二、葡萄糖代谢中的分子信号
高糖代谢中的底物传递异常、葡萄糖代谢中间产物、脂肪酸和氨基酸的比例改变、呼吸链蛋白功能改变和呼吸链解偶联等均是糖尿病肾病发病的重要因素。虽然细胞内葡萄糖主要通过糖酵解代谢，但在糖尿病，胞内过量的葡萄糖会显著影响其他代谢途径。这些途径中代谢物的积累在糖尿病肾病的发病机制中起着重要作用。
（一）多元醇通路
细胞内的葡萄糖在葡萄糖激酶的作用下还原为葡萄糖-6-磷酸，进而在糖酵解途径中进入三羧酸循环。高糖环境下可活化多元醇通路。葡萄糖首先通过NADPH依赖性醛糖还原酶，转化为山梨醇；然后山梨醇以NAD+作为辅助因子转化为果糖。该途径会导致细胞内NADPH水平降低，而NADPH是再生抗氧化剂还原型谷胱甘肽（glutathione, GSH）的一种辅助因子。谷胱甘肽水平的降低可能导致细胞内氧化应激的增加，进而导致细胞应激和凋亡水平的增加。此外，山梨醇氧化至果糖可增加细胞内NADH/NAD+比值，抑制GADPH活性，从而抑制糖酵解。NADH/NAD+比值的升高也促进了丙酮醛和甘油二酯的形成，这两者是晚期糖基化终末产物和PKC通路的前体。研究发现多元醇通路的终产物果糖也有潜在的肾脏毒性。
（二）己醣胺途径
己糖胺通路来源于糖酵解的第3步，即果糖-6-磷酸，由谷氨酰胺-6-磷酸果糖氨基转移酶（glutamine 6-phosphate fructose aminotransferase, GFAT）转化为葡萄糖-6-磷酸。然后以葡萄糖-6-磷酸为底物，促进细胞因子（包括TNF-α和TGF-β1）的转录。TGF-β1是众所周知的参与糖尿病肾病中细胞肥大和系膜细胞基质蛋白聚集的重要因子，而TNF-α是一种炎症性细胞因子。
（三）晚期糖基化终末产物
晚期糖基化终末产物是还原糖的游离醛基或酮基与蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的氨基酸残基的结合物。在非酶促条件下通过亲核结合，首先生成不稳定的醛亚胺，即Schiff碱，经异构化形成稳定的酮胺键结合物，即Amadori产物，进而形成一组稳定但结构不均一的化合物。晚期糖基化终末产物对酶稳定，不易被降解。晚期糖基化终末产物广泛存在于血液及各种组织中，正常人体内晚期糖基化终末产物水平随年龄增长可缓慢增加，但是在糖尿病状态下晚期糖基化终末产物能加速形成。糖尿病患者血清及组织内晚期糖基化终末产物水平显著高于对照组，且糖尿病肾病患者晚期糖基化终末产物水平与糖尿病肾病病变程度呈正相关。晚期糖基化终末产物通过非受体途径对细胞外基质进行直接修饰，影响基质蛋白的生理结构及理化特性。Ⅳ型胶原及层黏连蛋白经非酶糖基化后，其与带负电荷的蛋白聚糖相互作用能力就会降低，肾小球滤过屏障功能受损，导致蛋白尿的形成。另外，各种基质蛋白经非酶糖基化后，不易被金属蛋白酶降解，加速组织纤维化，从而导致肾小球基底膜增厚及系膜基质扩张等糖尿病肾病特征性改变。
晚期糖基化终末产物本身可以结合各种促炎症因子受体，进而激活下游细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、血小板衍生生长因子亚基B（platelet-derived growth factor subunit B, PDGF-B）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF）等，并且增加活性氧的产生。VEGF是维持内皮细胞、足细胞和肾小球系膜细胞存活至关重要的因子，而CTGF是一种促纤维化因子；两者都与糖尿病肾病发生相关。
此外，晚期糖基化终末产物还可通过与其特异性受体结合，激活细胞信号转导通路，释放细胞因子及炎性介质。细胞表面存在多种晚期糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycation terminal product, RAGE）。研究表明，RAGE作为细胞信号转导受体存在于多种细胞表面。糖尿病环境下，肾组织中RAGE表达显著上调，且AGE-RAGE的活化可增加VEGF表达，增加炎症因子在肾小球中的趋化活性，增加活性氧水平，从而导致肾小球肥大、基底膜增厚、系膜基质增生。抑制RAGE表达可有效缓解上述效应。
（四）蛋白激酶C
与晚期糖基化代谢产物途径一样，PKC途径源于糖酵解的第四步。高血糖可使3-磷酸-甘油醛转化为磷酸二羟丙酮（dihydroxyacetone phosphate, DHAP），最终转化为二酰基甘油（diacylglycerol），后者是PKC活化的辅助因子。在高血糖环境下，二酰基甘油长期上调可导致PKC持续性活化。既往研究发现PKC可通过多种途径参与糖尿病肾脏损伤。PKC可上调前列腺素E2和一氧化氮的表达水平，导致入球小动脉血管扩张并增加血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的作用，进而促成肾小球的高滤过效应。在糖尿病肾病的晚期出现一氧化氮的进行性减少，并伴有大量蛋白尿、肾功能下降和高血压。PKC还可调控VEGF表达，造成肾内血流异常，并增加毛细血管通透性，从而产生微量白蛋白尿。PKC活化还会增加CTGF和TGF-β表达水平以及纤连蛋白和Ⅳ型胶原的产生，导致肾小球基底膜增厚及细胞外基质聚集。
除了高血糖，其他代谢因素，如游离脂肪酸水平增加、脂联蛋白改变，以及胰岛素水平和抵抗，都会促进代谢失衡和疾病产生。脂肪酸、胰岛素和脂联素水平在1型糖尿病与2型糖尿病受试者中是不同的；因此，这些代谢差异可能会导致1型糖尿病与2型糖尿病的糖尿病肾病发病有不同的致病途径。例如，最近研究表明，脂肪因子诱导产生的肥胖，与2型糖尿病相关，可能是糖尿病肾病的一个重要因素。胰岛素水平和抵抗的差异可能也是糖尿病肾病的核心因素。目前，我们对于1型糖尿病和2型糖尿病肾病之间差异的机制的认识还有待于进一步深入。