离轻链比≥100；［M］MRI检查出现大于1处5mm以上局灶性骨质破坏｛校正血清钙（mmol/L）=血清钙测定值（mmol/L）+［4-人血清蛋白浓度（g/dl）］×0.02｝。
2.无症状骨髓瘤诊断标准（冒烟型骨髓瘤）[需满足第3条，加上第1条和（或）第2条]
（1）血清单克隆M蛋白≥30g/L或24小时尿轻链≥0.5g。
（2）骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%。
（3）无相关器官及组织的损害（无CRAB、SLiM等终末器官损害表现，包括溶骨性改变）。
【分型】
根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。每一种根据轻链类型再分为κ、λ型。
【病情判断】
按照传统的Durie-Salmon和国际分期体系（ISS）可将多发性骨髓瘤分为Ⅰ～Ⅲ期，前一种分期主要反映肿瘤负荷，后者主要用于预后判断。此外，Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（mSMART）分层系统的应用也较为广泛。多发性骨髓瘤是一种可累及全身多系统的恶性肿瘤，故临床表现不一，全科医生应提高警惕，早期识别骨髓瘤的临床表现，降低误诊率，及时将患者转诊至专科进行抗肿瘤治疗。
【治疗】
1.抗肿瘤治疗
初始治疗为诱导治疗。≤65岁准备进行自体造血干细胞移植的患者，可采用以硼替佐米为主的方案：硼替佐米/地塞米松（VD）、硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）、长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）、沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）等。不适合移植患者的初始诱导方案，还可选用以马法兰为主的方案。
2.自体造血干细胞移植
可延长患者无进展生存期，早期移植患者无事件生存期更长。需注意，肾功能不全并非移植禁忌证。
3.巩固治疗
对于自体造血干细胞移植未获得完全缓解疗效者，可采用诱导方案巩固2～4个疗程。
4.维持治疗
可延长疗效持续时间和无进展生存期。可选用来那度胺、硼替佐米、沙利度胺等。
5.支持治疗
推荐所有需要治疗的有症状MM患者口服或静脉使用双磷酸盐。建议MM诊断后前2年每月1次，后每3个月1次持续使用。使用前后注意监测肾功能。适当水化、碱化以防止高钙血症及肾功能不全。贫血者可考虑使用促红细胞生成素。此外，本病患者易并发感染，应注意预防。注意维持水、电解质酸碱平衡。
【预防保健】
日常生活中应注意合理锻炼增强体质，避免辐射及化学毒物，注意个人卫生，防治感染。该病多见于中老年，男性多于女性，因其临床表现多样，首发症状常不引人注意，因此要警惕本病，及时发现早期临床征象，进行诊断及有效治疗，改善预后。
七、白细胞减少和粒细胞缺乏
白细胞减少（leukopenia）是指外周血白细胞绝对计数持续低于4.0×109/L。中性粒细胞减少（neutropenia）是指外周血中性粒细胞绝对计数成人低于2.0×109/L，≥10岁儿童低于1.8×109/L，＜10岁儿童低于1.5×109/L；当中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L称之为粒细胞缺乏（agranulocytosis）。
【病因】
可分为先天性和获得性（包括原发性和继发性）两类。以获得性者最多，其中继发性者病因机制复杂，可涉及多种疾病。
1.中性粒细胞生成缺陷
（1）生成减少：
细胞毒类药物、化学毒物、电离辐射是引起中性粒细胞减少最常见的原因。影响造血干细胞的疾病如再生障碍性贫血、骨髓造血组织被白血病细胞、骨髓瘤及转移瘤细胞浸润也可导致粒细胞减少。此外，异常免疫（如抗造血前体细胞自身抗体）和感染以及某些先天性粒细胞减少症也可导致中性粒细胞生成减少。
（2）成熟障碍：
维生素B12、叶酸缺乏或代谢障碍、急性白血病、骨髓异常增生综合征等。
2.中性粒细胞破坏或消耗过多
（1）免疫性因素：
自身免疫性粒细胞减少、各种自身免疫病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
（2）非免疫相关性：
脾功能亢进、病毒感染或败血症等。
3.中性粒细胞分布异常
可见于异体蛋白反应和内毒素血症等。
【诊断要点】
1.临床表现
主要取决于粒细胞减少的程度。
（1）白细胞减少和粒细胞减少：
起病缓慢者可无明显症状，在检查血象时偶然发现。多数患者可有乏力、疲倦、头晕、食欲缺乏、心悸、失眠以及低热等非特异性症状。对感染的易感性因人而异，可出现反复的呼吸道、泌尿道或消化道感染。
（2）粒细胞缺乏：
起病急骤，全身症状严重。可表现为寒战、高热、头痛，肌肉或关节酸痛、虚弱等。口腔、咽颊、生殖道等部位很快发生感染，病灶不易局限，进展迅速，引起肺部感染、败血症、脓毒血症等。
2.辅助检查
（1）血象：
白细胞或中性粒细胞低于正常值下限，红细胞、血红蛋白和血小板一般正常。粒细胞缺乏时，粒细胞计数极低或缺如。淋巴细胞相对增多，可见中性粒细胞核左移或核分叶过多，胞质中常见中毒颗粒以及空泡。
（2）骨髓象：
白细胞或中性粒细胞减少，骨髓中可呈现“成熟障碍”，幼粒细胞不少而成熟细胞不多的，也可表现为粒细胞代偿性增多。粒细胞缺乏，骨髓粒细胞均明显减少，或仅有一定数量的原始和早幼粒细胞。在恢复早期骨髓中原始和早幼粒细胞先增多，出现类白血病骨髓象，以后才逐渐恢复正常。
3.诊断标准
国内诊断标准：成人外周血白细胞低于4.0×109/L（≥10岁儿童低于4.5×109/L，＜10岁儿童低于5.0×109/L）称为白细胞减少；成人外周血中性粒细胞绝对值低于2.0×109/L（≥10岁儿童低于1.8×109/L，＜10岁儿童低于1.5×109/L）称中性粒细胞减少；外周血中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L称粒细胞缺乏。
【病情判断】
起病急，病情进展迅速，同时合并有感染时，需考虑为严重的粒细胞缺乏。
初次发现病因未明的患者建议上级医院进一步检查明确病因并制订诊疗方案。病因明确，病情稳定，随访期患者病情发生变化，予以升白药物治疗无效，合并严重感染等情况及时转诊至上级医院就诊。
【治疗】
获得性患者积极去除诱因（如停用可疑药物、脱离有害因素），控制感染等。继发于其他疾病者应积极针对原发病治疗。
1.白细胞减少和中性粒细胞减少
轻度减少无感染倾向者骨髓检查如无明显异常的患者可随访观察。
（1）预防和控制感染：
注意细菌和真菌感染，予以有效抗生素控制。
（2）药物治疗：
造血生长因子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）；糖皮质激素，免疫因素所致者可试用泼尼松；其他药物如碳酸锂、利血生、鲨肝醇等。
2.粒细胞缺乏
患者易发生严重的细菌、真菌感染，应加强消毒隔离，作为经验性治疗予以足量广谱抗生素，根据微生物学依据调整药物方案。及早使用造血生长因子（G-CSF、GM-CSF）。
【预防保健】
避免接触放射线或苯等骨髓有毒物质，职业暴露者加强防护。应当避免感冒，以及与感冒人群接触，同时避免外伤等可能导致出血的活动。避免滥用药物，使用高危药物者需定期检查血象，及时处理。
八、免疫性血小板减少性紫癜
免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP），又称特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura），是一种免疫介导的血小板破坏过多、生成减少的获得性血小板减少症，以严重程度不一的皮肤黏膜出血为特征，是最为常见的血小板减少性紫癜。成人发病率在（1～3）/10万人，发病率随年龄增长而增加。男女发病率相近，育龄期女性发病率高于男性，而70岁以上人群中男性发病率较高。
【病因及发病机制】
ITP的病因尚未完全清楚，抗体介导的血小板破坏过多、寿命缩短等均可能与发病机制有关。发病主要可能与下述因素相关：
1.感染
部分患者，尤其是急性ITP患者发病前有细菌或病毒感染史，可能通过抗体交叉反应导致继发性ITP。而感染也会导致慢性ITP患者病情加重。
2.免疫改变
免疫稳定的改变可能促进自身反应性抗体的产生，可见于SLE、Evans综合征等患者。研究表明，T细胞的数量和功能缺陷也可能导致ITP发生。
3.脾
脾巨噬细胞可作为抗原呈递细胞，脾脏也是血小板破坏的主要场所。
【诊断要点】
1.临床表现
（1）急性型：
多见于儿童，发病前多有病毒感染史。起病急骤，全身皮肤黏膜可见广泛瘀点、紫癜、瘀斑，严重者血小板多低于20×109/L，出现血泡、血肿，甚至颅内、内脏出血，表现为剧烈头痛、意识障碍、呕血、咯血等，可导致出血性休克。
（2）慢性型：
多见于成年人，病情隐匿，出血表现多较轻而局限，多表现为皮肤黏膜出血、外伤后止血不易等，女性可有经期延长表现。病程持续较久者可有缺铁性贫血。
2.辅助检查
（1）血象检查：可见血小板减少，部分有小细胞低色素或正细胞性贫血，凝血时间延长，可能存在HIV、HCV等病毒感染。
（2）外周血涂片：见血小板体积增大，功能正常，无血小板聚集。
（3）骨髓象：可呈现增生表现，巨核细胞成熟障碍，产板巨核细胞数量减少。
（4）测定免疫球蛋白、部分抗血小板自身抗体等，鉴别CVID。胃肠道症状的患者完善HP检测。
3.诊断标准
根据病史（家族史、感染、风湿性疾病、肝脏疾病等）、出血体征，结合实验室检查以诊断，要点包括：至少2次以上血象检查提示血小板减少；血小板形态正常；骨髓巨核细胞成熟障碍；脾不大等。需注意的是，目前ITP的诊断仍是针对单纯性血小板减少症的排他性诊断，需排除其他可能导致血小板减少的疾病，且明确继发性ITP的可能原因。
【病情判断】
暴发性起病、出血严重的儿童患者，通常病情较为严重，需及时有效干预，1%的患儿可能发生颅内出血，危及生命。通常患者有明显的皮肤黏膜出血表现，或血液学检查异常（如血小板明显降低），需及时予以处理，并至专科就诊。
【治疗】
ITP治疗目的是降低临床上发生严重出血的风险，并不以血小板恢复至正常为目标。一般来说，血小板小于20×109/L，应予重视和治疗。
1.严重出血倾向的患者应以卧床休息为主，避免外伤。
2.一线治疗 首选糖皮质激素，应用过程中需要注意副作用。静脉注射丙种球蛋白（IVIG）能够有效升高血小板，疗效短，1个月左右可以重复应用。静脉用抗-RhD适用于RhD（+）、未行脾切的患者，既往溶血患者应避免使用。
3.二线和三线治疗 一线治疗效果欠佳的患者，可选择脾切、利妥昔单抗等治疗。TPO受体激动剂、免疫抑制剂也有一定的疗效，可根据具体病情加以选择。
4.急性出血的治疗 应立刻干预，输注血小板，大剂量糖皮质激素联合IVIG应用。
【预防保健】
明确ITP的患者，应注意限制运动，尤其是一些身体接触性活动。对于血小板计数很低的患者，应格外注意。另外注意避免服用抗血小板药物，如阿司匹林等。定期进行血液学检查以评估病情。
九、血 友 病
血友病（hemophilia）是指一组凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。它包括：凝血因子Ⅷ（血友病A）、因子Ⅸ（血友病B）或因子Ⅺ（血友病C）缺乏所导致的遗传性出血性疾病。流行病学研究发现血友病A更常见，血友病A的发病率约为1/5 000婴儿。我国血友病中血友病A约占80%，血友病B约占15%，遗传性FⅪ缺乏极少见。
【病因】
血友病A、B均属于X连锁隐性遗传性疾病。遗传性FⅨ缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病。
1.血友病A
又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ缺乏症。FⅧ缺乏是发病基础，因遗传或突变而出现缺陷。
2.血友病B
又称遗传性FⅪ缺乏症，因遗传或突变而出现缺陷。
3.血友病C
遗传性FⅪ缺乏，又称Rosenthal综合征。
【诊断要点】
（一）临床表现
1.出血
多为自发性或轻度外伤后出血不止，特点为出生可有伴随终生；常表现为软组织或深部肌肉内血肿；负重关节如膝、踝关节等反复出血，最终可导致关节肿胀、僵硬、畸形。严重出血可有呕血、咯血甚至颅内出血。
2.血肿压迫
血肿压迫周围神经导致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管导致缺血性坏死或水肿；口咽部出血导致呼吸困难。
（二）辅助检查
1.血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2.重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3.确诊试验 确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ：C）、FⅨ活性（FⅨ：C）以及血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）的测定。血友病A患者FⅧ：C减低或缺乏，VWF：Ag正常，FⅧ：C/VWF：Ag明显降低。 血友病B患者FⅨ：C减低或缺乏。
4.抑制物检测 若患者治疗效果不如既往，应检测凝血因子抑制物。
5.基因检测 建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。此外，可以通过基因突变判定患者产生抑制物的风险。
（三）诊断标准
1.血友病A
遗传性Ⅷ因子缺乏，需确认Ⅷ因子活性水平低于正常值的40%（＜0.40U/ml），或在Ⅷ因子活性水平大于等于正常值的40%的某些情况下，需确认存在致病性Ⅷ因子基因突变。还应证明VWF抗原（VWF：Ag）正常，以排除 3 型 VWD。
2.血友病B
遗传性Ⅸ因子（F9）缺乏，需证明Ⅸ因子活性水平低于正常值的40%，或在Ⅸ因子活性水平≥40%的某些情况下，需确认存在致病性Ⅸ因子基因突变。
3.血友病携带者
需发现血友病基因突变。凝血因子水平对携带者的处理很重要，但并不是确定或排除血友病携带者诊断的最佳指标。
【病情判断】
重度血友病：为凝血因子活性小于正常值的1%，相当于＜0.01U/ml。中度血友病：为凝血因子活性≥正常值的1%但≤5%，即≥0.01U/ml但≤0.05U/ml。轻度血友病：为凝血因子活性水平≥正常值的5%但＜40%，即≥0.05U/ml但＜0.40U/ml。当患者出现病情不稳定，例如严重出血症状、存在用药矛盾（如需要使用抗血小板、抗凝药物等）、发现怀孕等情况时建议转诊上级医院综合评估后诊治。
【治疗】
血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。若有出血应及时给予足量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应进行充分的替代治疗。
1.替代治疗的药物选择
（1）血友病A的替代治疗：首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1U/kg的FⅧ可使体内FⅧ：C提高2U/dl，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8～12小时输注1次。
（2）血友病B的替代治疗：首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1U/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ：C提高1U/dl，FⅨ在体内的半衰期约24小时，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次。
2.药物治疗 去氨加压素、达那唑、糖皮质激素、抗纤溶药物等。当有抑制物产生，酌情使用波尼松、环磷酰胺等治疗，也可加用丙种球蛋白。
3.外科治疗 有关节出血者在替代治疗同时进行固定以及理疗。对反复关节出血导致关节强直、畸形者，予以关节成型或置换术。
4.基因疗法。
【预防保健】
预防损伤，防止出血。向患者以及家属、学校、工作单位等介绍血友病出血相关预防知识，适当限制患者活动范围和活动强度。严格婚前检查，加强产前诊断，减少血友病的发生。
（章晓炎 周 军 白婷婷 蔡 凡 徐仲卿 吴 方）