一、糖尿病肾病的基本病理改变
（一）大体形态改变
糖尿病肾病不同时期肾脏的体积可以增大、缩小或在正常范围。在早期，由于存在高滤过状态，肾脏体积常常增大。疾病晚期随着肾小球的丢失，可出现肾脏体积的缩小。但由于糖尿病肾病时肾小球内的细胞外基质随着疾病的进展逐渐增多，使硬化的肾小球体积与正常肾小球相比可无明显缩小，因此，即使到了肾衰竭期也可能出现肾脏的体积无明显缩小甚至轻度增大。换言之，糖尿病肾病导致的肾衰竭引发的肾脏体积减小，往往没有其他类型肾小球肾炎相关肾衰竭显著。因此，糖尿病肾病的患者不能根据B超测定肾脏大小而判断疾病的慢性化程度。这一点在利用糖尿病患者作为移植供体时尤其需引起注意，仅仅根据大体上肾脏体积无明显缩小来判断有无糖尿病肾病及其慢性化程度以取舍器官存在风险。植入前应行供体肾活检病理检查，避免将已经出现了严重糖尿病损伤的肾脏作为供肾植入受体体内。
（二）光镜改变
糖尿病肾病的病理改变复杂多样，可以累及肾小球、肾小管间质及肾血管，其中以小球的病变最有特征性。肾小球的改变随着糖尿病肾病的不同时期呈现不同的病变特点。完整的糖尿病肾病的病理学检查包括光镜、电镜和免疫荧光，典型的肾脏形态学改变见表8-1-1。
表8-1-1 糖尿病肾脏损伤病理改变
1.肾小球病变
（1）肾小球肥大：
糖尿病肾病的早期由于存在高滤过状态，常出现肾小球肥大（glomerular hypertrophy），可以是早期糖尿病肾病光镜下唯一的表现。国内成人肾小球体积的正常大小范围及肥大的标准尚缺乏统一标准。有文献报道相对正常肾小球的直径是（177±8.4）μm。肥大的肾小球毛细血管丛饱满，鲍曼囊腔变窄（彩图8-1-1A）。光镜上与单纯的肥胖相关性肾小球肥大症不易鉴别，需要在电镜下观察并精确测量肾小球基底膜的厚度。糖尿病肾病的后期肾小球的体积增大则主要是由于小球内细胞外基质成分过度聚集所致，毛细血管丛呈现分叶状改变（彩图8-1-1B），此时常常伴有糖尿病肾病的下述其他病理改变。
彩图8-1-1 早期糖尿病肾病光镜特征
注：A.肾小球体积显著增大，鲍曼氏囊腔变窄，入球细动脉玻璃样变性（PAS染色，×400）；B.肾小球内细胞外基质成分显著增加，呈结节样改变（PAS染色，×400）。
（2）肾小球毛细血管基底膜增厚：
肾小球毛细血管基底膜增厚是诊断早期糖尿病肾病的重要证据。糖尿病肾病基底膜的增厚可累及所有的膜性结构，包括肾小球基底膜、鲍曼囊壁及肾小管基底膜均出现明显均质性增厚。文献报道甚至在糖尿病确诊之前即可出现肾小球基底膜的均质性增厚，且基底膜内外均无沉积物（图8-1-2A）。正常成人的基底膜的厚度约350nm左右，成年男性肾小球基底膜厚度大于430nm，女性大于395nm，即可判断存在肾小球基底膜增厚。肾小管的基底膜，特别是非萎缩肾小管的基底膜也存在同样的改变，且不伴有沉积物（图8-1-2B），此点对于糖尿病肾病的诊断和鉴别有一定的价值。
图8-1-2 早期糖尿病肾病电镜特征
注：A.肾小球基底膜均质性增厚，基底膜内外无明显沉积物；B.非萎缩的肾小管基底膜显著均质性增厚。
（3）肾小球系膜基质增多及系膜结节形成：
糖尿病时肾小球内的细胞外基质特别是系膜基质逐渐增多，在早期常常伴随系膜细胞的增生，但这种增生的程度常与增多的系膜基质不相匹配，即出现以膜基质增多为主的系膜区增宽，称为弥漫型糖尿病肾病，增宽的系膜区呈PAS染色及PASM染色均阳性的特点（彩图8-1-3A）。随着糖尿病病程的进展，系膜区细胞外基质逐渐增多，直至高度聚集，形成结节样改变，即Kimmelstiel-Wilson结节（K-W结节），即系膜结节硬化（mesangial expansion and nodular glomerulosclerosis）。K-W结节的染色特点是PAS染色强阳性，PASM具有嗜银性，常常呈同心圆层状结构，中央区域主要为基质成分而无明显细胞，周围可见少量细胞围绕在结节的外周（彩图8-1-3B）。外周襻毛细血管腔严重受压，开放受限。当出现比较明显的系膜溶解时，PASM染色显示结节的嗜银性显著下降，周边的毛细血管袢可出现血管瘤样扩张（彩图8-1-3C）。K-W结节是糖尿病肾病相对特征性的病变，结节的大小常不一致，有的小球有多个大小不等的结节，有的小球有一个大的结节，也有的小球无明显结节，即K-W结节在小球内的分布呈现不均匀的特点（彩图8-1-3D）。需要注意的是，多种肾小球疾病均可以出现类似K-W结节样的改变，即系膜结节状硬化改变，需结合临床病史、免疫病理及超微病理甄别，详见后述。
彩图8-1-3 糖尿病肾病光镜下特征
注：A.肾小球系膜区增宽，以基质成分增多为主，伴系膜细胞增生（PAS染色，×400）；B.系膜区K-W结节形成，结节中央细胞成分少，周围少量细胞围绕（PAS染色，×400）；C.系膜溶解，系膜区嗜银性下降（PASM染色，×400）；D. K-W结节的大小、分布不均匀（PAS染色，×100）。
（4）肾小囊玻璃滴状病变：
又称球囊滴（capsular drop），是糖尿病肾病的渗出性病变，呈水滴样悬挂附着于肾小球囊壁，位于壁层上皮细胞与鲍曼氏囊壁基底膜之间，均质红染，PAS染色强阳性，其本质是血浆蛋白渗出。多见于糖尿病肾病的进展期，是相对特征性的表现（彩图8-1-4），但在其他肾小球疾病如膜性肾病也偶可见到。
彩图8-1-4 糖尿病肾病典型病理改变
注：球囊滴（PAS染色，×200）。
（5）肾小球毛细血管襻纤维蛋白帽状透明变性：
肾小球毛细血管袢纤维蛋白帽状透明变性（hyaline insudation）是糖尿病渗出性病变的一种，渗出物位于肾小球毛细血管基底膜和内皮细胞之间，大块的渗出物会引起毛细血管腔变窄，在节段硬化处尤为多见（彩图8-1-5A），有时渗出物内会出现一些脂性空泡。本质也是血浆蛋白的渗出，需要与真正的内皮下大块的免疫复合物沉积形成的“白金耳”相鉴别。免疫病理常显示节段IgM和/或C3的渗出样阳性。
（6）肾小球系膜溶解和毛细血管袢微血管瘤：
糖尿病肾病时系膜基质的聚集常常伴随着系膜溶解（mesangiolysis），两者的交替进行，使系膜区的K-W结节在银染下呈分层状改变。同时，由于系膜基质的溶解，毛细血管丛失去了支撑，从而呈“瘤”样扩张，形成毛细血管襻微血管瘤（microaneurysms），多位于K-W结节的外周（彩图8-1-5B），其本质并不是真正的血管瘤。
彩图8-1-5 糖尿病肾病典型病理改变
注：A.血浆蛋白渗出形成内皮下纤维蛋白帽（fibrin cap）；B.系膜溶解伴毛细血管瘤样扩张。（PASM染色，×400）。
（7）无小管的肾小球：
无小管的肾小球（atubular glomeruli）指肾小球与肾小管之间失去了正常连接。正常情况下，肾小管开口于肾小球的尿极，两者通过此处相通。在糖尿病肾病时，肾小球可发生顶端病变（tip lesion），通过连续切片发现，部分肾小球囊腔与肾小管尿极之间无正常的开口，即球囊腔与肾小管不相通（彩图8-1-6）。最早在1型糖尿病肾病中发现17%的肾小球为无小管肾小球。随后在2型糖尿病肾病中也相继报道，并认为无小管肾小球比例的逐渐增加与肾小球滤过率的下降及糖尿病肾病的进展有关。
彩图8-1-6 无小管肾小球
注：近端肾小管与肾小球之间无正常的开口（PAS染色，×400）。
（8）足细胞病变：
足细胞病变（podocytopathy）是肾小球的硬化、导致血浆蛋白从基底膜漏出导致大量蛋白尿出现的重要原因。在糖尿病肾病的早期即已经出现了足细胞的损伤，表现为足细胞数量的减少或密度的减低、基底膜的增厚和基质成分的变化及足突的融合，这些改变的出现与蛋白尿的出现和进展密切相关。而糖尿病时高糖环境、糖基化蛋白的积累、血管紧张素Ⅱ的升高及高灌注因素导致细胞因子的激活，其中最重要的是TGF-β1和VEGF。TGF-β1可以促进足细胞的凋亡和细胞外基质的增加，而VEGF可以抑制nephrin的表达，后者作为足细胞裂孔膜的关键分子，同时具有抑制凋亡信号的作用。足细胞脱落以后，裸露的基底膜与包曼氏囊壁粘连，从而启动了肾小球的硬化。
2.肾小管间质病变
在糖尿病肾病的早期，由于高滤过状态，肾小管也可以出现肥大，表现为小管体积的增加、肥大，并可出现管腔的轻度扩张。随着蛋白尿的出现和逐渐增多，肾小管基底膜增厚，小管上皮细胞可出现不同程度的空泡变性和颗粒变性。肾小球硬化以后，所属的肾小管逐渐出现萎缩，周围的间质纤维化，可伴随慢性炎症细胞浸润。
3.肾血管病变
糖尿病肾病时会出现小动脉和细动脉的玻璃样变性，特别是出入球细动脉同时受累，是糖尿病肾病时相对比较特征的表现（彩图8-1-7）。早期由于血浆内渗，玻璃样物质主要出现在内皮下区域，随着病程进展最终使管壁的细胞成分明显减少而呈现全层玻璃样变性，管腔明显狭窄，引起相应的肾小球缺血性改变。
彩图8-1-7 糖尿病肾病出、入球动脉典型病变
注：肾细动脉透明变性，出、入球细动脉同时受累（PASM染色，×400）。
4.急性肾盂肾炎
急性肾盂肾炎（acute pyelonephritis）糖尿病患者由于尿液内糖分含量高，易引起细菌繁殖而导致反复发作的泌尿系统的化脓性炎症，如果不及时治疗，细菌可继续上行导致急性肾盂肾炎，炎症可以累及单侧或双侧肾脏。
5.急性肾乳头坏死
急性肾乳头坏死（acute papillary necrosis）多见于糖尿病患者伴发急性肾盂肾炎时。肾乳头的血供来自近髓肾单位的出球动脉形成的直小血管，由于糖尿病患者本身的微血管病变，导致肾乳头的血供减少，在发生急性肾盂肾炎时由于炎症渗出显著，组织内压力增加，进一步使肾乳头血供减少而出现凝固性坏死。大体上，坏死的肾乳头呈黄白色，与周围的组织分界较清楚，在初期坏死灶周围常有明显的充血出血带。急性肾乳头坏死的本质是由于缺血而导致的梗死，镜下可见肾小管的轮廓尚存但细胞核消失，而非由于化脓性炎症导致的液化性坏死。坏死灶周围的肾组织可见急性炎症细胞浸润及小脓肿形成。
（三）免疫病理
糖尿病肾病时的免疫病理常常显示IgG沿肾小球基底膜呈线样分布。需要注意的是，这种阳性并非特异性沉积，而是血浆蛋白的非特异性黏附，故在电镜下并不能观察到沉积物，肾小管基底膜也常出现类似的沉积。实际工作中可通过加做白蛋白的免疫荧光加以证实。在伴有明显的纤维蛋白帽形成或节段硬化的区域，会出现IgM及C3的渗出样阳性（彩图8-1-8）。
彩图8-1-8 糖尿病肾病的免疫荧光染色
注：A.免疫球蛋白IgG沿肾小球基底膜和部分肾小管TBM线样沉积（免疫荧光，×400）；B.血浆白蛋白沿肾小球基底膜和肾小管TBM线样沉积（免疫荧光，×400）；C. IgM节段性渗出样阳性（免疫荧光，×400）。
（四）超微结构改变
早期常表现为基底膜的均质性增厚，甚至有文献报道基底膜增厚可以出现在糖尿病确诊之前。这种增厚的形态学特点是比较均质、不伴有沉积物。正常成人的基底膜的厚度平均约350nm左右，文献报道女性超过395nm、男性超过430nm即可诊断早期糖尿病肾病。系膜区的基质逐渐积聚，直至晚期呈结节样，细胞成分稀少，亦无明显的沉积物。在部分系膜基质严重聚集的病例，往往在增宽的系膜区可以看到直径约10～20nm左右的纤维丝，束状排列，文献报告可能与胰淀素（amylin）沉积有关，形态类似纤维样肾小球病时所见到的纤维丝结构，应注意鉴别。在节段硬化区域，电镜亦可观察到渗出的玻璃样物质，在电镜下电子密度较高，有时候伴有一些脂性空泡，应注意与真正的特异性沉积的电子致密物区分（图8-1-9）。
图8-1-9 糖尿病肾病的典型超微结构改变
A.电镜下可见系膜区重度增宽，以基质成分增多为主，细胞增生不明显，外周襻严重受压；B.糖尿病肾病增宽的系膜区电镜下高倍可见少许直径10～20nm的纤维丝结构；C.节段血浆蛋白渗出，伴有脂质空泡，非真正的电子致密物沉积。