一、1型糖尿病肾病动物模型
理想的1型糖尿病动物模型应具备如下条件：①与特异性主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）有关的遗传易感性；②细胞免疫和体液免疫的证据；③发病早期有胰岛炎症反应并伴随选择性胰岛β细胞破坏，其程度决定代谢紊乱的表现。详见表7-1-1。
表7-1-1 与人类1型糖尿病特征相似的动物模型要求
（一）自发病变型
自发性糖尿病肾病动物模型是指未经任何有意识的人工处理，在自然情况下发生染色体畸变、基因突变等，并通过定向培育而产生的糖尿病肾病动物模型。自发性动物模型糖尿病肾病的发生发展进程与人类的糖尿病肾病相似，但是自发性糖尿病肾病动物因来源相对较少、价格昂贵等缺点，限制了其在科学研究的应用和普及。
1.非肥胖糖尿病小鼠
（1）起源与现状：
1979年Tochino等发现JCL-ICR品系小鼠衍生的白内障易感亚系中部分可自发产生尿糖、尿蛋白、消瘦等一系列糖尿病症状，通过对这些白内障易感亚系小鼠进行近亲交配和选择繁殖，Tochino等在1980年首次报道成功培育一种有繁殖能力的自发性非肥胖糖尿病和非肥胖正常小鼠品系，分别称为非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic, NOD）和非肥胖型正常对照（non-obese normal）小鼠。由于NOD小鼠能产生自发性胰岛素依赖型糖尿病，且其发病特征及病理学变化与人类1型糖尿病相似，是目前研究人类1型糖尿病的良好模型。
（2）遗传易感性：
与人类1型糖尿病相似，NOD小鼠对于糖尿病的基因易感性是由MHCⅡ类等位基因和许多非MHC位点决定的，其中最为重要的是MHC单倍体H-2g7。小鼠MHC Ⅱ类基因由分别编码Aα、Aβ、Eα和Eβ肽链的Aα、Ab、Eα和Eb 4个基因座位组成，肽链Aα、Aβ和Eα、Eβ分别形成异二聚体，称为I-A、I-E分子（I表示位点坐落于MHC免疫应答区Immune）。MHC单倍体H-2g7由于Eα基因启动子区域的缺失而不表达I-E分子，而表达I-A分子，同时，I-A分子由于β链57位的等位基因被替换而改变MHC结合肽的所有组成成分。I-Aβ链中丝氨酸被天冬氨酸替换后，有利于结合和提呈不易被其MHC提呈的肽。此外，连锁分析研究等实验也确定了多个非MHC的糖尿病易感性基因位点，如Idd5/9/22/4.3/16等。
（3）发病机制：
组织学研究显示，NOD小鼠在3～4周龄时开始出现自身免疫性胰岛炎，首先表现为大量树突状细胞、巨噬细胞浸润，随后胰岛血管周围导管和小岛周围区域出现T细胞（CD4+和CD8+）、B淋巴细胞浸润。随着炎症进展，以T细胞为主导诱发产生胰岛素细胞的选择性破坏，表现为胰岛β细胞肿胀、排列紊乱、细胞数目逐渐减少，并导致NOD小鼠在12～16周龄时开始出现严重高血糖等糖尿病症状。与人类胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）不同，NOD雌性小鼠表现为更严重的侵袭性和破坏性胰岛炎，在30周龄时与雄性小鼠相比有更高的糖尿病累积发病率（80%～90%比10%～40%）。
目前普遍认为T细胞介导的免疫调节异常是NOD小鼠诱发糖尿病的主要机制。免疫组织化学研究提示胰岛浸润的细胞主要为CD4+T细胞和CD8+T细胞，将纯化后的NOD小鼠CD4+T和CD8+T细胞移植给受鼠可引起受鼠出现糖尿病。在中枢免疫系统，有研究表明将NOD小鼠胚胎中的纯胸腺上皮移植至新生C57BL/6裸鼠中，可导致受体小鼠发生胰岛炎，这可能是由于NOD小鼠的抗原提呈细胞（antigen-presenting cells, APCs）中不稳定的I-Ag7有效地降低了MHC-肽复合物密度，提高了阳性选择的阈值。此外，也有研究显示NOD小鼠骨髓衍生的APCs在数目和功能上具有广泛的缺陷，极有可能造成不完全的胸腺阴性选择。以上提示NOD小鼠糖尿病的发病与胰岛反应性T细胞逃避了阳性选择、阴性选择，以及调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）的产生抑制有关。在外周免疫系统，胰岛反应性T细胞在胰腺淋巴结中识别抗原（胰岛素、谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）、胰岛素瘤相关蛋白2（insulinoma-associated protein 2，IA-2）并分化为相应的效应性T细胞。这一阶段出现的细胞因子、APCs、固有免疫细胞和协同刺激分子相互作用，且缺乏调节或抑制T细胞，共同造成胰岛β细胞抗原特异性T辅助细胞1（Th1）生成增多，诱导抗胰岛反应而产生胰岛炎。用细胞因子促进或用试剂阻止Th1生成可以分别促进或阻止NOD小鼠糖尿病的发生。
NOD小鼠胰腺炎组织中也可发现自然杀伤（natural killer, NK）细胞、B细胞、巨噬细胞等其他白细胞，这些白细胞在糖尿病的发病过程中也发挥着不可或缺的作用。NOD小鼠NK细胞功能减弱，同时NK细胞介导的细胞毒效应明显低于其他品系鼠。虽然NOD小鼠B细胞缺陷可阻止胰岛炎和糖尿病的发生，但给正常小鼠注射NOD小鼠或糖尿病患者的高滴度抗胰岛素和抗GAD自身性抗体未能诱导出NOD小鼠模型中出现的疾病，因此目前认为B细胞主要通过抗原提呈作用参与1型糖尿病的发病。巨噬细胞的抗原提呈作用在糖尿病发病中也起重要作用，剔除巨噬细胞可使T细胞失去分化为胰岛β细胞毒性T细胞的能力，从而阻止了糖尿病的发生。此外，巨噬细胞清除反应性胰岛性T细胞，胰岛β细胞的凋亡能力减弱也是引起自身免疫病的因素。
（4）生化及病理特征：
NOD小鼠的糖尿病发病特征与人类IDDM相似。主要有以下生化及病理学特征：①自发性发病。NOD小鼠多在30周龄前发病，发病有性别差异。②突发明显的糖尿病症状：尿频、多饮、尿糖、消瘦和高血糖。在糖尿病发病后的几周内，NOD小鼠饮水量、排尿量剧增，血糖先迅速上升，后逐步下降，但仍维持高于正常值的状态，体重呈直线下降，最后常因酮血症昏迷而死亡。③典型胰岛炎病理改变。胰岛内小岛可见大量淋巴细胞浸润，胰岛β细胞数量明显减少，晚期可见胰岛纤维化和萎缩。④胰岛素缺乏。由于NOD小鼠胰岛素严重缺乏，在高血糖发生后的整个实验期间都需要外源性胰岛素干预以增加体重及延长寿命。
（5）糖尿病模型优缺点
1）优点：
NOD小鼠属于完全胰岛素依赖的糖尿病小鼠，与人类1型糖尿病的发病机制（尤其是自身免疫异常）、生化及病理特征非常相似。
2）缺点：
①造模时间长，NOD小鼠糖尿病发病的时间晚且有差别。②NOD小鼠需要精心照料，高血糖发生后需要外源性胰岛素干预否则模型小鼠存活时间很短。③目前没有合适易得的模型对照小鼠。NOD小鼠由杂交ICR小鼠而来，因此遗传背景较为复杂，此外，NOD小鼠需要保留6～7个背景位点才能保证糖尿病的发生。
（6）糖尿病肾病：
NOD小鼠出现高血糖后可观察到肾功能和形态学异常，和1型糖尿病患者的病变相似。NOD小鼠血肌酐升高、蛋白尿的水平可比未出现高血糖之前高7倍，病理可见肾小球体积增大、肾小球基底膜增厚、系膜硬化等改变。虽然NOD小鼠可见早期糖尿病肾病的形态学变化，但很少发展为结节性肾小球硬化等晚期糖尿病肾病病变。NOD小鼠肾脏的微阵列分析显示，27个基因表达水平较低，一个基因（Gpx3）表达水平较高。这些差异表达基因大多数与氧化磷酸化、线粒体载体通道（如：溶质载体家族25成员3）、钠钾泵、脂质加工和蛋白质运输相关。
2.BioBreeding大鼠
（1）起源与现状：
BioBreeding大鼠最初来源于加拿大的普通Wistar大鼠远交群，于1974年在加拿大渥太华BioBreeding室验室中首次发现并以其字母缩写命名，简称BB大鼠。随后，Nakhooda等人正式报道BB大鼠的特征。BB大鼠能够自发地发生与人类1型糖尿病相似的临床及病理改变特征，是用于人类1型（青年型或IDDM）糖尿病研究的良好模型。
（2）遗传易感性：
遗传因素是BB大鼠出现糖尿病的一个重要原因。双亲皆为糖尿病表现型的子代BB大鼠中，糖尿病发病率为50%，较双亲之一为糖尿病表现型（发病率20%）及双亲皆为正常表现型（发病率7%）均明显增高。大鼠MHC位于第20号染色体，被称为RT1，其中Ⅰ类抗原为RT1 A、RT1 C，Ⅱ类抗原为RT1 B、RT1 D。经核苷酸和蛋白序列比对，RT1 Dα、小鼠H-2 I-Eα和人类HLA DRα类似。有基因组分析发现大鼠RT1与自身免疫性的1型糖尿病发病风险密切相关，其中最主要是RT1 B/Du单倍体型和GTPase免疫相关蛋白5（GTPase IMAP family member 5，Gimap5）。也有研究提出BB大鼠糖尿病是一种多基因遗传性疾病。BB大鼠近交繁殖数十代后自发性糖尿病的发病率提高。BB大鼠发生糖尿病至少涉及三个易感基因：4号染色体上的lymphopenia（lyp）基因、20号染色体上RT1u和第三个染色体上未标明的基因。
（3）发病机制：
BB大鼠糖尿病的发病与自身免疫功能紊乱尤其是细胞免疫异常有密切联系。目前普遍认为BB大鼠糖尿病的发病机理是胸腺依赖性、淋巴细胞介导的自身免疫性胰岛β细胞破坏。通常在糖尿病发病前2～3周开始出现胰岛内免疫细胞浸润即胰岛炎，首先是巨噬细胞和树突状细胞，然后是NK细胞、T细胞和一些B细胞。从胰岛内免疫细胞浸润方面来看，人类1型糖尿病中观察到的胰岛炎的形态更类似于BB大鼠而不是NOD小鼠，NOD小鼠免疫细胞主要积聚在胰岛周围。随着胰岛β细胞被选择性地破坏，BB大鼠很快出现高血糖，如果不使用外源性胰岛素治疗，在出现明显高血糖后几天内就会出现酮症酸中毒。电镜超微结构观察可见早期病变的胰岛β细胞呈明显的脱颗粒改变，颗粒明显减少、胞浆疏松、空泡样变。线粒体肿胀变形、基质空化，粗面内质网增生。浸润的淋巴细胞附近和巨噬细胞内可见坏死的β细胞。胰岛α、δ和胰多肽细胞并未见明显的免疫细胞侵袭。
低淋巴细胞血症可作为BB大鼠糖尿病易感性的重要指标，淋巴细胞计数正常的BB大鼠罕见糖尿病发生，其中T淋巴细胞减少与BB大鼠糖尿病关系最为密切，T淋巴细胞减少被发现与Gimap5基因上的一个移码突变相关。缺乏GIMAP5蛋白可引起T细胞线粒体功能障碍、线粒体应激诱导伴侣蛋白表达上调及T细胞特异性自发性凋亡。外周T细胞从胸腺移出后不久即发生自发性细胞凋亡，其中以胸腺依赖性T细胞为主。BB糖尿病大鼠的CD4+T细胞数量明显减少，CD8+T细胞亚群减少得更为严重，但RT6+T细胞未见明显减少。T细胞不仅数量减少，而且功能也减弱，这也会导致糖尿病的发生。除了寿命明显缩短外，T细胞具有更高的激活阈值。新生BB大鼠切除胸腺能防止糖尿病产生，骨髓和胸腺移植研究表明，BB糖尿病大鼠胸腺内有异常的APCs，表现为T细胞受体（T cell receptor, TCR）减少。树突状细胞表达更少的MHCⅡ类分子，不能正常地刺激T细胞分化成熟。此外，BB大鼠的NK细胞、NKT细胞和上皮内淋巴细胞的数量和/或功能也较其他大鼠品系减低。
此外，BB大鼠有自身免疫性多种内分泌腺体的紊乱。除胰岛细胞表面抗体（islet cell surface antibody, ICAS）外，外周血还可检测出多种自身抗体，如抗平滑肌抗体（检出率74%）、抗甲状腺球蛋白抗体（检出率71%）、抗骨骼肌抗体、抗胃壁细胞抗体等，以上提示BB大鼠免疫机制紊乱可能是免疫反应异常而不是靶细胞的抗原性改变。
（4）生化及病理特征：
①自发性发病，多在出生后的60～140日内发病，6个月以上的成年鼠发病少见。发病无性别差异。②突发明显的糖尿病症状：多饮、多食、尿频明显，体重迅速减轻，并可出现萎靡、衰竭等表现。在3～5日内，血糖可从正常升高到400～500mg/dl，无胰岛素干预下很快因酮血症而死亡。③典型胰岛炎病理改变。胰岛内小岛可见大量淋巴细胞、单核细胞浸润，胰岛β细胞数量明显减少，细胞脱颗粒、损失、坏死，胰腺炎晚期可见胰岛数量明显减少、体积变小，呈纤维化改变。④胰岛素缺乏。可出现严重的低胰岛素血症和高胰高血糖素血症，各种刺激因素均无法诱导胰岛素分泌。
（5）糖尿病模型优缺点
1）优点：
BB大鼠糖尿病属于IDDM，与人类1型糖尿病的发病机制（自身免疫异常）、胰岛病理学改变及临床生化特征相似，如与MHC有关的遗传易感性、与自身免疫机制密切相关、有ICAS及多种自身抗体的存在、明显的淋巴细胞浸润性胰岛炎及胰岛β细胞的大量破坏、严重的低胰岛素血症、明显的酮症倾向和依赖胰岛素治疗可维持生存等。
2）缺点：
①造模时间长。BB大鼠糖尿病发病的时间晚且有差别。内分泌系统器官患有特异性自身免疫疾病，对外界的适应力与抗感染力差，对各种传染病十分敏感，体质远比正常对照大鼠弱。②高血糖发生后需要每天外源性胰岛素干预否则模型大鼠存活时间很短。③人类1型糖尿病并没有观察到BB糖尿病大鼠T淋巴细胞减少症状。BB糖尿病表型大鼠（BB/Wor diabetes-prone, BBDP）是以淋巴细胞减少为特征的，且经常自发为IDDM。糖尿病抵抗型BB大鼠（BB/Wor diabetes-resistant, BBDR）由于Gimap5基因没有发生突变，少见淋巴细胞减少并罕见（<1%）自发为糖尿病，且糖尿病发病时间较早（平均52天）。
（6）糖尿病肾病：
糖尿病BB大鼠血糖水平与肾损伤严重程度存在相关性。4月龄时，与对照大鼠相比，严重高血糖（450～500mg/dl）BB大鼠尿蛋白排泄率较中度高血糖（～300mg/dl）BB大鼠高。糖尿病BB大鼠的血肌酐水平可达（56±9）μmol/L，肾脏相对重量要大于正常对照组。光镜下可见糖尿病性肾小球硬化，表现为系膜基质增多，肾小球毛细血管网硬化即毛细血管压迫、局限、管腔狭窄，最终导致肾小球滤过面积减少，肾功能衰竭和晚期肾小球的闭塞。电镜下可见慢性糖尿病BB大鼠肾小球基底膜明显弥漫性增厚，且与病程有一定的正相关。
3.Komeda糖尿病倾向大鼠
（1）起源与现状：
在20世纪80年代，学者发现远交系Long-Evans大鼠后代中出现一种自发性糖尿病大鼠亚系，称为Long-Evans Tokushima Lean（LETL），此亚系大鼠糖尿病特征为：①突然出现多尿、多食、高血糖和消瘦等糖尿病症状；②糖尿病发病率或严重程度没有性别差异；③组织病理可见糖尿病发病前胰腺小岛淋巴细胞浸润，糖尿病发病时胰岛β细胞破坏和淋巴细胞消失；④没有明显的T淋巴细胞减少；⑤淋巴细胞在唾液腺、泪腺的浸润；⑥至少有两个隐性基因参与胰腺炎的发病机制，其中一个与RT1U密切相关。以上这些特征与人类IDDM相似，表明LETL大鼠在研究人类IDDM遗传和免疫因素有关的发病机制中是非常有价值的动物模型。但是可能由于遗传异质性问题，LETL大鼠子代糖尿病发病率较低，20代以后糖尿病的平均发病率雄性为21.1%，雌性为15%。此外，在出生后的40～120天内，LETL大鼠4代内糖尿病的总体发病率雄雌均为6.3%。为改善LETL糖尿病大鼠以上缺点，Kawano等从两种近交系LETL和Long-Evans Tokushima Otsuka（LETO）大鼠中成功选择培育出更具同质性的两个亚系：一种具有更高的糖尿病发病率，称为Komeda糖尿病表型系（Komeda diabetes-prone, KDP）；另一种不自发性地发生糖尿病，称为Komeda非糖尿病表型系（Komeda non-diabetes prone, KNP）。
（2）遗传易感性：
与BB大鼠相似，KDP鼠也具有致糖尿病的MHC RT1u单体型，增加了它作为1型糖尿病模型的相关性。此外，对KDP大鼠进行全基因组扫描发现位于11号染色体的非MHC基因Iddm/Kdp1是中度到重度的胰岛炎以及IDDM发病中至关重要的易感基因（隐性遗传），且已被定位到Cblb（Casitas B-lineage lymphoma b, or Cas-Br-M murine ecotropic retroviral transforming sequence b）的一个无义突变上。序列比较分析发现Iddm/Kdp1同系物分别位于人类3号染色体和小鼠16号染色体，且不同于BB大鼠中主要的两个非MHC IDDM易感基因，即4号染色体上的Lyp（Iddm1）和18号染色体上的Iddm3。
（3）发病机制：
KDP大鼠一个病理特征是淋巴细胞浸润到胰岛和胰岛周围。所有KDP大鼠在糖尿病发病后2～3天均可见重度的胰腺炎，即使没有发生明显糖尿病的KDP大鼠仍可见轻到中度胰腺炎。在KNP大鼠中，虽然2.3%胰腺小岛内可见单核细胞浸润，但未见中度或重度的胰腺炎。没有糖尿病的KDP大鼠的胰腺炎要比KNP大鼠要严重。糖尿病发生后KDP大鼠胰岛素含量显著降低，但KNP大鼠胰岛素含量与正常大鼠相比无明显差异。临床糖尿病发病后胰岛炎症逐渐消退。在萎缩性胰岛中很少发现淋巴细胞，免疫组化未检测到含有胰岛素的细胞。
与LETL大鼠相同，KDP和KNP大鼠既无白细胞减少，也无淋巴细胞减少。淋巴细胞亚群在外周血淋巴细胞和脾淋巴细胞中的比例保持在正常范围内。此外，淋巴细胞对异基因刺激细胞表现出正常的功能性反应。目前认为，Cblb基因表达异常是KDP大鼠糖尿病发病的主要机制，增加Cblb基因的表达对KDP大鼠糖尿病的发生有显著的拮抗作用。Cblb基因在酪氨酸激酶信号通路的调控中发挥了作用。序列分析发现KDP大鼠Cblb基因发生了C→T的无义突变，使455位的精氨酸残基突变为终止密码子，这个突变导致了484个氨基酸丢失，这其中包括了蛋白质的脯氨酸丰富区和亮氨酸拉链区。Cblb缺陷产生的纯合子小鼠产生自发的自身免疫，表现为T、B淋巴细胞在多种器官浸润。T细胞抗原受体和CD28的共同刺激是激活T细胞所必需的，来自CD28的信号似乎是诱导耐受所必需的。然而，在T细胞特异性Cblb缺陷小鼠中，CD28的共刺激信号对于T细胞的增殖、白细胞介素-2的产生或脂筏聚集都不是必需的。T细胞Cblb缺陷时鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav1被高度激活，这可能是这些小鼠T细胞的活化不依赖于CD28的重要原因。KDP大鼠中缺失的Cblb蛋白富含脯氨酸的区域可与包括Vav1在内的其他蛋白相互作用，缺失该区域的突变体在Vav1介导的信号通路中不起作用。这些结果表明，KDP大鼠Cblb突变后失去了调控Vav1信号通路能力，这可能与KDP大鼠自身免疫的发展有关。
（4）生化及病理特征：
①自发性发病。糖尿病的发病率高（70%）。②明显的糖尿病症状：多饮、多食、多尿及体重下降。饮水量从100g/d增加到150g/d（正常大鼠饮水量，20～25g/d），尿量从50g/d增加到100g/d（正常大鼠尿量：10～20g/d），体重可下降至糖尿病发作前的50%。血糖浓度从发病前的6～9mmol/L上升到>30mmol/L，血胰岛素浓度在发病时快速降至低于检测范围的下限值（8.7pmol/L）。③出生后120～220天内均发生轻微到严重程度不等的胰岛炎。④胰岛素缺乏。没有胰岛素治疗，大多数KDP大鼠在糖尿病发作后30天内死亡。
（5）糖尿病模型优缺点：
优点：KDP大鼠糖尿病属于胰岛素依赖性糖尿病模型，与人类1型糖尿病的发病机制（自身免疫异常）、胰腺炎病理学改变及临床生化特征相似。缺点：①造模时间长。②高血糖发生后需要每天外源性胰岛素干预，否则模型大鼠存活时间很短。
4.Akita小鼠
（1）起源与现状：
Akita小鼠源于日本Akita的C57BL/6品系自发性ISN2基因点突变，是近几年新发现的自发性1型糖尿病小鼠模型。Akita小鼠能够自发地发生持续性高血糖、明显蛋白尿和糖尿病肾脏组织病理学变化，是人类1型糖尿病肾病研究的良好模型。
（2）发病机制：
Akita小鼠糖尿病是常染色体显性遗传性疾病。编码成熟胰岛素A链（Ins2 C96Y）的ISN2基因发生点突变，使链上第七个氨基酸由酪氨酸变为半胱氨酸，干扰了维持胰岛素分子内部稳定的二硫键形成，胰岛素蛋白错误折叠并大量累积在内质网中，引起内质网功能持续紊乱，并最终选择性启动胰岛β细胞的凋亡程序。随后，Akita小鼠的胰岛内β细胞因选择性蛋白质毒性而逐渐耗尽，而那些剩余的β细胞只能释放很少的成熟胰岛素。虽然Akita小鼠纯合子突变围产期死亡率高，但杂合子小鼠是存活和可育的。
（3）生化及病理特征：
①自发性发病。②明显的糖尿病症状：约在3～4周龄开始出现明显而持续的高血糖，伴有烦渴多饮等症状。雄性小鼠高血糖比雌性小鼠严重。③选择性胰岛β细胞蛋白质毒性。④低胰岛素，对外源性的胰岛素有反应。
（4）糖尿病肾病：
Akita小鼠可见明显的蛋白尿和糖尿病肾病组织病理学改变。影响Akita小鼠蛋白尿严重程度的一个重要因素是动物品系依赖性（遗传背景）。Akita小鼠6月龄时，在相近高血糖水平下，蛋白尿水平从高到低分别为DBA/2-Ins2 C96Y/+，129SvEv-Ins2 C96Y/+，C57BL/6-Ins2 C96Y/+。光镜下，129SvEv和C57BL/6背景下均可见轻度系膜基质扩张。目前，研究者利用动物品系依赖性，已在不同遗传背景下构建ISN2基因点突变小鼠并进行特征分析，以更好模拟人类糖尿病肾病，探讨糖尿病肾病的发病机制及评价新的治疗策略。
5.OVE26小鼠
（1）起源与现状：
OVE26小鼠是Epstein等通过在胰腺β细胞中特异性过表达钙调蛋白而构建成的早发型1型糖尿病转基因动物模型。由于OVE26小鼠可出现足细胞数量减少、蛋白尿和系膜基质增加等典型的糖尿病肾病特征，是研究人类糖尿病肾病的良好模型。
（2）发病机制：
将胰岛素Ⅱ启动子修饰的钙调蛋白基因片段整合至OVE26小鼠基因组中，使钙调蛋白在胰腺β细胞中特异性严重过表达，导致胰岛素产生缺乏和1型糖尿病。胰腺组织学显示钙调蛋白转基因过表达可导致胰岛β细胞退化。有研究表明OVE26小鼠高水平的白蛋白尿是由于肾小球渗漏和肾小管再吸收受损。
值得注意的是OVE26小鼠也有品系依赖性，只有在FVB背景下过表达钙调蛋白才能出现理想的糖尿病肾病表型特征。在C57BL/6或DBA/2背景下转入钙调蛋白基因，其小鼠的蛋白尿水平、系膜基质扩张和纤维化程度均显著减轻。这个特殊的品系依赖性使得OVE26小鼠难以从其他品系中引入糖尿病肾病相关的突变基因，限制了OVE26小鼠的进一步改良应用。
（3）生化及病理特征：
①自发性发病。②出生后数天内即可发生糖尿病，30～55日龄时血糖可达450mg/dl，血胰岛素水平为正常的42%，伴烦渴多尿，但体重可维持接近正常范围。③显著蛋白尿。④胰腺β细胞退化，胰岛素缺乏，无外源性胰岛素干预下可存活超过1年。
（4）糖尿病肾病：
FVB背景下，OVE26小鼠以显著蛋白尿和典型糖尿病肾病病理改变为特征。OVE26小鼠蛋白尿可远远超出AMDCC糖尿病肾病标准推荐的蛋白尿水平，在探索蛋白尿机制上有很高的潜在价值。与对照小鼠（20μg/24h）相比，OVE26小鼠2月龄时蛋白尿水平可达305μg/24h；尿白蛋白排泄率随月龄增长而逐渐进展，在9月龄时超过15 000μg/24h；白蛋白的大量丢失还可导致低白蛋白血症。OVE26小鼠肾小球滤过率从2～3月龄开始显著增加，然后从5～9月龄开始逐渐降低，并同时伴有肾血管阻力的显著增加。肾脏组织病理学不仅可见早期糖尿病肾病改变，如肾小球肥大、足细胞减少、轻度肾纤维化、系膜基质增生和肾小球基底膜增厚等，部分还可见严重的肾小球硬化症、结节性间质硬化等晚期糖尿病肾病病变。
（二）链脲佐菌素诱导型
诱发性糖尿病模型成本比较低、构建方便，应用比较广泛。常用的方法主要是化学药物诱导、高糖高脂饮食诱导以及化学药物和高脂饮食联合诱导。其中，链脲佐菌素（STZ）是应用最为广泛的化学药物之一，它特异性作用于胰岛β细胞，同时伴随炎症因子的表达，引起胰岛β细胞的破坏，最终导致机体血糖水平升高。
链脲佐菌素是一种氨基葡萄糖-亚硝基脲，是一种DNA烷基化试剂，能通过葡萄糖转运体2进入胰岛β细胞。虽然STZ是由无色素原链霉菌属所产生的一种广谱抗菌剂，但由于其对实验动物胰岛β细胞具有高度选择性毒性作用，可在实验动物中诱发胰岛素依赖型糖尿病。
STZ可通过以下几个方面特异性地破坏胰岛β细胞：①STZ经由葡萄糖转运体进入胰岛β细胞内，导致DNA烷基化，造成DNA损伤，进而使多聚ADP核糖发生基化作用，最终导致胰岛β细胞变性坏死；②STZ破坏胰岛β细胞后激活自身免疫过程，体内免疫细胞攻击损伤的胰岛β细胞；③通过自由基和氧化亚氮两种途径损伤胰岛β细胞的DNA，进一步诱导多聚ADP核糖基化，导致大量胰岛β细胞坏死；④STZ选择性地抑制β细胞O-乙酰葡萄糖胺酶（O-GlcNAcase）的活性，O-GlcNAcase可从蛋白质上移走O-乙酰葡萄糖胺，由此导致细胞内蛋白质发生不可逆的O-糖基化，致使β细胞凋亡。此外，电镜下可见STZ损伤胰岛β细胞及其相关细胞器的膜结构，引起酶活性改变，从而使酶从细胞内扩散出来，最终引起胰岛β细胞功能丧失。
1.STZ诱导的糖尿病肾病小鼠模型
正常小鼠体型适中、精神状态良好、动作自如、反应灵敏、毛发平伏有光泽。胰岛多为圆形或椭圆形的细胞团，数量多、均匀分布，分散于胰腺腺泡之间，胰岛界限清楚、无结构改变、无淋巴细胞浸润。注射STZ后，糖尿病小鼠体重变轻、精神萎靡、反应迟钝、毛发无光泽、动作迟缓、弓背蜷体。糖尿病小鼠胰腺组织均有不同程度的胰岛萎缩、数量减少、分布稀疏、胰岛细胞数减少、胰岛细胞空泡变性，胰岛呈空虚状态。另外，糖尿病小鼠胰岛有不同程度淋巴细胞浸润及胰岛炎样改变。
一般STZ诱导的糖尿病小鼠类型可因给药剂量的不同而有所差别，一次性大剂量STZ（high dose STZ, HD-STZ）诱导的模型与急性型1型糖尿病的症状比较相似，而多次小剂量STZ（multiple low dose STZ, MLD-STZ）则用来诱导慢性型1型糖尿病。
（1）多次小剂量STZ糖尿病小鼠：
该方法一般是模型小鼠连续5天腹腔注射STZ溶液（40～50mg/kg）。为了改善STZ的非特异性毒性，使用多次低剂量STZ注射可以诱导糖尿病，不断重复造成低分化细胞损害，同时伴有淋巴细胞的胰岛浸润。
多次小剂量STZ糖尿病小鼠组织毒性相对较小，胰岛细胞损伤并不是由于STZ的直接细胞毒作用所致。MLD-STZ诱导糖尿病在某些方面与自身免疫性1型糖尿病类似。研究表明MLD-STZ诱导的1型糖尿病是胰岛内浸润的炎性细胞引起的。其一，在出现明显的高血糖之前已经有胰岛炎性细胞的浸润；其二，在无胸腺的裸鼠，不能用此方法复制出糖尿病模型；其三，将MLD-STZ诱导的糖尿病小鼠脾细胞过继转移给正常小鼠，能够诱导后者产生糖尿病。在MLD-STZ小鼠的发病过程中，浸润的炎性细胞主要包括T淋巴细胞和巨噬细胞，它们通过释放大量促炎细胞因子直接或间接地损伤胰岛β细胞，最终导致糖尿病的发生。
MLD-STZ诱导的糖尿病一般在STZ注射2周后发病，出现明显的多饮、多食、多尿、体重减轻和尿糖阳性等典型糖尿病临床表现，同时伴有血糖显著升高，达到糖尿病临床诊断标准。一般STZ注射5周内出现蛋白尿（依小鼠品系不同而程度不同）。
采用MLD-STZ诱导的糖尿病模型可有效模拟1型糖尿病的病程及发病机制，对胰岛外组织的毒性较小，能有效降低模型小鼠的死亡率，其诱发的糖尿病模型具有发病率高、造模时间短（24周）、发病时间整齐、一般不表现自发性缓解等优点。但由于同一窝小鼠表现出异质性，与高剂量STZ相比，不同近交系小鼠对MLD-STZ的β细胞毒性和非特异性毒性作用的敏感性存在很大差异，造模时需要调整剂量。小鼠品系对MLD-STZ诱导的糖尿病易感性顺序为：DBA>C57BL/6>MRL/MP>129/SvEv>BALB/c。
MLD-STZ诱导的糖尿病肾病模型早期病理主要表现为肾小球肥大、肾小球增生，出现蛋白尿的原因主要考虑血流动力学的变化。中期（约15～30周）主要为肾小球系膜扩张、系膜基质增生，甚至肾小球系膜硬化（某些种系），很少种系（如KK）可见小动脉玻璃样变和结节性肾小球硬化征象。中期还可见肾小管空泡变性，胞质空亮。后期可见糖尿病小鼠体重出现下降，可能由于胰岛素不足引起，这对后续的生存率和更长期研究造成影响。为避免该情况发生，可间断使用胰岛素处理，维持高血糖的同时逆转体重减轻。
（2）一次性大剂量STZ糖尿病小鼠：
一次性大剂量STZ糖尿病小鼠（HD-STZ）是模型小鼠单次腹腔注射STZ溶液（130～150mg/kg）。一次性给予150mg/kg以上的STZ，可快速破坏胰腺β细胞，导致严重的糖尿病及糖尿病肾病。然而，STZ对其他组织有非特异性毒性。高剂量STZ（≥200mg/kg）下可致小鼠出现急性肾损害。高血糖导致的肾损伤和急性肾STZ毒性叠加在一起，使结果的阐释变得复杂。
该模型中病情的严重程度较统一，蛋白尿的严重程度与STZ剂量有关，不依赖于血糖水平。雄性小鼠较雌性小鼠对STZ更敏感。
总的来说，不同种系调整剂量校正后，MLD-STZ和HD-STZ可产生相似的高血糖水平，但HD-STZ的尿白蛋白水平较MLD-STZ高，可能反映为HD-STZ的直接肾毒性增高。HD-STZ诱导的糖尿病小鼠模型死亡率高，主要源于STZ的高剂量毒性，其不仅对胰岛β细胞破坏性强，对其他组织的非特异性毒性也明显，可能会影响糖尿病肾病结果的判断。
2.STZ诱导的糖尿病肾病大鼠模型
大鼠糖尿病肾病模型一般在SD、WKY和SHR（自发性高血压）大鼠中诱导。8周龄雄性大鼠（200～250g）一次性尾静脉注射STZ（SD 55mg/kg, WKY 60mg/kg, SHR 45mg/kg）并提供48小时饮用蔗糖水（15g/L）以减少早期因贮存的胰岛素从受损胰岛中大量释放导致低血糖而死亡。注射STZ后1周，测定空腹血糖，15mmol/L以上者（约有90%）造模成功。为防止随后发生酮尿，糖尿病大鼠每天需皮下注射长效胰岛素（2～4IU）以维持理想的血糖水平（16.33mmol/L）。STZ注射后至少3周，肾脏才能从STZ轻微的急性肾毒性中恢复过来，这时才能开始检查STZ诱发糖尿病肾病的作用。造模6周后，STZ诱发糖尿病大鼠肾脏可出现明显的巨噬细胞浸润，主要出现在肾间质及肾小球系膜区，同时可见小管上皮细胞的水肿及空泡样变性。炎症因子表达主要集中在肾间质及小管上皮，肾小球系膜增生也在一定程度上反映了肾小球硬化水平。
此外，还可用“单侧肾切除加STZ”诱导糖尿病肾病大鼠模型。不同品系的大鼠（SD、Wistar和SHR）单侧肾切除后，给予STZ诱导，可以制备大鼠糖尿病肾病模型。单侧肾切除可以加速肾损伤的进程。单侧肾切除导致保留的肾脏体积增大，糖尿病可使其进一步增大。单侧肾切除可致SHR大鼠肾小球毛细血管压力增大，促进糖尿病肾小球损伤。然而，由于很难区分STZ诱导的高血糖和单侧肾切除在肾小球血流动力学改变中的作用，该模型结果的阐释很复杂。
3.小结
虽然采用STZ诱导的1型糖尿病模型动物，可出现中等程度的蛋白尿、血肌酐升高和与糖尿病肾病相关的病理组织改变，且利用STZ构建糖尿病肾病动物模型的技术已基本成熟，但仍存在一定的局限性。性别和遗传背景会影响啮齿类动物对STZ诱导的胰腺损伤、糖尿病肾损伤发生的敏感性。雄性一般对STZ的作用比雌性敏感，血糖水平较高。一些品系较其他品系更易患高血压，糖尿病发生后出现更明显的肾损伤。单纯的高血糖水平不能完全解释不同品系之间肾损伤的严重性。与常用的C57BL/6小鼠比较，DA2J和KK/H1J小鼠蛋白尿水平更高，肾脏形态学改变（包括肾小球系膜扩张、结节性肾小球硬化、小动脉玻璃样变性）更严重。相同剂量的STZ对不同品系小鼠诱导的糖尿病发生率可能不一致。因此，应该仔细选择所用啮齿类动物的品系。虽然在STZ诱导的糖尿病肾病啮齿类模型中可见人类糖尿病肾病的临床特征，如蛋白尿、肾功能下降，还可见除了Kimmelstiel-Wilson结节外的主要病理改变，包括肾小球基底膜增厚、肾小球系膜扩张、硬化、小管间质纤维化及小动脉玻璃样变性，但程度均较轻。
在对糖尿病肾病的实验研究上，自发性糖尿病动物模型明显优于化学药物诱导的糖尿病动物模型。因为这些药物除对胰岛β细胞有毒性作用外，还具有明显的肾毒性，可引起严重的肾脏病变。如STZ能明显抑制哺乳类动物细胞的DNA生物合成。由于STZ能在肾脏积聚，在肾脏中的半衰期比血浆中的半衰期明显延长，因此有人认为它是一种有明显肾毒性的抗生素。对猴、狗、大鼠等动物实验均表明，STZ能直接引起肾脏尤其是近曲小管上皮细胞的损伤，如线粒体破坏、空泡形成等。临床应用也发现STZ可引起患者出现类似糖尿病早期的肾功能改变，如肾小球高压、高灌注和蛋白尿等。这些继发于肾毒性作用的功能异常和结构改变对糖尿病慢性肾病的实验研究有明显的干扰。而自发性糖尿病动物则由于其能模拟人类的自然发病、病程发展和转归，其遗传性、自身免疫性的发病机制与人类IDDM十分相似，没有外来因素的参与和干扰，故具有明显的优越性，而且在糖尿病慢性实验中也具有重要的实用价值和广泛的前景。