二、2型糖尿病肾病动物模型
2型糖尿病肾病的造模方式主要分为自发性2型糖尿病（不同品系2型糖尿病肾病特点对比见表7-2-1）和营养诱导性2型糖尿病，现简述应用较多的几种2型糖尿病肾病模型。
表7-2-1 自发性2型糖尿病肾病动物模型特点
（一）2型糖尿病小鼠模型
1.ob/ob小鼠
（1）起源与现状：
ob/ob小鼠是美国Jackson实验室于1949年发现的瘦素（leptin, Lep）基因（位于6号染色体）缺陷的自发性突变小鼠，由于其肥胖（obesity）表型而称为ob小鼠。1994年，采用定位克隆技术成功从ob/ob小鼠中克隆了人类的同源序列肥胖基因（ob基因），并证明ob/ob小鼠中该基因存在突变。之后Jackson实验室将ob/ob小鼠称为Lepob/Lepob。随后研究进一步利用leptin-碱性磷酸酶融合蛋白将ob基因作用位点定位于下丘脑，并通过筛选下丘脑cDNA文库，克隆到Lepr，又称Ob-R。ob/ob小鼠因其表现肥胖、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗的状态与人类2型糖尿病症状很类似，而常被用作肥胖和2型糖尿病研究模型。
（2）发病机制：
ob基因编码产物是一种由167个氨基酸残基组成的瘦素前体物，切除21个氨基酸组成的N-端信号肽后，产生由146个氨基酸残基组成的成熟瘦素分子。Lep基因具有高度保守性，人、大鼠、小鼠三者同源达83%。瘦素是一种脂肪细胞来源的多肽，通过下丘脑中枢机制在调节能量摄入和饱腹感方面发挥关键作用，并在外周起能量消耗作用。瘦素主要生理功能为减少能量摄取、增加能量消耗、抑制脂肪合成来调节机体的脂肪储存。其机制是胰岛素刺激脂肪细胞产生瘦素，血浆瘦素的增加可作用于下丘脑的瘦素受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，同时也能减轻高胰岛素血症，进而减少瘦素的产生。此外，瘦素与胰岛素之间有双向调节作用，一方面，胰岛素可增加瘦素的表达，增加瘦素的血浆浓度。另一方面，瘦素能抑制胰岛素的分泌，但其抑制效应依赖于实验动物的种属、瘦素浓度及作用时间。下丘脑瘦素信号通路缺陷的动物会出现病态肥胖表型，包括瘦素产生缺乏、瘦素受体突变或对瘦素极度耐药。
ob/ob小鼠的瘦素基因中存在一个C→T的点突变（该突变为常染色体隐性遗传），使105位精氨酸残基突变为终止密码子，原有的167个氨基酸的瘦素蛋白少了63个氨基酸。在ob/ob小鼠中，由于瘦素缺乏导致中枢能量摄入和饱腹感调节感受异常，并引起食物摄入过多，胰岛素抵抗，能量消耗下降和严重肥胖。该小鼠与db/db小鼠不同，ob/ob肥胖小鼠携带瘦素的突变，瘦素由于合成提前终止而缺乏，但是有完整的瘦素通道，注射外源重组OB蛋白（leptin）可使小鼠进食减少，体重下降。
有两种类型的ob/ob小鼠，一种是C57BLKS/J背景，出现β细胞萎缩、严重的高血糖，另一种是C57BL/6背景，仅出现胰腺管增生、轻微的高血糖。
（3）生化及病理特征：
①自发性发病，发病时间早。②与人类2型糖尿病相似症状：多食、明显的早发性肥胖、能量消耗减少、体温降低，其体重可达60g，出生6周就显示肥胖症，瘦素严重缺陷还可致高糖皮质激素血症、甲状腺功能减退以及生长激素缺乏。③瘦素缺乏。④无生育能力。
（4）糖尿病模型优缺点
1）优点：
①自发性动物模型稳定。②造模时间短。
2）缺点：
①遗传因素在其发病过程中起主导作用，与临床不全相符。除严重肥胖的病例外，瘦素缺乏是导致人类肥胖代谢异常的少见原因。因此用于糖尿病病因学研究有一定的局限性。②无生育能力，繁殖时间长。③糖尿病肾病的严重程度差异较大。
（5）糖尿病肾病：
20周龄时，与对照小鼠相比，ob/ob小鼠可出现明显蛋白尿，肌酐清除率增高，伴有肾小球肥大。与db/db小鼠比较，ob/ob小鼠肾脏损伤较轻，仅表现为肾小球肥大、肾小球内弥漫性和结节性脂质透明样（lipohyaline）改变。两种小鼠肾脏病变差异可能源于ob/ob小鼠缺乏血循环中能直接刺激间质增生的瘦素。
2.db/db小鼠
（1）起源与现状：
db/db小鼠是美国Jackson实验室于1966年在C57BLKS/J（BKS）背景小鼠近交系中发现的位于4号染色体的Lepr基因缺陷导致的自发性先天肥胖性2型糖尿病小鼠，因其高血糖、多尿、高尿糖的表型与人类糖尿病患者相似，而被称为db小鼠。由于db/db小鼠表现出许多类似于人类2型糖尿病特征，目前这种类型广泛用于2型糖尿病肾病的研究。
（2）发病机制：
糖尿病基因（db）缺陷为常染色体隐性遗传。db基因编码Ob-R或称Lepr，db/db小鼠中存在Ob-R突变，之后Jackson实验室将db/db小鼠称为Leprdb/Leprdb。Lepr基因组DNA发生G→T的点突变，产生一个异常剪接供体位点，使Ob-Rb mRNA中插入了106bp的序列，缺失了大部分胞内区及信号转导功能，导致贮脂细胞瘦素信号传导缺陷。这一肥胖、糖尿病突变体起初是在BKS品系中发现的，后来回交入纯种的C57BL/J。
形态学可见胰腺胰岛β细胞呈病理性改变，β细胞胞浆内的分泌颗粒数量明显减少，有的细胞甚至缺如；同时可见线粒体数量减少、肿胀变形，内质网存在不同程度扩张，脱颗粒；胞核小而不规则，染色质边集；细胞间髓样小体增多，严重程度随病情的进展逐渐加重。除胰岛破坏外，db/db小鼠还伴有肝脏脂肪化、脾脏和淋巴结发育不全、外周神经病变、心肌病变、伤口愈合延迟和雌性纯合子卵巢激素生成减弱等。
遗传背景显著地影响着发病过程，C57BL/J背景的db/db小鼠糖尿病病变没有BKS背景的db/db小鼠严重。虽然BKS最初被认为是C57BL/6J（B6）的一个亚系，但是高密度单核苷酸多态性分析发现BKS中大约70%的基因组来自B6品系，大约20%来自DBA/2J（DBA）品系，另外9%来自其他未确定的品系。来自DBA的等位基因提供了BKS的糖尿病易感性。在DBA背景下，db突变引起的糖尿病比在BKS背景下更加严重。
ob/ob小鼠和db/db小鼠均不能生育。雌性小鼠无排卵，生殖器萎缩；雄性生殖器同样出现萎缩。因此misty（m）被整合到品系中以维持db小鼠的基因突变和糖尿病表型。m基因也位于小鼠的4号染色体，与db基因紧密连锁。隐性遗传的m突变可以使毛色变淡，在某些基因背景上表现为尾尖变白和腹部斑点。m基因的导入使杂合子db/m与db/m交配繁殖的后代有三种表型：1/4的黑色肥胖小鼠，为db/db，用于实验；1/2的黑色瘦小鼠，为db/m，用于进一步繁殖或作实验对照。
（3）生化及病理特征：
①自发性发病，发病时间早。②明显的2型糖尿病症状：贪食、消渴、多尿、极度肥胖，随周龄增加而出现明显的高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等特征。BKS背景的db/db小鼠10日龄后即可出现多食、多饮、多尿及血糖升高等典型2型糖尿病症状，同时伴有高胰岛素血症，组织中的胰岛素受体水平降低，结合力下降。3～4周龄时产生可以辨认的肥胖表型，8周龄开始出现明显的高血糖，胰岛素抵抗，血糖持续进展性升高，16周龄时平均血糖水平为（28.6±13.2）mmol/L。③5～6月龄后，随着胰腺胰岛细胞的退化，小鼠体重、胰岛素水平开始下降。④一般在32～40周龄时死亡。
（4）糖尿病模型优缺点
1）优点：
①自发性动物模型稳定。②能保持长时间的高血糖和高胰岛素血症。③造模时间短。
2）缺点：
①不能完全模拟人类2型糖尿病发生过程。人类糖尿病患者很少发生瘦素或瘦素受体的缺失，且瘦素对人类2型糖尿病并无治疗效果。因此db/db小鼠用于糖尿病病因学研究有一定的局限性。②纯合子db/db母鼠繁殖能力受损，需杂合子交配繁殖，时间长且价格昂贵。③糖尿病肾病的严重程度差异较大。
（5）糖尿病肾病：
小鼠2～4月龄开始出现糖尿病肾病病理改变，如血流动力学改变、肾小球高滤过、肾小球体积增大20%～30%等。16周龄后出现肾小球系膜基质扩张，系膜基质增加为正常的3倍，和明显蛋白尿（雄性db/db小鼠尿白蛋白为68～600µg/24h，正常对照小鼠为1～21µg/24h）。尿白蛋白水平与糖尿病的病程并不相关，因为8～25周的小鼠尿白蛋白水平都在相似范围内。此外还可见小动脉玻璃样变性，但未见晚期肾小管间质纤维化。
3.KK-Ay小鼠
1957年，Kondo等报道了KK小鼠能自发出现明显肥胖、高血糖和高胰岛素血症。KK小鼠遗传异常是由于位于2号染色体编码调节皮毛颜色的Agouti（Ay）基因显性突变所致，突变纯合子均在胚胎阶段死亡，而杂合子（KK-Ay）则表现为严重肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖和黄色皮毛。该小鼠多作为预防肥胖和轻度高血糖的干预治疗模型。
KK-Ay小鼠6周龄时开始出现由β细胞增生肥大引起的血胰岛素升高，且随年龄增长不断增高。该小鼠16周龄后开始出现明显肥胖、多尿，伴高血糖、高胰岛素血症、高脂血症。研究发现KK-Ay小鼠皮下脂肪中编码瘦素的肥胖（ob）基因的表达与营养、饮食和体重呈正相关。
KK-Ay糖尿病小鼠12周后可出现蛋白尿、系膜基质增加等糖尿病肾病病理改变。20周后出现肾小管扩张、肾小球基底膜增厚、硬化结节等典型的糖尿病肾病损伤，是研究早期糖尿病肾病病理改变的良好模型。值得注意的是，KK-Ay小鼠28周后出现肾脏积水、酮症酸中毒，伴高死亡率。
（二）2型糖尿病大鼠模型
1.Goto-Kakizaki大鼠
（1）起源与现状：
1975年，Goto等人在日本仙台从远交系白化Wistar大鼠中经口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）筛选出轻度糖耐量减退鼠，经10代左右反复交配，形成自发性非肥胖2型糖尿病鼠种，简称GK大鼠（Goto-Kakizaki rat）。该鼠主要表现为葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、β细胞分泌受损和外周组织中度胰岛素抵抗等。遗传性糖尿病GK大鼠是国际上应用较多的自发性2型糖尿病大鼠模型。
（2）发病机制：
从孕18天开始，GK胎鼠胰腺的重量、DNA含量和细胞增殖数都开始下降。在孕16～18天，仅出现胰腺细胞凋亡，推测GK大鼠的胰腺损伤可能是在胎鼠胰腺细胞发育不良的基础上由胰外因素引发的功能不全。GK大鼠β细胞功能受损先于其空腹高血糖和高胰岛素血症的出现，胰岛β细胞形态和功能的缺陷主要受遗传基因决定。GK大鼠从出生前到离乳期表现为前驱期糖尿病，此时GK大鼠仅表现为由胞内信号转导异常而致的β细胞对葡萄糖反应缺乏。成年GK大鼠保持稳定的高血糖伴明显的糖尿病症状。
GK糖尿病大鼠胰腺组织病理可见胰岛在病程早期出现增生肥大，与早期胰岛素抵抗引起高胰岛素血症相对应。随病程进展逐渐出现胰岛破坏萎缩，导致胰岛功能受损、血糖控制恶化的病理生理过程，表现为：胰岛数量较正常明显减少、体积缩小、间质相对增多，胰岛内细胞数减少、体积缩小，胰岛细胞形态核固缩，少数细胞呈空泡状；β细胞团减少；间质细胞增多。
该鼠进食后血糖升高，处于稳定的葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损和葡萄糖不耐受状态；8周龄时非空腹血浆葡萄糖水平升高、糖耐量受损；14周龄时其葡萄糖刺激的胰岛素释放显著下降，为正常Wistar大鼠的25%～50%。GK大鼠持续的高血糖和高胰岛素血症引发胰岛素抵抗，表现为肝葡萄糖输出和肌肉葡萄糖利用障碍、GLUT-4转位和/或葡萄糖转运缺陷，继而影响胰岛素刺激的胰岛素底物受体1（insulin receptor substrate 1）依赖的PI3K/PKB信号通路。
（3）生化及病理特点：
①自发性发病。②第24周龄时开始发病，以餐后高血糖为主，空腹血糖不高或仅轻度高于正常，但葡萄糖曲线下面积显著高于正常对照大鼠。HbA1c水平亦明显升高，期间伴有消瘦、多食、多饮等糖尿病临床症状。③GK大鼠体重随鼠龄略有增加，但生长缓慢，明显低于正常对照大鼠，为非肥胖模型。④中度的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。⑤血甘油三酯和总胆固醇升高。
（4）糖尿病模型优缺点：
GK糖尿病大鼠空腹血糖稍高，餐后血糖明显高于正常，晚期可出现糖尿病视网膜病、肾病、大血管病变和周围神经病变等，与临床2型糖尿病患者的病理生理改变相似。GK大鼠易于饲养，不需注射胰岛素即可存活较长时间，死亡率相对较低，仅为11.47%左右。此外，GK大鼠研究中避免了肥胖、高血压等其他因素的干扰。为此，该鼠可作为研究胰岛生长分化、促胰岛素分泌药物的药理学，遗传因素对2型糖尿病影响的动物模型，也用来做营养和干预性治疗方面的研究。
（5）糖尿病肾病：
糖尿病肾病发病较晚。34周龄时可见显著的肾小球肥厚。随着疾病进展可见系膜细胞增殖、系膜区扩张、基底膜增厚。24月龄后开始观察到明显肾脏形态学改变，如节段性肾小球硬化、小管间质纤维化和进行性蛋白尿。与正常对照大鼠相比，24月龄GK糖尿病大鼠尿蛋白水平为（257.0±32.3）mg/24h，肌酐清除率为（1.94±0.08）ml/min，血尿素氮为（15.6±0.7）mg/dl。
2.Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty大鼠
（1）起源与现状：
日本Otsuka制药公司的Tokushima从加拿大购进Long-Evans大鼠，并进行远系杂交，经过20代的传代筛选，于1984年成功建立了一种多尿、烦渴、轻度肥胖的自发性2型糖尿病大鼠，称为Otsuka Long-Evans Tokushima fatty（OLETF）大鼠。OLETF大鼠临床和病理特征与人非胰岛素依赖型糖尿病相似，常用于2型糖尿病的研究。
（2）遗传特征：
本模型大鼠有以下临床特征：①糖尿病大多发生在雄性OLETF大鼠；②自发性糖尿病是由多个隐性基因控制；③具有LETO大鼠同样携带的部分发病基因；④雌性OLETF大鼠也携带致病基因；⑤OLETF大鼠的X染色体的odb-1基因是糖尿病致病基因之一。
（3）发病机制：
OLETF大鼠多食、肥胖有以下原因：首先，缺乏迷走神经缩胆囊肽1（cholecystokinin, CCK）受体，饱腹感信号反馈缺失。由于自发性基因突变，OLETF大鼠CCK1受体mRNA表达完全缺失。其次，随着疾病的发展，OLETF大鼠逐渐缺乏瘦素。同时，OLETF大鼠多巴胺分泌不足。此外，OLETF大鼠下丘脑背内侧核缺乏CCK1受体，导致下丘脑弓状核神经元分泌和释放的神经肽Y（neuropeptide Y，一种强效增食欲激素）高表达。
组织学上，OLETF大鼠胰岛变化可分为3个阶段：①早期阶段：（6～20周）细胞浸润和变性：初期雌雄两性的OLETF大鼠胰岛腺泡区或胰岛周围可见轻中度的淋巴细胞浸润，但胰岛结构正常。12周以后，胰腺细胞出现渗透和变性，胰岛出现明显退行性变和坏死。仅雄性OLETF大鼠出现胰岛细胞增生性变化和坏死，以及胰岛周围纤维化，以胰岛内及胰岛周围导管的增生性改变为特征。然而，胰岛数量和胰岛β细胞代偿性增加并不能缓解糖尿病后期持续高血糖。②增生期（20～40周）：胰岛纤维化变得突出，胰岛或被成纤维细胞分隔或被其取代。③最后阶段（>40周）：40周后，胰岛逐渐被结缔组织取代。70周以后，胰腺极度萎缩，胰腺组织被脂肪和结缔组织所取代。然而，雌性OLETF大鼠胰岛组织学变化不大，胰岛素颗粒仍可以基本完整地保留在胰岛内。胰岛素分泌功能的改变与胰岛形态学改变一致。
（4）生化及病理特点：
本模型大鼠有以下特征：①自发性发病。②多食、轻度肥胖。③后期高血糖（18周后）。早期以胰岛素抵抗、脂代谢紊乱为主，逐渐出现胰岛功能减退。雄性OLETF大鼠在8周龄时出现葡萄糖耐量降低；12周龄时出现明显的胰岛素抵抗；18周龄起，雄性OLETF大鼠才出现空腹血浆葡萄糖水平相比同系非糖尿病正常对照大鼠（LETO大鼠）升高；24周龄后，血浆中葡萄糖达到糖尿病诊断标准，随年龄而加重；55周龄时，血浆葡萄糖峰值高于22.4mmol/L。④性别差异。大部分雌性OLETF大鼠胰岛组织学、OGTT试验正常。⑤40周龄后出现多食、多饮、多尿、体重减轻伴高血糖和低胰岛素血症等1型糖尿病症状，且外源性胰岛素治疗有效。⑥胰岛增生性病灶。⑦肾脏并发症（结节病灶）。
（5）糖尿病模型优缺点：
OLETF大鼠糖尿病的临床发病过程最独特的特征是由非胰岛素依赖性糖尿病向胰岛素依赖性糖尿病的转变。OLETF大鼠早期以胰岛素抵抗为主伴体重增加，血浆胰岛素水平增高。40周龄后，随着胰岛细胞恶化，OLETF大鼠糖尿病逐渐发展为胰岛素依赖性糖尿病，出现多食、多尿、体重减轻、高血糖、低胰岛素。其他糖尿病动物如ob/ob小鼠、KK小鼠、Zucker大鼠和GK大鼠仅发展为非胰岛素依赖性糖尿病，出现多食、肥胖和高胰岛素血症，不会转变为胰岛素依赖性糖尿病。
OLETF大鼠糖尿病发病存在明显性别差异，雌性较雄性的发病率明显低下，发病更迟。雄性在65周龄时高血糖和高胰岛素血症的发生率高达90%以上。雌性在55周龄时不出现2型糖尿病的表型，但大约1/3再过10周后发生IGT。
（6）糖尿病肾病：
糖尿病肾病发病晚。OLETF雄性大鼠从14周龄时即可出现24小时微量蛋白尿（30mg/dl）。48周龄时，OLETF雄性大鼠24h尿蛋白水平可达240mg/dl，肌酐清除率降低。40周以后，OLETF雄性大鼠出现肾小球系膜基质增生和肾小球基底膜增厚等弥漫性肾小球硬化症改变。然而，在这个阶段，肾小球并未受损。70周龄时几乎在每一个肾小球周围都可见被扩张的毛细血管包围的过碘酸-希夫染色（PAS）阳性结节，这种结节性的改变可达肾小球系膜基质。同时，一些肾小管扩张且扁平上皮细胞增生，管腔内可见嗜伊红颗粒沉积。在萎缩的管腔周围可见单核细胞浸润及纤维化。然而，雌性OLETF大鼠未发现任何肾脏病并发症。
（三）2型糖尿病沙鼠模型
以色列沙鼠（Israeli sand rats）或称Psammomys obesus（P.obesus），属沙鼠亚科陆生哺乳动物，可用于肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病研究的模式动物。利用饮食控制可诱导出类似于人类2型糖尿病的动物模型。
P.obesus在喂食标准的实验室啮齿动物饲料时，会出现自发性糖尿病、肥胖和血脂异常。自发性糖尿病由胰岛素抵抗引起，而非胰岛素缺乏。标准实验室啮齿动物饲料喂食下，15%的P.obesus在3到4周内因酮症糖尿病诱发昏迷死亡，其特征与人类严重的胰岛素依赖性糖尿病相似。前3个月中，余下85%的P.obesus中可见体重显著增加和血浆胰岛素水平升高。12月龄时，余下的P.obesus中60%表现出肥胖，血浆胰岛素、胆固醇和甘油三酯水平显著升高，40%患有高血浆胰岛素水平的糖尿病。有趣的是，将饮食改为天然的富含蔬菜的饮食可改变P.obesus病理进程，使肥胖P.obesus的葡萄糖水平、脂质代谢和体重恢复正常。P.obesus在饮食控制下对肥胖和糖尿病易感，可能是由于特定地理环境下的特定遗传进化所致。12月龄时，在所有喂食标准饲料的P.obesus中可见肾周和皮下脂肪组织有大量脂肪沉积。
P.obesus糖尿病的临床症状程度分为4组：正常的血糖和血胰岛素、正常血糖和高胰岛素血症、高血糖和高胰岛素血症、高血糖和低胰岛素血症；分组依据如下：①肌肉和脂肪组织对脂肪酸标记的、VLDL来源的甘油三酯（VLDL-TG）和［3H］-2-脱氧葡萄糖（2-DOG）的摄取；②体内［14C］丙氨酸参与糖原的合成；③肝细胞中乳酸、丙酮酸和丙氨酸的葡萄糖异生；④胰岛素对葡萄糖合成糖原的影响；⑤比目鱼肌中白蛋白结合的［1-14C］棕榈酸盐和［14C］葡萄糖的氧化；⑥肌肉和脂肪组织脂蛋白脂肪酶活性；⑦肝脏中糖酵解、糖异生和脂肪酸合成的限速酶活性。
P.obesus表现为肥胖、高胰岛素血症、糖耐量受损和高血糖，进而发展成严重的胰岛β细胞功能衰竭。在高胰岛素血症阶段，肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖减少，但胰岛素抑制糖异生，刺激肝脏合成和脂肪组织摄取甘油三酯。胰岛素抵抗导致糖异生增加并进一步降低外周葡萄糖摄取，最终引起高血糖。这些特征与由营养过度引起的人2型糖尿病的发展相似。此外，P.obesus糖尿病的发病不受性别的影响。除肥胖症、2型糖尿病及其并发症和心血管疾病，该动物模型还用于运动、自发性酮症和动脉粥样硬化等方面的研究。
（四）营养引起的2型糖尿病肾病动物模型
1.高脂饮食诱导法
在西方国家，高脂肪摄入被认为是引起胰岛素抵抗和肥胖的一个重要因素。高脂高糖饮食可诱发胰岛素抵抗的发生。实验证明高脂饮食大鼠可出现全身胰岛素抵抗，在骨骼肌和棕色、白色脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖利用显著减少。高脂饮食诱导2型糖尿病动物模型的方法首次于1947年被报道，该类模型的特点为肥胖、糖耐量受损、胰岛素抵抗和脂代谢异常。
单靠改变食物中营养素的比例（从主要是碳水化合物转变为脂肪）即可干预葡萄糖代谢和餐后生热过程。胰岛素水平在生理范围内时，通过提高饮食中的脂肪含量（从10%到59%总热量）和减少碳水化合物含量（从69%到20%总热量）可以在少于4周的时间内使全身葡萄糖利用率减少为50%以上。在高脂饮食下，胰岛β细胞内的脂质累积可引起脂毒性并导致胰岛素分泌缺陷，这可能是由于胰岛内激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase, HSL）表达下降，引起胰岛β细胞内甘油三酯积累和脂肪酸诱导的胰岛分泌功能障碍。此外，饮食中的蔗糖会影响动物空腹胰岛素、葡萄糖和甘油三酯水平，以及胰岛素抵抗的组织分布。
给C57BL/6J小鼠喂养高脂饲料是诱导肥胖和胰岛素抵抗的一种常用方法，该法对研究动脉硬化尤其有用。所有C57BL/6J小鼠经高脂饮食喂养肥胖后，均出现静息期高血糖和高胰岛素血症，空腹血糖水平>11.11mmol/L。高脂饮食诱导模型与人类2型糖尿病早期的疾病进程相类似，但是诱导的时间成本较大，一般需要喂养成年小鼠4至5个月以上。高脂饲料的作用与研究的小鼠品系有关，A/J小鼠相对抵抗，该模型中蛋白尿未有报道，而高脂饲料可在KK-Ay小鼠中诱导明显的蛋白尿。
在大鼠和猪中，长期高脂饮食可引起肥胖和/或胰岛素抵抗，但没有观察到糖尿病。为此，逐渐衍生出多种方法联合更有效、稳定地诱发糖尿病动物模型。
2.小剂量STZ+高脂饮食诱导法
小剂量STZ联合高脂饲料制备的模型，其在生理病理过程、代谢特征上与人类2型糖尿病相似，该方法是诱导2型糖尿病肾病的常用方法。一方面，饮食中蛋白含量过高是糖尿病肾病的危险因素，脂代谢紊乱亦是糖尿病肾病发生的一项独立的影响因素。高糖高脂可导致糖尿病肾病大鼠更为明显的高血压和更加严重的微量白蛋白尿，且易导致肾小球硬化，病理损害相对较重。另一方面，大剂量STZ会严重破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌严重不足，这样获得的疾病模型更接近于1型糖尿病。故而小剂量STZ联合高脂饲料诱导法既继承了高脂饮食诱导法对于人类生活习惯的模拟性并诱导出胰岛素抵抗，又加以注射小剂量STZ引起β细胞受损并诱发胰岛素代偿性分泌障碍，大大缩短了建模速度，同时与单侧肾切除相比对实验者技术要求低，建模过程中动物模型死亡率低。
大鼠在高脂饲养1个月左右形成胰岛素抵抗，模拟2型糖尿病的发病过程，然后给予腹腔内注射小剂量STZ，造成部分胰岛功能破坏。小剂量STZ一般要求剂量小于40mg/kg。就其成功率而言，30mg/kg剂量的成功率有报道为79.2%，30mg/kg剂量间隔1周2次注射的造模成功率达85%。然而，40mg/kg的STZ注射剂量较大，对胰岛功能的破坏较重，从而有形成1型糖尿病肾病的可能性，所以更支持使用30mg/kg或者35mg/kg进行造模，但这也存在造模成功率较低的缺点。
此外，还可通过“小剂量STZ+单肾切除+高脂饮食”诱导2型糖尿病肾病动物模型。单肾切除的优势在于：首先，肾脏切除模拟了糖尿病肾病前期高滤过、高代谢的病程。其次，其造模所需要的时间更短。再次，其造模的成功率以及模型的稳定性，病理改变的特殊性，蛋白尿的严重性也较单纯的小剂量STZ加高脂饮食方案优越。然而，本方法也存在一定的弊端，单肾切除使得高滤过状态变得难以解释，其次手术操作也增加造模的难度和复杂性。