3 结肠癌的治疗原则
3.1 非转移性结肠癌的治疗
3.1.1 可切除结肠癌的治疗
3.1.1.1 内镜治疗
3.1.1.1.1 内镜治疗策略
结肠腺瘤或部分T1期结肠腺癌可采用内镜下治疗。
注：内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）；内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）；分步内镜下黏膜切除术（piecemeal endoscopic mucosal resection，PEMR）
【注释】
a.所有无蒂息肉或怀疑癌变的息肉，均建议在明确病理后再决定是否镜下切除。各种特殊内镜检查方法有助于判断息肉的良恶性。
b. T1期癌伴区域淋巴结转移的风险大约15%，镜下局部切除无法明确淋巴结状态；在T1（SM）癌内镜治疗后，不仅局部行结肠镜检查，同时需检测肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、腹部超声、胸部和腹部CT［1］。
c.确定治愈性内镜下切除T1结直肠癌组织学标准：①黏膜下浸润小于1mm的病变；②缺乏淋巴血管侵犯的情况；③肿瘤分化好；④无肿瘤萌芽；⑤肿瘤距切缘≥1mm［2-3］。
d.当切缘无法判断阴性还是阳性时，建议在3~6个月之内复查内镜。如果切缘阴性可以在内镜治疗后1年内复查［4-5］。
e.较大的病变可能需要分步内镜下黏膜切除术（PEMR），但PEMR局部复发率较高，需加强监测［6］。
f.参见“3.1.1.2手术治疗”部分。
3.1.1.1.2 息肉镜下切除术后的处理策略
【注释】
a.详见“2.3结直肠癌病理学诊断原则”。
b.具备以下全部因素［1］：标本完整切除，切缘阴性，且组织学特征良好（包括1或2级分化，无血管、淋巴管浸润）。
c.具备以下因素之一［1］：标本破碎，切缘未能评估或阳性（距切缘1mm内存在肿瘤或电刀切缘可见肿瘤细胞［1-3］），具有预后不良的组织学特征（包括3/4级分化，血管/淋巴管浸润）。
d.需告知患者：广基癌性息肉发生不良预后事件的比率会显著增加，包括疾病复发、病死率和血源性播散，主要与内镜下切除后切缘阳性有较大关系［4-7］。
e.预后不良者建议行结肠切除和区域淋巴结清扫［1，8-9］。
f.所有的局部切除术或结肠切除术均可选择传统开腹手术或腹腔镜、机器人手术，取决于当地的技术和设备可获得性。
3.1.1.2 手术治疗
【注释】
a.根治性手术方式是结肠切除加区域淋巴结整块清扫［1-2］。肿瘤血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结也应切除或活检。只有完全切除的手术才能认为是根治性的［3-4］。
b.可选的手术方式包括：Ⅰ期切除吻合，或Ⅰ期切除吻合+近端保护性造口，或Ⅰ期肿瘤切除近端造口远端闭合，或造瘘术后Ⅱ期切除。
c.梗阻者不建议腹腔镜手术。
d.肠道支架通常适用于远端结肠的病灶，并且放置后能使近端结肠减压，从而择期结肠切除时能一期吻合的病例［5］。
e.视腹腔污染程度选择，手术方式同b，充分冲洗引流。
3.1.1.3 术后辅助化疗
【注释】
a. Ⅱ期患者：高危因素［1］包括：T4、组织学分化差（3/4级，不包括MSI-H者）、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。低危因素指MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复功能缺失）。普危因素指既没有高危因素也没有低危因素者。
b.根据MOSAIC试验及使用奥沙利铂后可能的远期后遗症，FOLFOX方案不适合用于无高危因素的Ⅱ期患者辅助治疗［2］。
c.推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），5-FU/LV持续静脉输注双周方案。
d.推荐的联合化疗方案包括：CapeOx（又称XELOX）和mFOLFOX6。
e.所有Ⅱ期患者均应进行错配修复蛋白（MMR）检测，详细信息参见“2.3病理学诊断原则”。dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者可能预后较好，且不会从单药氟尿嘧啶类药物的辅助化疗中获益［3］。
f.辅助化疗的具体方案需要综合考虑年龄、身体状况、合并基础疾病等；尚无证据显示增加奥沙利铂至5-FU/LV可以使70岁或以上的患者受益［2］。
g.术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月。辅助化疗总疗程一共为6个月。基于IDEA研究结果［4，5］，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。
h.除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）、所有的靶向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）和所有的免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等）。
3.1.1.4 附：常用的结肠癌术后辅助化疗方案
氟尿嘧啶为基础的单药方案：
［卡培他滨］
卡培他滨每次1 250mg/m2，每日2次，口服，第1~14天
每3周重复，共24周
［简化的双周5-FU输注/LV方案（sLV5FU2）］
LV 400mg/m2静脉滴注2h，第1天
随后5-FU 400mg/m2静脉推注，然后1 200mg/（m2·d）×2d，持续静脉输注（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复，共24周
联合化疗方案：
［CapeOx（又称XELOX）］
奥沙利铂130mg/m2，静脉输注2h，第1天
卡培他滨每次1 000mg/m2，每日2次，第1~14天
每3周重复，共24周
［mFOLFOX6］
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d，持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复，共24周
3.1.2 不可切除结肠癌的治疗
部分T4b，M0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的，建议参考下表进行治疗。
【注释】
a.对于初始不可切除的结肠癌，依据患者具体情况使用氟尿嘧啶类药物单药化疗或者联合奥沙利铂或者伊立替康化疗，甚或三药联合化疗［1］。
b.多项晚期结直肠癌临床研究显示，化疗联合贝伐珠单抗或者西妥昔单抗可以改善患者的预后［2-5］，但不推荐两种靶向药物联合使用［6-7］。
c.对可能转化的患者要选择高反应率的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案，患者应每2个月评估一次，如果联合贝伐珠单抗治疗，则最后一次治疗与手术间隔至少6周，术后6~8周再重新开始贝伐珠单抗治疗。
d.局部放疗对部分T4b患者，如伴有局部侵犯的乙状结肠，可提高治疗的缓解率，增加转化性切除的概率［8］。
e.对于有梗阻的T4b结肠癌患者可通过内镜下支架植入［9-10］或旁路手术解除梗阻。
3.2 转移性结肠癌治疗原则
3.2.1 同时性转移性结肠癌
3.2.1.1 初始可切除转移性结肠癌的治疗a，b：
【注释】
a.可切除的转移性结肠癌，外科手术切除是潜在根治的治疗方法。技术要求：足够的残留肝脏体积，切缘达到R0切除［1］。局限性肺转移预后相对较好，但综合治疗的研究数据相对有限，建议在多学科讨论下参照肝转移患者的治疗原则。
b.如肝脏转移灶数目大于5个请参见初始不可切除结肠癌部分。
c.复发风险评分（CRS）的5个参数：原发肿瘤淋巴结阳性，同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间<12个月，肝转移肿瘤数目>1个，术前CEA水平>200ng/ml和转移肿瘤最大直径>5cm，每个项目为1分。0~2分为CRS评分低，3~5分为CRS评分高。CRS评分越高，术后复发风险越大，围手术期化疗越有获益［2-3］。
d.新辅助化疗可减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生，可提高手术根治性切除率［4］。为了限制药物性肝损害发生，新辅助化疗的疗程一般限于2~3个月。新辅助化疗方案首选推荐奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOx），但根据个体情况也可选择伊立替康为基础的方案（FOLFIRI）。
e.对于同时行转移性结肠癌的原发灶和转移灶手术切除顺序，包括同期或分期手术，主要取决于患者身体状况和对手术耐受性和安全性的综合评估。而分期手术又分原发灶优先还是转移灶优先，取决于影响患者生存和生活质量的主要因素，如转移灶是主要影响因素可先行转移灶切除术，再行原发灶切除术［4］。
f.局部治疗手段包括：射频消融（RFA）、微波消融、立体定向放疗（SBRT）等。
3.2.1.2 初始不可切除转移性结肠癌的治疗
对于所有拟接受全身系统治疗的初始不可切除转移性结肠癌患者可根据转移灶是否有潜在根治性切除可能分为：潜在可切除组和姑息治疗组。该类患者尤其应在MDT团队指导下进行全程管理和治疗。
潜在可切除组治疗 a，b，c：
姑息治疗组一线方案 c：
姑息治疗组二线方案：
姑息治疗组三线方案：
【注释】
a.对于潜在可切除的患者：应选用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的方案［1，2］加分子靶向治疗，或高选择性患者可谨慎使用强力的FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案［3］。转化成功获得原发灶和转移灶R0切除的患者，一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年的治疗。如术前联合了靶向药物有效，术后是否继续应用靶向药物目前尚存在争议。
b.转化治疗应密切评估转移灶可切除性，建议每6~8周行一次影像学评估，如转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗。
c.维持治疗：潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法R0切除，姑息治疗组一线治疗4~6个月后疾病有效或稳定但仍然没有R0手术机会者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药±贝伐珠单抗）或暂停全身系统治疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应［4-5］，西妥昔单抗用于维持治疗的研究较少。
d.近期有较多回顾性研究数据表明原发瘤位于右侧（回盲部到脾曲）的转移性结肠癌预后明显差于左侧者（自脾曲至直肠）。对于RAS基因野生型的患者，抗EGFR单抗（西妥昔单抗）的疗效与肿瘤部位存在明显的相关性，暂未观察到抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）的疗效与部位存在明显关联。比较化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的头对头随机对照研究的回顾性亚组分析数据显示：在左侧结直肠癌，西妥昔单抗在客观有效率和总生存上均优于贝伐珠单抗；而在右侧结肠癌，西妥昔单抗虽然在客观有效率上可能存在一定优势，但在总生存上不如贝伐珠单抗［6］。
e.不推荐使用卡培他滨联合西妥昔单抗治疗［1］。
f.若姑息一线化疗联合西妥昔单抗治疗，不推荐二线继续行西妥昔单抗治疗。若一线化疗联合贝伐珠单抗治疗，二线可考虑更换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗［7］。
g. RAS及BRAF应均为野生型患者可考虑行西妥昔单抗治疗。
h.瑞戈非尼于2017年3月被中国原国家食品药品监督管理总局批准作为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，或抗VEGF、抗EGFR靶向药物等现有标准治疗失败后的三线用药，以中国为主的亚洲临床研究（CONCUR）证明了瑞戈非尼的生存期延长较西方人群更有优势［8］。瑞戈非尼第一周期可采用剂量滴定的方法，即第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日［11］。
i.根据文献［9］及近期发布的AXEPT研究［10］数据显示：伊立替康联合卡培他滨的方案在亚洲人群中二线治疗中的疗效不劣于FOLFIRI，因此在二线及以上治疗可根据患者耐受性选择伊立替康+卡培他滨方案，但该方案的最适剂量和用法还有待进一步确定。对于UGT1A1*28和*6为纯合变异型或双杂合变异型的患者应降低伊立替康的剂量。
j.标准治疗失败后或入组临床试验前，患者可考虑HER2免疫组化检测及在有资质的检测机构行二代测序（NGS）帮助指导后续药物治疗选择。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。
k.呋喹替尼［12］是2018年9月获得国家药品监督管理局批准的另一个晚期结直肠癌的小分子抗血管生成靶向药物。适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
l.曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）［13］是2019年8月获得国家药品监督管理局批准的晚期结直肠癌的药物。适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
m.尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌相关数据，但2020版NCCN［1］指南推荐对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗［14-16］。
n.尽管中国尚无维莫非尼、达拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E突变结直肠癌相关数据，参考SWOG S1406研究结果推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼在RAS野生/BRAF V600E突变的二线及二线以后治疗［17］。参考2020版NCCN［1］指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗在RAS野生/BRAF V600E突变的二线及二线以后治疗。
o.尽管中国尚缺少HER2扩增结直肠癌相关抗HER2靶向治疗数据，2020版NCCN［1］指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼在HER2扩增的晚期结直肠癌三线治疗。
3.2.2 术后复发转移性结肠癌的治疗
3.2.2.1 转移灶可切除患者的治疗
该组患者不存在原发瘤的问题，治疗原则参见“3.2.1.1初始可切除患者的治疗原则”中“原发灶无症状”部分。
3.2.2.2 转移灶不可切除患者的治疗
治疗原则参见“3.2.1.2初始不可切除转移性结肠癌的治疗”中“原发灶无症状”部分。
3.2.3 附：转移性结直肠癌的常用全身治疗方案
［mFOLFOX6］
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复
［mFOLFOX6+贝伐珠单抗］
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
贝伐珠单抗5mg/kg IV，第一天
每2周重复
［mFOLFOX6+西妥昔单抗］
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
西妥昔单抗400mg/m2IV，第一次静注大于2h，然后250mg/m2 IV，注射超过60min，每周重复一次
或西妥昔单抗500mg/m2 IV，第1天，注射超过2h，每2周重复一次
［CapeOx］
奥沙利铂130mg/m2 IV大于2h，第1天
卡培他滨每次1 000mg/m2，每天2次，口服，第1~14天，随后休息7d
每3周重复
［CapeOx+贝伐珠单抗］
奥沙利铂130mg/m2 IV大于2h，第1天
卡培他滨每次1 000mg/m2，每天2次，口服，第1~14天，随后休息7d
贝伐珠单抗7.5mg/kg IV，第1天
每3周重复
［FOLFIRI］
伊立替康180mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，配合伊立替康注射时间，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复
［FOLFIRI + 贝伐珠单抗］
伊立替康180mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，配合伊立替康注射时间，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400 mg/m2，输注46~48h）
贝伐珠单抗5mg/kg静注，第1天
每2周重复
［FOLFIRI + 西妥昔单抗］
伊立替康180mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
LV 400mg/m2静脉输注2h，配合伊立替康注射时间，第1天
5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200mg/ （m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复
西妥昔单抗400mg/m2静脉输注，第一次静注大于2h，然后250mg/m2 IV，注射超过60min，每周重复一次
或西妥昔单抗500mg/m2静脉输注，第1天，注射超过2h，每2周重复一次
［CapIRI］
伊立替康180mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
卡培他滨每次1 000mg/m2，口服，每日2次，1~7天
每2周重复
［CapIRI +贝伐珠单抗］
伊立替康180mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
卡培他滨每次1 000mg/m2，口服，每日2次，1~7天
贝伐珠单抗5mg/kg静注，第1天
每2周重复
［mXELIRI］
伊立替康200mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
卡培他滨每次800mg/m2，口服，每日2次，1~14天
每3周重复
［mXELIRI + 贝伐珠单抗］
伊立替康200mg/m2静脉输注大于30~90min，第1天
卡培他滨每次800mg/m2，口服，每日2次，1~14天
贝伐珠单抗7.5mg/kg静注，第1天
每3周重复
对于UGT1A1*28和*6为纯合变异型或双杂合变异型，伊立替康推荐剂量为150mg/m2
［卡培他滨］
每次1 250mg/m2，口服，每天2次，第1~14天；每3周重复
［卡培他滨+贝伐珠单抗］
每次1 250mg/m2，口服，每日2次，第1~14天；每3周重复
贝伐珠单抗7.5mg/kg，IV，第1天，每3周重复
［简化的双周5-FU输注/LV方案（sLV5FU2）］
LV 400mg/m2静脉滴注2h，第1天
随后5-FU 400mg/m2静脉推注，然后1 200mg/（m2·d）×2d持续静脉输注
（总量2 400mg/m2，输注46~48h）
每2周重复
［FOLFOXIRI］
伊立替康165mg/m2，静脉输注，第1天；
奥沙利铂85mg/m2，静脉输注，第1天；
LV 400mg/m2，静脉输注，第1天；
5-FU总量2 400~3 200mg/m2，第1天，持续静脉输注48h；
每2周重复
［FOLFOXIRI+贝伐珠单抗］
伊立替康165mg/m2，静脉输注，第1天；
奥沙利铂85mg/m2，静脉输注，第1天；
LV 400mg/m2，静脉输注，第1天；
5-FU总量2 400~3 200mg/m2，第1天，持续静脉输注输注48h；
贝伐珠单抗5mg/kg IV，第1天；
每2周重复
［伊立替康］
伊立替康125mg/m2静脉输注30~90min，第1、8天，每3周重复
伊立替康300~350mg/m2静脉输注30~90min，第1天，每3周重复
［西妥昔单抗+伊立替康］
西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注，然后250mg/m2，每周1次
或西妥昔单抗500mg/m2，每2周1次
伊立替康300~350mg/m2静脉输注，每3周重复
或伊立替康180mg/m2静脉输注，每2周重复
或伊立替康125mg/m2静脉输注，第1、8天，每3周重复
［西妥昔单抗］
西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注，然后250mg/m2，每周1次
或西妥昔单抗500mg/m2，每2周1次
［瑞戈非尼］
瑞戈非尼160mg，口服，每日1次，第1~21天，每28天重复
或：第一周期可采用剂量滴定的方法：第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日
［呋喹替尼］
呋喹替尼，5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重复
［曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）］
曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102），35mg/m2（单次最大量80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重复
［雷替曲塞］
3mg/m2，静脉输注（50~250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液），给药时间15min
每3周重复
3.3 结肠癌的随访
【注释】
a.随访/监测的主要目的是发现那些还可以接受潜在根治为目的治疗的转移复发；没有高级别循证医学证据来支持何为最佳的随访/监测策略。
b.如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗肿瘤治疗，则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测。
c.肠镜检查的策略［1］：推荐术后1年内进行结肠镜检查，如果术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查，术后3~6个月检查；每次肠镜检查若发现进展期腺瘤（绒毛状腺瘤，直径大于1cm，或有高级别不典型增生），需在1年内复查；若未发现进展期腺瘤，则3年内复查，然后每5年一次。
d.适用于普通超声或CT检查怀疑肝转移时。
e. PET-CT仅推荐用于临床怀疑复发，但常规影像学阴性的时候，比如持续CEA升高；不推荐将PET列为常规随访/监测手段。