5 基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗
非小细胞肺癌的治疗
5.1 ⅠA、ⅠB期非小细胞肺癌的治疗
【注释】
（1）肺癌外科手术标准：肺癌手术应做到完全性切除。
1）完全性切除
①切缘阴性，包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织；
②淋巴结至少6组，其中肺内3组；纵隔3组（必须包括7区）；
③切除的最高淋巴结镜下阴性；
④淋巴结无结外侵犯。
2）不完全性切除
①切缘肿瘤残留；
②胸腔积液或心包积液癌细胞阳性；
③淋巴结结外侵犯；
④淋巴结阳性但不能切除。
3）不确定切除
①切缘镜下阴性，但出现下列情况之一者：
②淋巴结清扫未达要求；
③切除的最高纵隔淋巴结阳性；
④支气管切缘为原位癌；
⑤胸腔冲洗液细胞学阳性。
（2）辅助化疗
ⅠA期非小细胞肺癌不建议辅助化疗，ⅠB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗［13，14］。
（3）先进放疗技术［2-5，9-12］
包括4D-CT和（或） PET-CT定位系统，VMAT（容积旋转调强放射治疗技术），IGRT（影像引导放射治疗），呼吸运动控制，质子治疗等。
（4）不完全切除患者
二次手术±化疗（2A类证据）或术后三维适形放疗±化疗［ⅠB期（2A类证据），ⅠA期（2B类证据）］。
5.2 ⅡA、ⅡB期非小细胞肺癌的治疗
【注释】
（1）可选辅助化疗方案包括：长春瑞滨/紫杉醇/多西他赛/培美曲塞（非鳞癌）/吉西他滨+顺铂/卡铂。
（2）对于ⅡA期患者，完全性切除后，可考虑给予辅助化疗［13，14］。
（3）不完全切除患者，行二次手术+含铂双药方案化疗或术后放疗+含铂双药方案化疗。
（4）对于不适宜手术患者，可考虑采用同步放化疗，化疗方案一般参考Ⅲ期患者的方案。
5.3 可手术ⅢA或ⅢB（T3N2M0）期非小细胞肺癌的治疗
a若术前未行新辅助放疗，术后可考虑辅助放疗。
b术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类证据）或加入术后放疗随机分组研究。
c该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移患者进一步升高，术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类证据）。
d参考“不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC期非小细胞肺癌的治疗”部分。
【注释】
ⅢA期NSCLC是高度异质性的一组疾病。根据IASLC/UICC第8版分期，ⅢA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-2bN2。在治疗前完整分期检查的基础上，根据治疗前初评是否可行完全性切除，可将ⅢA期NSCLC分为如下3组：①可完全性手术切除，即R0切除；②可能完全性手术切除；③无法完全性切除。根据术后病理N分期，可将患者分为pN0-1和pN2两个亚组。对于T3N2M0，在IASLC/UICC第8版分期中划为ⅢB期，对于非侵袭性T3，可考虑新辅助化疗+手术±辅助化疗±术后放疗，或同步放化疗；对于侵袭性T3，建议同步放化疗。
（1）临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC
包括T3N1、部分T4N1（如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔）伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗；若术后病理N分期为N0-1，不需进行术后放疗；若病理分期为N2，是否需进行术后放疗尚存争议，详见病理N2期NSCLC的术后放疗。另一基本策略为根治性同步放化疗，详见ⅢB期NSCLC的治疗［1-5］。可选策略为新辅助治疗后再行根治性切除（详见ⅢA期NSCLC的新辅助治疗）。
（2）局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移（T3N1）的肺上沟瘤
目前推荐的治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除［6-8］，2年生存率为50%~70%，5年生存率为40%。对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，基本策略为根治性同步放化疗（详见ⅢB期NSCLC的治疗）［1-5］。可选策略为新辅助治疗后（详见ⅢA期NSCLC的新辅助治疗），再评估，决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。目前尚无高级别证据显示新辅助化疗后联合手术能够优于根治性放化疗，也无证据表明新辅助放化疗+手术的三联疗法能够优于化疗+手术或根治性放化疗的二联疗法。
对于同一肺叶内多个病灶的T3病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗［9，10］。对于术后病理分期N0-1的患者，不推荐术后放疗；对于术后N2患者，除辅助化疗外（2A类证据），是否需进行术后放疗尚存争议（详见病理N2期NSCLC的术后放疗）。
（3）无法进行完全性切除的病变
如肿瘤局部侵犯很广、预计新辅助治疗后仍无法达到R0切除、多站纵隔淋巴结转移，首选治疗方式为根治性放化疗（1类证据）［1-5］，目前尚无证据支持后续巩固化疗，详见ⅢB期NSCLC的治疗。同步化疗方案主要包括：顺铂+依托泊苷；卡铂+紫杉醇或顺铂/卡铂+培美曲塞。同步化疗首选推荐方案为顺铂+依托泊苷［13］；放疗推荐剂量为60~70Gy，目前尚无证据表明提高局部放疗剂量能够改善疗效。PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于安慰剂组（中位PFS 16.8个月vs. 5.6个月，HR=0.52，P<0.001）。且度伐利尤单抗巩固治疗组的疾病缓解率、疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡的时间均显著优于对照组［14］。基于PACIFIC研究的结果，2018年2月FDA批准其用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。2018年公布的生存数据显示，和安慰剂对照组相比，度伐利尤单抗治疗组具有更优的2年生存率（66.3% vs. 55.6%，P=0.002 5），发生远处转移或死亡的时间（中位28.3个月vs. 16.2个月）；在不良反应方面，度伐利尤单抗组3或4度不良反应发生率，因不良反应导致治疗中断率要高于对照组［15］。2019年公布的3年生存随访数据显示，两组3年OS率分别为57%和43.5%。2019年12月9日，NMPA批准度伐利尤单抗在国内上市，用于同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。鉴于PACIFIC研究的结果，对于符合条件的患者，亦鼓励参加同步放化疗后PD-1/PD-L1单抗巩固治疗相关临床研究。
（4）ⅢA期NSCLC的新辅助治疗
对于部分ⅢA/N2期非小细胞肺癌（NSCLC），已有多项探讨各种新辅助治疗联合手术模式对比传统根治性放化疗的随机对照研究。迄今为止，前期发表的联合治疗模式包括：诱导化疗后手术对比放疗（EORTC 08941：ⅢA/N2新辅助化疗3周期后随机接受手术vs.根治性放疗）、诱导放化疗后手术对比根治性放化疗（INT0139：pN2患者，新辅助同步放化疗后接受手术vs.根治性同步放化疗，并都辅以2个周期巩固化疗）、新辅助化疗后手术对比新辅助序贯放化疗后手术（SAKK：ⅢA/N2新辅助化疗3个周期后根治性手术vs.新辅助诱导化疗序贯放疗44Gy/22次后根治性手术）、新辅助化疗+序贯同步放化疗后根治性手术对比新辅助化疗后序贯根治性放化疗（ESPATUE：ⅢA/N2期和部分选择性ⅢB，3个周期的PC方案新辅助化疗后同步放化疗，45Gy/1.5Gy，B.i.d./3周，同步1个周期顺铂+长春瑞滨，可切除病变接受推量至根治性放化疗vs.根治性手术）、新辅助靶向治疗后手术对比新辅助含铂双药化疗后手术（CTONG1103：ⅢA/N2新辅助厄洛替尼治疗42天后接受手术vs.吉西他滨+顺铂新辅助治疗2个周期后手术）［19］以及免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）为基础的新辅助治疗后手术等。
EORTC08941研究入组了579例ⅢA期NSCLC患者，在接受了3个周期诱导化疗后达到CR/PR的322例患者被随机分配进入手术切除或放射治疗。结果显示，两组的OS（16.4个月vs. 17.5个月，P=0.596）和PFS（9.0个月vs.11.3个月，P=0.605）无统计学差异。INT 0139研究入组了429例ⅢA期NSCLC，所有患者接受了EP方案的同步放化疗（45Gy/25次）后，随机分配进入手术组或根治性放疗组，两组患者后续都进行2个周期的巩固化疗。结果显示，两组的OS相仿（23.6个月vs. 22.2个月，P=0.24）；手术组具有一定的PFS优势（12.8个月vs. 10.5个月，P=0.017）；亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的OS优势（33.6个月vs. 21.7个月，P=0.002）。SAKK研究纳入了2001—2012年23个中心的232例T1-3N2的ⅢA/N2期非小细胞肺癌患者，随机分为诱导化疗组和诱导序贯放化疗组，并以研究中心、体重减轻（>5%）和纵隔大肿块（直径≥5cm）进行分层随机。全组中位随访时间52.4个月，诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为85%和82%，诱导治疗有效率分别为61%和44%，手术完全切除率分别为91%和81%（P=0.06）；但两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别。诱导放化疗或诱导化疗的两组患者的无病生存期（12.8个月vs. 11.6个月，P=0.67）及总生存期（37.1个月vs. 26.2个月）无明显统计学差异，两组整体失败模式无区别。ESPATUE研究包括ⅢA/N2期和部分选择性ⅢB期NSCLC患者。所有患者接受3个周期的PC方案新辅助化疗后给予同步放化疗（45Gy/1.5Gy，B.i.d./3周，同步1个周期顺铂+长春瑞滨化疗）后经多学科讨论评估病变手术切除性，可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组（放疗加量20~26Gy组）和手术组。研究拟入组500例患者，但因入组缓慢而提前关闭，关闭时共入组246例患者，最终80例患者进入放疗加量组，81例患者进入手术组。研究结果显示，放疗组和手术组的5年OS率分别为40%和44%（P=0.34），PFS率分别为35%和32%（P=0.75），其中手术组术后pCR率为33%。GLCCG研究入组了558例ⅢA和ⅢB期（ⅢB其中超过40%的患者为T4N1病变，实际为目前的ⅢA期）NSCLC，患者被随机分配到新辅助化疗+手术+放疗vs.新辅助化疗+同步放化疗+手术两个治疗组。结果显示，两组的PFS（9.5个月vs. 10.0个月，P=0.87）和OS（15.7个月vs. 17.6个月，P=0.97）都没有区别。
CTONG1103研究是一项来自中国17个中心的开放标签、随机对照Ⅱ期研究，针对EGFR敏感突变ⅢA期（N2）NSCLC患者，比较厄洛替尼对比吉西他滨+顺铂（GC）方案作为新辅助治疗的疗效和安全性，共72例患者接受治疗，32例（91.4%）完成了两个周期的新辅助GC化疗。研究未达到主要终点，厄洛替尼和GC新辅助治疗的ORR分别为54.1%和34.3%（P=0.092）。R0切除和淋巴结降期的患者比例分别为73%和10.8% vs. 63%和2.9%。厄洛替尼组对比GC化疗组的PFS分别为21.5个月和11.4个月（P<0.001）［19］。
目前多项以免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）为基础的方案作为早中期NSCLC新辅助治疗的研究已经完成入组并公布了初步结果。CheckMate-159研究针对Ⅰ~ⅢA期可手术的NSCLC患者，以纳武利尤单抗作为新辅助治疗，MPR为42.9%，尚未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期。LCMC3研究旨在评估阿替利珠单抗用于ⅠB~ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。MPR率为18%，4例达到pCR，12个月DFS率为89%。NADIM研究针对可切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者，给予化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗，术后纳武利尤单抗辅助治疗1年。pCR率为71.4%，MPR率为85.36%，降期率为93%，18个月PFS和OS分别达到了81%和91%。NEOSTAR研究针对Ⅰ~ⅢA（单站N2）期的可切除NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为新辅助治疗，MPR率为24%，pCR率为15%。JCSE01.10研究针对可切除的ⅠA~ⅢB NSCLC患者，给予信迪利单抗作为新辅助治疗，pCR率为16.2%，MPR率为40.5%［16］。这些研究结果显示PD-1单抗或PD-L1单抗为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景，但尚需总生存数据的公布以及Ⅲ期随机对照研究的进一步证实。
综上所述，根治性同步放化疗作为主要治疗模式的地位仍未动摇，对于可手术患者，新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一，但新辅助治疗模式（单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗、靶向治疗以及免疫检查点抑制剂为基础的治疗）仍待进一步研究，鼓励患者参与相关的临床试验。
（5）病理N2期NSCLC的术后放疗
以三维适形和调强放疗为代表的精确放疗技术广泛应用于肺癌的治疗，进一步降低了心脏毒性等放射损伤等导致的非肿瘤病死率。迄今为止，已有多项多中心大样本回顾性研究评估了3DCRT/IMRT技术条件下Ⅲ-N2非小细胞肺癌术后放射治疗（PORT）的价值。
Corso等对美国国家癌症数据库（NCDB）1998—2006年间对Ⅱ~Ⅲ期R0切除的NSCLC进行回顾性病例对照研究，其中pN2期患者6 979例，结果显示PORT组和对照组5年总生存率分别为34.1%和27.8%（P<0.001），PORT使生存率绝对值提高了6.3%。Urban等对SEER数据库1998—2009年手术切除的4 773例pN2患者的分析显示，PORT组的死亡风险显著降低（HR=0.9，P=0.026），结论与上述研究一致。在辅助化疗已经成为淋巴结转移NSCLC完全性切除术后标准治疗的前提下，Mikell等针对NCDB数据库2004—2006年间接受化疗的2 115例pN2患者进行PORT的作用分析，结果PORT显著改善了患者的总生存，两组中位生存期分别为42个月和38个月，5年OS分别为39.8%和34.7%（P=0.048），多因素分析也显示PORT是显著改善生存的独立预后因素（HR=0.87，P=0.026）。Robinson等对NCDB数据库2006—2010年间接受化疗的4 483例pN2期NSCLC进行分析，结果同样显示PORT显著提高了中位生存（45.2个月vs. 40.7个月）和5年OS（39.3% vs. 34.8%，P=0.014），而且多因素分析显示PORT是独立的预后因素（HR=0.888，P=0.029）。
上述研究结果均显示PORT可能改善Ⅲ-N2期NSCLC患者的总生存。但是老年患者因为合并症多、对放疗耐受性差，接受PORT是否也能同样获益还需要进一步的研究。Wisnivesky等对1992—2005年SEER数据库中≥65岁、接受根治性切除的pN2期NSCLC患者进行分析，其中术后放疗组710例，对照组597例，PORT与对照组相比年龄更小、经济情况更好，其他临床特性两组具有可比性。结果PORT未能改善老年患者的总生存，HR=1.11（P=0.30），作者建议对N2期NSCLC开展PORT的随机分组研究。
目前国内外针对完全切除术加辅助化疗后的ⅢA-N2患者采用3DCRT/IMRT的随机分组研究主要有三组。美国1998—2000年开展了CALGB 9734随机分组研究，入组条件为完全性切除的pⅢA-N2非小细胞肺癌，术后接受2~4周期PC方案辅助化疗后，随机分入PORT组和观察组，放疗采用3DCRT技术，50Gy/25次。预期入组480例患者，但是实际上仅完成37例，放疗组和对照组患者1年的生存率（74% vs. 72%）和无复发生存率均无显著性差异，研究因入组缓慢而失败。欧洲自2007年启动了大规模的随机对照Ⅲ期临床研究（Lung ART），研究采用三维适形放疗技术，预计样本量为700例，预期到2017年完成入组，然而到目前为止尚未看到该研究的后继报道。中国医学科学院肿瘤医院放疗科牵头组织和启动了“N2（ⅢA期）非小细胞肺癌术后化疗后三维精确放射治疗多中心随机对照Ⅲ期临床研究”，研究针对完全性切除ⅢA-N2非小细胞肺癌患者，术后进行4个周期的含铂方案化疗，辅助化疗结束后进行全面复查，未出现肿瘤复发者随即进入PORT组和观察组。研究预计入组500例，目前已经完成近400例。
目前术后放疗推荐采用三维适形或调强技术，靶区主要包括同侧肺门（残端）、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域，总剂量50~54Gy。
（6） EGFR突变阳性患者术后辅助治疗
EGFR-TKI辅助治疗一直都在探索过程中。BR.19以及RADIANT研究均探索了TKI在ⅠB~ⅢA期、EGFR非选择NSCLC人群中的术后辅助治疗价值，但均以失败告终，显示与安慰剂相比，辅助TKI并未能进一步改善DFS［15，16］。然而在RADIANT研究中161例（16.5%） EGFR突变阳性患者亚组分析显示，厄洛替尼组DFS更长（46.4个月vs. 28.5个月，HR=0.61），但未达统计学差异［16］。ADJUVANT研究是首个在EGFR突变阳性、完全切除的病理Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的NSCLC患者中，比较了吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照Ⅲ期临床试验，共入组222例患者。与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位DFS（18.0个月vs. 28.7个月，HR=0.60，P=0.005 4）；亚组分析显示，N2患者从术后辅助靶向治疗中获益更多［11］。另有一项厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究（EVAN研究）。结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著提高2年DFS率（44.6% vs.81.4%，P<0.001），及显著延长中位DFS（21.0个月vs. 42.4个月，HR=0.268，P<0.001）［12］。关于EGFR突变阳性患者术后TKI的用药时间，现有研究多采用2年维持治疗［11，12，17，18］，尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。对于EGFR突变阳性且接受TKI辅助治疗的ⅢA期NSCLC，术后辅助放疗的作用和时机尚不明确。
5.4 不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC期非小细胞肺癌的治疗
不可切除ⅢA期、ⅢB、ⅢC期主要指有如下影像或淋巴结病理性证据：
1.同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移（Ⅲ A：T1-2N2或Ⅲ B：T3-4N2）。
2.对侧肺门、纵隔淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移（Ⅲ B：T1-2N3；ⅢC：T3-4N3）。
3.病灶侵犯心脏、主动脉和食管（Ⅲ A：T4N0-1）。
同步放化疗方案：
EP：顺铂50mg/m2，d1，8，29，36 ；依托泊苷50mg/m2，d1~5，d29~33 ；
PC：卡铂AUC 2，紫杉醇45~50mg/m2，每周；
AP：顺铂75mg/m2，d1；培美曲塞500mg/m2，d1，每3周重复（非鳞癌）；
AC：卡铂AUC 5，d1；培美曲塞500mg/m2，d1，每3周重复（非鳞癌）；
DP：顺铂20mg/m2，多西他赛20mg/m2，每周。
放疗方案：60~66Gy/30~33次/6~7周。
【注释】
第8版IASLC/UICC肺癌分期指南已广泛应用，因此本指南中添加了关于ⅢC期的相关治疗推荐，同时对推荐表格下方的备注部分进行了相应的修改。
本节指南中，有根治性治疗可能（意愿）且PS评分良好的患者，如放疗设备、放疗计划的剂量参数符合剂量学要求，则推荐同步放化疗［1，2］。对于放射治疗，至少应予以患者基于CT定位的三维适形放疗（3D-CRT）［15］。推荐采用常规剂量分割方式，靶区剂量60~66Gy/30~33次/6~7周。RTOG 0617研究［16］表明，进一步增加放疗总剂量至74Gy并不能提高疗效。非计划性放疗中断导致的放疗总治疗时间延长，不利于放疗疗效的提高。超分割或加速超分割放疗的相关临床研究表明，缩短总治疗时间能显著改善长期生存［17-19］，但这类放疗技术引起放疗并发症的可能性更高，其临床实用性受到一定限制，目前只能在一些选择性患者中开展。关于纵隔淋巴结预防放疗，同步放化疗或序贯化放疗，均推荐基于PET-CT检查和IMRT现代放射治疗技术进行累及野的选择性淋巴结区域照射［3-5］。
部分因各种原因不能耐受同步放化疗的患者，可以采用序贯化疗—根治性放疗，研究证实该治疗策略较单纯放疗可改善生存获益［12-14］。目前证据表明，诱导化疗后行同步放化疗不是理想的治疗模式，同样，Ⅲ期临床研究没有显示出放化疗后加巩固化疗对患者有长期生存获益［20］。
对于PS=2，难以耐受同步放化疗的患者，单纯放疗或序贯放疗+化疗为推荐的治疗模式，序贯放疗+化疗能够进一步提高患者生存获益。单纯根治性放疗可用于因PS=2或严重合并症而不适合放化综合治疗策略的患者，通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存获益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，可予以化疗，化疗方案参照Ⅳ期驱动基因阴性患者NSCLC中的化疗方案推荐，根据患者的不同病理类型，选择适宜的化疗方案。
不可切除患者经诱导治疗后可否手术目前存在较多争议，尚无一个明确的推荐指南。提示对这类患者在治疗开始时应该进行有效的个体化多学科会诊，其重要性可能远胜于一个设计好的精确治疗路径或协议。新近研究（ESPATUE）显示，部分不可切除的Ⅲ期患者经诱导化疗或放化疗后获益，T、N分期明显降期，转变为可手术切除。手术切除和根治性放化疗比较，尽管术后PFS和OS没有增加，但亚组分析显示选择性患者（T3N2，T4N0-1）（AJCC第7版分期指南）有明显的长期生存获益，尤以Ⅲ B（T4N0-1）显著。总之，目前没有1级证据推荐常规新辅助放疗或放化疗加手术的治疗模式。目前除临床研究外，新辅助放疗没有适应证。新辅助治疗后可切除的Ⅲ期患者，如切缘（+），患者临床条件许可，可术后同步放化疗，如切缘（-），可行序贯术后化疗—放疗，术后放疗可提高患者的局部控制率。
非随机研究显示，一些先进放疗技术如4D-CT或PET-CT模拟技术，结合IGRT、VMAT、TOMO和质子放疗对比常规3D-CRT和IMRT放疗，可减少放疗毒性，改善疗效。但实施这类新技术应参考ACR-ASTRO放疗实践指南，进行临床研究。目前尚无同步放疗+TKI治疗不可切除ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期非小细胞肺癌生存获益的临床证据。
PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于安慰剂组（中位PFS 16.8个月vs. 5.6个月，P<0.001）。且度伐利尤单抗巩固治疗组的疾病缓解率、疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡的时间均显著优于对照组［10］。基于PACIFIC研究的结果，2018年2月FDA批准其用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。在不良反应方面，度伐利尤单抗组3或4度不良反应发生率，因不良反应导致治疗中断率要高于对照组［11］。度伐利尤单抗已由NMPA于2019年12月9日批准上市，本次指南更新将度伐利尤单抗的治疗方案作为Ⅰ级推荐，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者。
5.5 Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗
（1）EGFR突变非小细胞肺癌的治疗
a.驱动基因阳性鳞癌参照非鳞癌，本章节主要涉及多发转移患者，寡转移参考本指南其他相应章节；
b.确诊EGFR突变前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊EGFR突变后除推荐参考本指南选择EGFR-TKI外，也可在疾病进展或不能耐受当前治疗时参考本指南一线治疗；
c.部分患者确诊晚期NSCLC后因为各种原因未能明确基因类型，一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为EGFR突变，治疗参考本指南一线治疗；
d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗部分；
e.耐药后进展模式根据进展部位和是否寡进展划分为以下两种类型：
寡进展或CNS进展：局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展；
广泛进展：全身或多部位病灶显著进展。
【注释】
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究［1-4］显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗，LUX-Lung7、ARCHER 1050研究［5］和FLAURA研究［6］分别显示阿法替尼、达可替尼、奥希替尼疗效优于一代TKI，奠定了第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代TKI阿法替尼、达可替尼以及第三代TKI奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。这六个药物均已被NMPA批准用于一线EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。
基于LUX-Lung 2，3，6合并分析阿法替尼治疗少见突变的研究［17］，阿法替尼还被FDA批准用于18~21外显子少见位点突变（Leu861Gln，Gly719Ser，Gly719Ala，Gly719Cys，Ser768lle）患者的治疗。二代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI具有更优的疗效，但不良反应也显著增加，ARCHER 1050研究中接受达可替尼治疗的患者，近2/3因不良反应需要进行剂量调整。2019年NMPA基于ARCHER 1050研究结果批准了达可替尼一线适应证，本指南新增Ⅰ级推荐达可替尼一线治疗EGFR突变患者。FLAURA研究［6］显示三代EGFR-TKI奥希替尼较一代EGFR-TKI显著延长PFS（中位18.9个月vs. 10.2个月，P<0.001）和OS（中位38.6个月vs. 31.8个月，P=0.046 2）。但亚裔亚组分析OS无明显差异。NMPA已批准其一线适应证，本次指南修改一线应用奥希替尼升至Ⅰ级推荐。
联合治疗模式，包括EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗，也为EGFR突变阳性患者一线治疗的选择。FASTACT-2研究对比了化疗交替厄洛替尼和单纯化疗治疗晚期NSCLC的疗效，联合治疗组在EGFR突变亚组的中位PFS（16.8个月vs. 6.9个月，P<0.001）和OS（31.4个月vs. 20.6个月，P=0.009 2）均显著优于单纯化疗组。Ⅱ期随机对照JMIT研究中［9］，吉非替尼联合培美曲塞组PFS优于吉非替尼单药（中位15.8个月vs. 10.9个月，P=0.029）。Ⅲ期研究NEJ009［13］以及印度开展的Ⅲ期研究探讨TKI联合含铂双药化疗，结果均显示吉非替尼联合培美曲塞+卡铂组较吉非替尼单药组显著延长PFS，并且OS也显著延长。
日本的JO25567Ⅱ期研究显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR敏感突变型非鳞NSCLC，可显著延长患者的PFS（中位16.0个月vs. 9.7个月，P=0.001 5）。基于该研究，EMA于2016年批准了贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感突变型晚期非鳞NSCLC的一线治疗。Ⅲ期随机对照研究CTONG1509［14］再次验证贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长患者的PFS（中位18.0个月vs. 11.3个月，P<0.001）。也有研究提示贝伐珠单抗联合厄洛替尼对伴有脑转移EGFR突变患者具有更优的疗效［15］。但由于NMPA尚未批准适应证，本次指南维持将厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案定为Ⅱ级推荐。目前，EGFR突变阳性患者一线治疗策略具有多个选择，在临床实践中，成本-效益比也是需要考虑的一大因素。一项回顾性研究表明，与全脑放疗（联合或不联合化疗）相比，对于存在脑转移的EGFR突变阳性患者，埃克替尼具有更高的成本效益［8］。
既往回顾性研究、前瞻性Ⅱ期临床研究分析均显示，EGFR-TKI单药治疗EGFR突变患者脑转移具有较好的颅内病灶控制率。BRAIN研究［7］头对头比较了EGFR-TKI和全脑放疗治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移数目≥3个患者的疗效，结果显示埃克替尼显著延长了颅内无进展生存期（iPFS），PFS也优于全脑放疗±化疗组。BRAIN研究结果支持TKI作为EGFR突变阳性NSCLC伴≥3个脑转移患者治疗的基本策略。三代EGFR-TKI奥希替尼也显示出了更好的颅内病灶控制效果［16］。
由于靶向治疗耐药后治疗手段增多，虽有研究显示部分EGFR-TKI耐药的患者继续接受靶向治疗仍有短暂获益，EGFR-TKI耐药后缓慢进展的患者也应该尽快接受后续有效的抗肿瘤治疗。本次指南修订委员会决定根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者，多个回顾性分析显示继续原EGFR-TKI治疗联合局部治疗可获益［10］。同时，由于三代EGFR-TKI奥希替尼对于中枢神经转移病灶有效率高，寡进展/CNS进展的患者也以Ⅱ级推荐行驱动基因突变检测，决定后续治疗方案。
EGFR-TKI耐药后再活检耐药机制分析显示T790M突变为50%左右。对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗TKI耐药后T790M阳性的NSCLC的随机Ⅲ期AURA3临床研究［11］显示，奥希替尼显著延长PFS时间（中位10.1个月vs. 4.4个月，P<0.001）。AURA17研究进一步在亚裔人群中评估了奥希替尼治疗TKI耐药后T790M阳性患者的疗效，BIRC评估的ORR为62%，中位PFS 9.7个月，中位OS 23.2个月。此外，国产数个三代EGFR-TKI在TKI耐药后T790M阳性NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。2019 WCLC公布了阿美替尼治疗一代EGFR-TKI进展的T790M阳性的NSCLC的多中心、单臂Ⅱ期临床研究［12］显示ORR为68.4%，且耐受性好。2019 ESMO大会公布一项艾氟替尼治疗EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究［18］显示ORR为76.7%，DCR为82.8%，对于脑转移患者颅内病灶的ORR也高达58.8%。目前，阿美替尼已获NMPA批准二线适应证，本指南新增阿美替尼Ⅱ级推荐用于存在T790M突变的经一代或者二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗。艾氟替尼也已向NMPA提出上市申请。
若耐药后不存在T790M突变，化疗目前仍为经典的治疗选择，但不建议继续使用EGFR-TKI。IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，联合用药的患者的PFS并没有延长，OS数据显示，吉非替尼联合化疗组OS反而低于单纯化疗组（中位13.4个月vs. 19.5个月，HR=1.44，P=0.016）。2019 WCLC会议上发表的一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者的Ⅱ临床研究结果［19］显示ORR达50%，DCR达87.5%，中位DoR为7.0个月，整体人群PFS达7.0个月，PD-L1表达阳性患者PFS可达8.3个月，且3级以上免疫相关不良事件发生率仅为7.5%，多个Ⅲ期临床研究正在探讨化疗联合免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位。
其他EGFR-TKI耐药的原因还包括EGFR扩增、MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC转换等原因，目前针对BRAF、HER-2、MET等多个靶点都有相应的临床试验在进行中，EGFR-TKI耐药后可进行再活检明确耐药原因以指导下一步治疗。
安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER0303）结果显示，对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者中位OS和PFS，OS延长3.3个月（中位9.6个月vs. 6.3个月，P=0.001 8），死亡风险下降32%；PFS延长4.0个月（中位5.4个月vs. 1.4个月，P<0.000 1）。2018年5月，安罗替尼获NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
另外，抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中疗效有限［20］。EGFR/ALK阳性的患者，尽管PD-L1表达水平可能较高，但单药免疫治疗疗效不佳。对于免疫联合治疗，IMpower150研究入组了EGFR及ALK变异阳性的患者，2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了该研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗都有显著提高，客观缓解率达71%，中位PFS达10.2个月，中位OS超过25个月；既往接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。FDA于2018年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于无EGFR及ALK变异的晚期NSCLC一线治疗，但未批准用于EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗；欧盟2019年3月也批准了这一四药联合方案，包括作为EGFR-TKI耐药后患者的后线治疗，但这一方案在EGFR突变患者中的应用前景还需要更多临床研究的数据。
（2）ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗
a.本章节主要涉及多发转移患者，寡转移参考本指南其他相应章节；
b.确诊ALK融合前接受了化疗，可在确诊ALK融合后中断化疗或化疗完成后接受ALK抑制剂治疗；
c.确诊晚期NSCLC后未行ALK融合相关检测，一线治疗后活检为ALK融合，治疗参考本指南一线治疗；
d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗部分。
【注释】
ALK融合阳性晚期NSCLC目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，其中，塞瑞替尼仅批准用于一代ALK抑制剂耐药后的二线治疗。PROFILE 1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，PFS显著延长（中位10.9个月vs. 7.0个月，P<0.001），ORR显著提高（74% vs. 45%，P<0.001）［15］。针对ALK阳性亚裔人群的研究——PROFILE 1029研究也达到了主要研究终点［3］。
在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA［2］的结果与ALEX［1］一致，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS未到达vs. 11.1个月，HR=0.22，P<0.001）；颅内客观缓解率阿来替尼组达94.1%，显著优于克唑替尼组的28.6%，降低脑转移发生风险86%（HR=0.14，P<0.000 1）。基于该研究结果，我国NMPA于2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。由于阿来替尼一线治疗中位PFS时间34.8个月，本指南将其作为ALK阳性患者一线治疗的Ⅰ级优先推荐。
Ⅲ期临床研究ASCEND-4［16］研究证实了塞瑞替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。研究显示，塞瑞替尼组中位PFS 16.6个月，化疗组8.1个月。由于塞瑞替尼耐受性不佳，另一项多中心随机临床研究ASCEND-8研究［17］比较了塞瑞替尼450mg日剂量随餐服用及750mg空腹服用的疗效及安全性，450mg随餐服用同750mg空腹服用患者的血药浓度相似，但胃肠毒性显著降低。450mg组的患者的依从性更好，其15个月无进展生存预期值较750mg空腹给药组更高（66.4%及41%），塞瑞替尼已获FDA及EMA批准在ALK融合阳性NSCLC的一线及克唑替尼治疗进展后的适应证，目前正在向NMPA申请一线治疗适应证。
ALTA-1L研究［5］结果显示，在亚洲和非亚洲人群中，与克唑替尼相比，brigatinib均有显著PFS改善趋势，亚洲人群brigatinib疾病进展风险下降59%（中位PFS未达到vs. 11.1个月，HR=0.41，P=0.026 1），基线伴脑转移患者的颅内PFS在亚洲人群（HR=0.15，P=0.003 7）较克唑替尼也均有显著改善。基于此，FDA已近批准brigatinib一线治疗ALK阳性NSCLC患者，但我国尚未上市，本指南更新brigatinib一线治疗予以Ⅲ级推荐。
ALK抑制剂耐药后，可根据患者有无症状、转移部位及数目来综合选择后续治疗方案。研究发现，克唑替尼耐药后30%~45%的耐药机制依赖于ALK通路，包括ALK激酶域二次突变（包括C1156Y、L1196M等）和ALK拷贝数增加［9，18］，而二代ALK-TKI（阿来替尼和塞瑞替尼）更容易发生Solvent-front区域突变，占50%~70%，针对不同ALK-TKIs耐药突变，治疗策略不同。例如lorlatinib可以克服G1202R耐药，塞瑞替尼、brigatinib、lorlatinib均对V1180L和L1196M突变有效。但目前该方面的数据有限［9，18］，仅有临床前数据和小样本病例报告，因此本次指南更新暂未推荐按照耐药机制选择后续治疗。
一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者，可继续服用原ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗。若一线应用克唑替尼治疗，可更换为阿来替尼或塞瑞替尼。
若一线使用一代ALK抑制剂克唑替尼出现广泛进展，推荐使用二代ALK抑制剂。阿来替尼治疗克唑替尼失败后的ALK阳性晚期NSCLC的全球Ⅱ期研究NP28673中，IRC评估ORR 50%，中位PFS 8.9个月，在可评估的有CNS病灶的患者，ORR 57%，中位DoR 11.2个月［19］。欧洲和亚洲人群的Ⅲ期随机对照研究ALUR显示，在克唑替尼及至少一次化疗治疗失败的患者中，与培美曲塞或多西他赛相比，阿来替尼显著降低疾病进展风险达85%（HR=0.15，P<0.001），中位PFS分别为阿来替尼组9.6个月，化疗组1.4个月。塞瑞替尼ASCEND-1研究入组了部分经克唑替尼治疗失败的患者，其ORR和PFS分别为56%和7.0个月［8］。塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC的ASCEND-2研究的结果ORR 38.6%，IRC评估的中位PFS 7.2个月［20］。基于上述证据和NMPA批准的适应证，对于ALK阳性晚期NSCLC一线克唑替尼进展后的治疗，阿来替尼及塞瑞替尼可作为Ⅰ级推荐。一项恩莎替尼（ensartinib）治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究［10］结果显示ORR 52%，颅内ORR 70%，中位PFS达9.6个月，目前恩莎替尼已在国内申请上市。二代药物一线治疗或一代和二代药物治疗均失败的患者，则选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
其他ALK抑制剂如brigatinib、lorlatinib也可作为ALK阳性晚期NSCLC一线TKI耐药后的治疗选择。brigatinib的Ⅱ期临床研究（NCT02094573）［11］将克唑替尼耐药后患者分为A、B两组，A组brigatinib 90mg，1次/d，B组连续7天brigatinib 90mg后增至180mg，1次/d，研究者评估的ORR为A组达45%，B组达54%；独立评审委员会评估的中位PFS为A组9.2个月，B组15.6个月；基线伴脑转移的颅内ORR为A组42%，B组67%。基于此研究，2017年FDA批准brigatinib用于ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的治疗。lorlatinib的Ⅱ期临床研究（NCT01970865）在2017年WCLC大会上公布的数据显示［12］，一线治疗ORR为90%；二线或三线治疗使用过克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者，ORR达69%；后线治疗使用过2~3种ALK-TKI加化疗的患者，ORR依然高达39%。2018年11月FDA已批准lorlatinib用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。由于brigatinib、lorlatinib均未在国内上市，本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。
ALK阳性NSCLC在TKI及含铂双药均进展后的治疗，PS评分为0~2分的患者，可以考虑单药化疗。ALTER0303研究［14］入组了7例ALK融合基因阳性的患者，安罗替尼治疗也显示出了一定的获益，在开始安罗替尼治疗前，应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发，本指南仍将其作为Ⅲ级推荐。另外，抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在ALK融合阳性患者中疗效有限，具体内容详见EGFR突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的治疗的注释部分。
（3）ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗
a.本章节主要涉及多发转移患者，寡转移参考本指南其他相应章节；
b.患者确诊ROS1融合前接受了化疗，可在确诊ROS1融合后中断化疗或化疗完成后接受ROS1抑制剂治疗；
c.确诊晚期NSCLC后未行ROS1融合相关检测，一线治疗后活检为ROS1融合，治疗参考本指南一线治疗；
d.具体药物可参考本指南驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗部分。
【注释】
目前ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐应用克唑替尼，主要基于OO1201［1］，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的PFS 15.9个月，ORR 71.7%，安全性数据与既往ALK融合患者的数据相一致，NMPA已于2017年9月批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。
其中，恩曲替尼在ROS1阳性患者的治疗中取得了突破性进展。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果［3］显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，BICR评估的恩曲替尼治疗后ORR 77.0%，中位PFS 19.0个月，中位DoR 24.6个月；颅内客观反应率55.0%。2019年FDA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗，但国内尚未上市。因此本指南仅更新为Ⅲ级推荐。
治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括塞瑞替尼、lorlatinib、repotrectinib等［7］。部分药物如lorlatinib、repotrectinib在Ⅰ期或Ⅱ期临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效，但在国内外均未获批。
关于免疫治疗，虽然ROS1与ALK同源性较高，但PD-1/PD-L1治疗的疗效与ALK阳性患者存在差异，ImmunoTarget研究入组了7名ROS1阳性NSCLC患者，缓解率17%［9］，目前关于ROS1免疫治疗的数据较少，需要更多的研究验证，本指南尚未推荐相关药物。
目前关于ROS1阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据，但鉴于ROS1与ALK的同源性及克唑替尼同样适用于ALK阳性患者，本指南推荐采用与ALK阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。对于克唑替尼及化疗进展后的患者，推荐参加其他ROS1抑制剂的临床试验。
（4）BRAF V600E突变/NTRK融合非小细胞肺癌的治疗
【注释】
目前，由于国内尚无相关靶向药物获批用于非小细胞肺癌的治疗，BRAF V600E突变/NTRK融合Ⅳ期NSCLC的一线治疗主要参考Ⅳ期无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。
针对BRAF V600E突变/NTRK融合的小分子靶向药的疗效展现出良好前景。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究［1］（NCT01336634）结果显示ORR 64%，中位PFS 10.9个月，中位DoR 10.4个月。FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。若联合治疗不耐受，可单用达拉非尼。鉴于国内尚未获批其一线适应证，因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。
STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果［2］显示，BICR评估的恩曲替尼治疗后NTRK融合实体瘤患者的ORR 57.0%，中位PFS 11.2个月，DoR 10.4个月，颅内客观反应率50.0%。2019年FDA已批准恩曲替尼用于NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗。一项发表在新英格兰杂志上总共纳入55名NTRK融合实体瘤患者的研究［3］显示拉罗替尼治疗ORR 75%，在1年时研究者评估，71%的患者应答持续，55%的患者保持无进展。因此FDA批准拉罗替尼用于无已知获得性耐药突变的NTRK融合肿瘤患者。由于恩曲替尼和拉罗替尼在国内均未上市，因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。
此外，针对其他少见靶点如RET融合（BLU-667［4］、LOXO-292［5］），MET 14外显子跳跃突变（克唑替尼［6］），HER-2突变（TAK-788［7］、吡咯替尼［8］），KRAS G12C突变（AMG 510［9］）等，数个靶向治疗药物也显示出了良好的抗肿瘤活性。
（5）靶向治疗药物新增适应证（截至2020年3月）
5.6 Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗
a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗；
b.包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物；
c.如果疾病得到控制且毒性可耐受，化疗直至疾病进展。
【注释】
无驱动基因，PS=0~1分的非鳞非小细胞肺癌患者一线经典方案为含铂双药化疗［4，5］，具体药物用法、用量及周期数，见表1。JMDB研究显示在晚期非鳞非小细胞肺癌中，培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂可显著延长总体生存期，腺癌亚组中位生存期分别为12.6个月vs. 10.9个月（HR=0.84，P=0.03），且耐受性更佳。Ⅱ期临床研究提示紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC与紫杉醇联合铂类治疗疗效相当，但具有更优的安全性和耐受性，末梢神经炎发生率降低［5］，NMPA已批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC。对于不能耐受铂类化疗患者，非铂双药联合方案与长春瑞滨+顺铂化疗方案相比，治疗疗效接近，但在不良反应方面显著改善［6］，可作为可行的替代方案。
PARAMOUNT研究证实，培美曲塞联合顺铂4个周期后，无进展患者继续接受培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受，与安慰剂相比能显著延长PS评分为0~1患者的PFS（中位4.1个月vs. 2.8个月）及OS（中位13.9个月vs. 11.0个月）［1］。面向中国人群开展的BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长中位PFS，疾病进展风险下降，中位OS显著延长至24.3个月，显著提高了客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），不良反应可以接受［2］。基于国内真实世界研究的结果，2018年NMPA已经批准含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗方案。一项随机、双盲、多中心、头对头Ⅲ期临床研究QL1101-002研究结果［3］显示，贝伐珠单抗生物类似物（商品名：安可达）与原研药贝伐珠单抗相比，18周ORR达到主要研究终点（52.3% vs. 56%，HR=0.933），且安全性相似。基于此，2019年NMPA已批准安可达联合含铂双药化疗一线适应证。此外，多个贝伐单抗生物类似物已经向NMPA递交申请上市。因此，本次指南更新贝伐单抗注释为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物，并予Ⅰ级推荐。
长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素治疗晚期NSCLC患者，能显著提高ORR并延长疾病进展时间，不良反应无显著差异［13］。与NP化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑素在治疗周期的第1~14日给药，休息1周，再继续下一周期治疗。
除了化疗和抗血管新生治疗外，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也成为Ⅳ期无驱动基因突变非鳞非小细胞肺癌一线标准治疗方案。KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%（Dako 22C3抗体）且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS（中位10.3个月vs. 6.0个月，HR=0.50）和OS（中位30.0个月vs.14.2个月，HR=0.63），显著提高客观有效率（44.8% vs. 27.8%），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042［7］研究进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1 TPS≥50%的患者。2019年WCLC会议上公布KEYNOTE-042研究262例中国患者亚组结果［8］显示，在PD-L1 TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS（中位20.0个月vs. 14.0个月，HR=0.62），TPS为1%~49%的患者OS（中位19.9个月vs. 10.7个月，HR=0.69）也显著延长。NMPA已于2019年批准其一线适应证，适用于PD-L1 TPS≥1%（Dako 22C3抗体）患者。因此本指南修改上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐，其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据，PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。
免疫联合治疗方面，KEYNOTE 189［9］研究发现帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK 野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组ORR（47.6% vs. 18.9%，P<0.000 1）、PFS（中位8.8个月vs. 4.9个月，HR=0.52，P<0.000 01）和OS均有显著获益，且在各个PD-L1表达亚组均能获益。基于此，2019年NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗，因此本指南更新Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐。
除此之外，我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比化疗一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的CAMEL（SHR-1210-303）Ⅲ期临床研究［10］显示，卡瑞利珠单抗+化疗组相比化疗组显著延长PFS（中位11.3个月vs. 8.3个月，HR=0.61，P=0.000 2），显著提高ORR（60.0% vs. 39.1%，P<0.000 1）、3/4级TRAEs发生率相似（66.3% vs.45.9%）。卡瑞利珠单抗在中国已经上市，但目前无肺癌适应证，因此，本指南更新卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗新选择，予Ⅱ级推荐。
IMpower150［11］总计纳入1 202例患者（含EGFR或ALK突变患者），随机分至阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组（402例，arm A），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm B）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm C）。与arm C相比，arm B中阿替利珠单抗的加入显著延长PFS 1.5个月（中位8.3个月vs. 6.8个月，HR=0.62，P<0.001）；延长OS 4.5个月（中位19.2个月vs. 14.7个月，HR=0.78，P=0.02）；ORR提升至63.5%（63.5% vs. 48.0%），亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势。FDA和EMA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗的适应证。此外，IMpower130研究［12］显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC患者，相比于单纯化疗可显著延长患者的PFS（中位7.0个月vs. 5.5个月，HR=0.64，P<0.000 1）和OS（中位18.6个月vs. 13.9个月，HR=0.79，P=0.033），FDA也批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗。但阿替利珠单抗在中国尚无一线治疗非小细胞肺癌适应证，因此本指南更新将“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”和“白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。
双免疫联合治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-227研究结果显示，与化疗相比，nivolumab联合ipilimumab治疗在PD-L1TPS≥1%的患者中OS获益显著（中位17.1个月vs. 14.9个月，HR=0.79，P=0.007），CR率显著提高至5.8%，中位DoR长达23.2个月。在PD-L1 TPS <1%的患者中OS也获益显著（中位17.2个月vs. 12.2个月，HR=0.62）。此外，CheckMate-9LA探索nivolumab+ipilimumab+ 2个周期的化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，BMS发布新闻宣称该研究达到了主要研究终点，期待未来具体研究数据的公布。另一国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗在一线治疗非鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究（ORIENT-11，NCT03607539）的期中分析也达到预设的主要研究终点，PFS显著延长，期待未来具体研究数据的公布。
对PS评分2分的患者，多项临床研究证实，单药化疗较最佳支持治疗（BSC）能延长生存期并提高生活质量。可选的单药化疗方案包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。PS评分≥3分的患者不建议化疗，建议最佳支持治疗。
PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗CheckMate-078研究［14］显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS（中位12.0个月vs. 9.6个月，P=0.000 6），提高ORR（16.6% vs. 4.2%，P<0.000 1），在不良反应方面更优，NMPA已于2018年批准纳武利尤单抗二线适应证。此外，KEYNOTE-010研究［16］显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%，Dako 22C3抗体）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益；OAK研究亚组分析［17］显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者较多西他赛可以显著地延长OS。基于该两项研究结果，FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%，Dako 22C3抗体）的晚期NSCLC的二线治疗；也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者EGFR/ALK-TKI治疗后的二线治疗。但这两个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此，本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期非鳞癌患者。此外，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期/转移性NSCLC的Ⅱ期研究结果［19］显示，整体的ORR达18.5%，中位PFS为3.2个月，中位OS为19.4个月，治疗疗效与PD-L1表达具有一定的相关性。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在Ⅱ期研究中显示出肿瘤活性，ORR为30.8%，中位PFS达5.9个月，目前进入Ⅲ期临床研究验证阶段［20］。
PS评分为0~2分患者给予二线化疗。在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗未显示出生存获益。单药化疗可以改善疾病相关症状及OS。二线治疗可选方案包括多西他赛及培美曲塞［15］，具体药物用法用量见表2。
盐酸安罗替尼三线治疗的Ⅲ期临床研究（ALTER0303）［18］纳入437例至少经两线治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，分别给予安罗替尼（n=296）或安慰剂（n=143），结果显示，安罗替尼能够显著延长PFS（中位5.4个月vs. 1.4个月，P<0.000 1）和OS（中位9.6个月vs. 6.3个月，P=0.001 8）。NMPA已于2018年5月批准安罗替尼的三线适应证，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于PS=0~2的患者，积极的三线治疗或可带来获益，但需综合评估潜在的治疗风险与获益。推荐三线治疗可给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗，或多西他赛或培美曲塞单药治疗。
5.7 Ⅳ期无驱动基因、鳞癌的治疗
a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗；
b.如果疾病得到控制且毒性可耐受，化疗直至疾病进展。
【注释】
驱动基因阴性、PS评分0~1的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，不适合铂类化疗时可考虑非铂双药联合方案，化疗周期数为4~6个周期。一项吉西他滨联合顺铂诱导化疗后吉西他滨维持治疗对比最佳支持治疗的研究显示，吉西他滨维持治疗TTP显著延长（中位3.6个月vs. 2个月，P<0.001），亚组分析显示在KPS>80分患者中，吉西他滨维持治疗组总生存时间显著延长（中位25.3个月vs. 12.2个月，HR=2.1），而KPS≤80分亚组显示吉西他滨维持组无统计学差异（中位10.0个月vs. 10.8个月，HR=0.80）［10］。因此，对于吉西他滨联合铂类治疗4个周期疾病无进展，不良反应能耐受且KPS>80分的患者，推荐吉西他滨维持治疗。此外，Ⅱ期临床研究提示紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC与紫杉醇联合铂类治疗疗效相当，但具有更高的安全性和临床耐受性，末梢神经炎发生率更低［4］，NMPA已批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC。因此紫杉醇脂质体联合铂类方案也是晚期肺鳞癌的一线治疗选择。
除顺铂、卡铂外，两项Ⅲ期随机对照临床研究探讨了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性：日本西部肿瘤协助组WJOG5208L研究结果显示：奈达铂联合多西他赛方案能显著延长初治晚期肺鳞癌的OS（中位13.6个月vs. 11.4个月，HR=0.81，P=0.037），顺铂组的≥3度恶心、乏力、低钠血症和低钾血症发生率多于奈达铂组，而奈达铂组≥3度白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率多于顺铂组；我国开展的另外一项Ⅲ期随机对照研究显示，奈达铂治疗组PFS更长，存在边缘统计学差异（4.63个月vs. 4.23个月，HR=0.778，P=0.056），与顺铂相比，奈达铂客观缓解率（51.5% vs. 38.1%，P=0.033）显著增高，血小板减少更多见于顺铂组（P=0.049），3~4度不良反应更多发生于顺铂组（P<0.05）［5］，均提示奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。
C-TONG1002这项Ⅱ期研究探讨了白蛋白紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的疗效［11］，结果显示白蛋白紫杉醇联合卡铂组在ORR（42% vs. 27%，P>0.05），PFS（中位6.7个月vs. 5.8个月，HR=0.75，P=0.143）及OS（中位11.6个月vs. 14.4个月，HR=0.92，P=0.846）方面均与对照组相当，但具有更好的安全性和生活质量数据，目前NMPA并未批准NSCLC适应证，因此本指南将其列为Ⅲ级推荐。
除了化疗外，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也成为Ⅳ期肺鳞癌的一线标准治疗方案。KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%（Dako 22C3抗体）且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS（中位10.3个月vs. 6.0个月，HR=0.50）和OS（中位30.0个月vs. 14.2个月，HR=0.63），显著提高客观有效率（44.8% vs. 27.8%），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042［7］研究进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1 TPS≥50%的患者。2019年WCLC会议上公布KEYNOTE-042研究262例中国患者亚组结果［8］显示，在PD-L1 TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS（中位20.0个月vs. 14.0个月，HR=0.62），TPS为1%~49%的患者OS（中位19.9个月vs. 10.7个月，HR=0.69）也显著延长。NMPA已于2019年批准其一线适应证，适用于PD-L1 TPS≥1%（Dako 22C3抗体）患者。因此本指南修改上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐，其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据，PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。
KEYNOTE-407［9］研究入组559例初治转移性肺鳞癌患者，1：1随机接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS（中位6.4个月vs. 4.8个月，HR=0.56，P<0.001）和OS（中位15.9个月vs. 11.3个月，HR=0.64，P<0.001），不良反应未显著增加。亚组分析提示，不同PD-L1表达亚组均能从联合化疗治疗中获益。基于该结果，NMPA已于2019年批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）用于转移性肺鳞癌的一线治疗，因此本次指南修改将其推荐等级上调至Ⅰ级推荐。
PS评分2分患者的一线治疗，一项入组391例患者的Ⅲ期随机临床研究探讨了卡铂/紫杉醇联合方案对比吉西他滨或长春瑞滨单药治疗PS评分2分的患者，联合化疗组较单药组具有更优TTP（中位4.6个月vs. 3.5个月，P<0.001），但OS无统计学差异（中位8.0个月vs. 6.6个月，P=0.184），联合化疗组3~4级毒性发生率高于单药组（40% vs. 22%），因此，PS评分2分的患者需要慎重考虑含铂双药联合化疗，期待免疫治疗在PS评分2分患者中的数据。
对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。一项入组了373例患者的Ⅲ期临床研究对比了多西他赛100mg/m²（D100）和75mg/m²（D75）两个剂量组和长春瑞滨或异环磷酰胺（V/I）二线治疗含铂化疗后的患者［14］，虽然多西他赛组的有效率高于长春瑞滨或异环磷酰胺（10.8% vs. 6.7% vs. 0.8%，D100 vs. V/I P=0.001，D75 vs.V/I P=0.036，D vs. V/I P=0.002），但三组的总生存无统计学差异。因此，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。在既往接受过一线化疗的非选择性的鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗的LUXLung 8研究结果显示［19］，阿法替尼组的中位PFS（中位2.6个月vs. 1.9个月，P=0.010 3）和OS（中位7.9个月vs. 6.8个月，P=0.007 7）均较厄洛替尼组有显著提高，且有统计学意义，NMPA于2017年2月批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。
PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗CheckMate-078研究［15］显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS（中位12.0个月vs. 9.6个月，P=0.000 6），提高ORR（16.6% vs. 4.2%，P<0.000 1），在不良反应方面更优，NMPA已于2018年批准纳武利尤单抗二线适应证。此外，KEYNOTE-010研究［16］显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%，Dako 22C3抗体）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益；OAK研究亚组分析［17］显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC鳞癌患者较多西他赛可以显著地延长OS。基于该两项研究结果，FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%，Dako 22C3抗体）的肺鳞癌的二线治疗；也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者EGFR/ALK-TKI治疗后的二线治疗。但这两种药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此，本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期肺鳞癌患者。
在三线治疗，ALTER 0303研究入组439例晚期NSCLC患者（含86例周围型肺鳞癌），结果提示安罗替尼显著延长PFS（中位5.4个月vs. 1.4个月，P<0.001）和OS（中位9.6个月vs. 6.3个月，P=0.002），显著提高客观缓解率（9.2% vs. 0.7%，P<0.001），但安罗替尼3度及以上不良反应显著增加（61.9% vs. 37.1%）。亚组分析提示，肺鳞癌患者接受安罗替尼治疗PFS（HR=0.37）和OS（HR=0.73）也显著获益。因此安罗替尼可作为晚期NSCLC的三线治疗的可选方案，限定为外周型鳞癌患者。
此外，对于PS=0~2的患者，积极的三线治疗或可带来获益。可选择的患者在三线治疗给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗，或多西他赛单药治疗。
表1 常用非小细胞肺癌一线化疗方案
表2 常用非小细胞肺癌二线化疗方案
表3 常用免疫治疗用药方案
表4 免疫治疗和抗血管药物新增适应证（截至2020年3月）
5.8 Ⅳ期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗
（1）孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗
TNM分期参照IASLC/UICC第8版；SRS（stereotactic radiosurgery）：立体定向放射外科；WBRT（whole brain radiotherapy）：全脑放射治疗；SRT（stereotactic radiation therapy）：立体定向放疗；SBRT（stereotactic body radiation therapy）：体部立体定向放疗
【注释】
关于非小细胞肺癌孤立性脑或肾上腺转移的治疗目前尚缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究数据，多为小样本回顾性研究，证据级别不高。
关于脑部病灶的处理参照脑单发或寡转移（包括其他实体瘤，其中绝大部分为非小细胞肺癌）的前瞻性随机对照临床研究的结果。对于PS=0~1患者，两项前瞻性随机对照临床研究比较了脑部手术+WBR与单WBRT的疗效［1，2］，结果显示手术可显著提高患者生存率及局部控制率。
对于不能或不愿手术的患者，基于4项前瞻性随机对照临床研究的结果（包括2015年ASCO摘要LBA4）：PS=0~1，脑部SRS联合WBRT较单纯SRS仅提高局部控制率，并无生存获益，且增加神经系统并发症，降低学习和记忆能力［12-14］。
关于脑部手术或SRS/SRT后是否加WBRT存在争议：目前缺乏前瞻性随机对照比较脑部手术+WBRT与单独手术的临床研究数据，既往研究样本量小、年代久远且对照组为单独WBRT而非单独手术。EORTC 22952-26001研究［12］比较了手术或SRS后根据是否行WBRT将患者随机分为两组，结果显示加用WBRT对总生存期无影响。对于脑部SRS/SRT后是否加用WBRT，多数研究显示加用WBRT仅可以提高颅内局部控制率，但不延长总生存期［12-14］；RTOG 9508和JROSG 99-1，两项研究的二次分析显示：对于分级预后评估（graded prognostic assessment，GPA）高者SRS联合WBRT有生存获益［19，20］。
WBRT标准剂量包括30Gy/10次，也可以37.5Gy/15次，然而在PS状态差的患者也可以20Gy/5次［11］；SRS单次最大边缘剂量根据肿瘤体积（最大径≤2.0cm、2.1~3.0cm、3.1~4.0cm）可以为24、18、15Gy（RTOG 90-05）［20］。
关于肺部病灶的处理，多篇回顾性研究分析显示［3，4］，PS=0~1，肺部病变为非N2且可完全切除患者，手术治疗较非手术治疗效果好。部分研究显示T1患者手术的疗效优于T2、T3［3，4］；N0者手术疗效优于N1、N2［4］，对于N2患者，鉴于疗效差，不主张手术治疗［4］。
对于不能或不愿意手术切除的肺部病灶，可考虑SBRT或放化疗［4，16-18］。其放射治疗参照非转移非小细胞肺癌的放射治疗。
关于孤立肾上腺转移Ⅳ期NSCLC的治疗，多个回顾性研究提示［5-8］，PS=0~1、肺部病变为非N2且可完全切除患者，给予肺部原发病灶完全性手术切除及根治性肾上腺切除术联合系统全身化疗，患者可获益，中位生存可达11~31个月。研究同时提示，对于原发病灶分期较晚，特别是有N2淋巴结转移患者行手术治疗效果差，不建议手术治疗［5-7］。对于不愿意或肺部病灶不能手术切除的患者，针对肺原发病灶SBRT或放化疗联合肾上腺转移灶行放疗，患者有生存获益，中位生存达10.2~23个月［15-18］。
孤立脑或肾上腺转移NSCLC患者的系统性全身治疗方案见指南其他章节中的Ⅳ期患者系统性全身治疗。
（2）孤立性骨转移的处理
【注释】
关于非小细胞肺癌孤立性骨转移的治疗，目前尚缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究数据。对于PS=0~1、肺部病变为非N2且可完全性切除的患者，多项回顾性研究［1-4，6，7］显示，肺原发病变手术治疗加骨转移病变放射治疗或手术，联合系统全身化疗和双膦酸盐治疗，患者可获益，中位生存可达8~35个月。对于原发病变分期为Ⅰ~Ⅱ期的患者，手术的生存获益明显优于Ⅲ期患者［4］。对于承重骨骨转移患者，推荐转移灶手术加放疗，可显著降低神经功能损伤，提高KPS评分及患者生存质量［5］。
对于原发病变能完全切除但由于某些原因无法手术或不愿手术的患者，可考虑原发病变放射治疗和骨转移病变放射治疗，联合系统性全身化疗+双膦酸盐治疗［8，9］，中位OS达到13.5~23个月。
对于PS=0~1、肺部病变为N2或T4的患者，回顾性研究结果显示原发病变行序贯或同步放化疗，骨转移病变放射治疗，联合系统性全身化疗+双膦酸盐治疗，患者可获益，中位生存期为13.5~14个月，1、2、3年的总生存率分别为58.1%、24.8%、15.8%［9-11］。
两项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究结果显示，与安慰剂对比，双膦酸盐能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率，可以和常规抗肿瘤治疗联合使用［12，13］。
孤立骨转移NSCLC患者的系统性全身治疗方案见指南其他章节中的Ⅳ期患者系统性全身治疗。