四、糖尿病肾病合并症的临床表现
（一）心血管系统受累表现
心血管并发症是糖尿病患者主要的并发症和死亡原因。近年来研究证实，早中期的糖尿病肾病患者普遍存在心血管疾病，其发生心血管疾病的风险和死亡率较正常人明显升高。糖尿病患者人群更易发生冠状动脉多支病变，其狭窄程度也更严重，首次发生心肌梗死后一年的病死率远高于非糖尿病患者。
糖尿病肾病的心血管受累主要表现为心脏增大及心脏舒张功能及收缩功能下降，其他表现包括心电图异常、心律失常、血栓栓塞等。糖尿病性心肌病可分为三期：潜伏期、早期和晚期。潜伏期患者平时无心肌病表现，但在心脏应激时，表现出心功能不全。早期患者主要表现为舒张功能不全，可表现劳力性呼吸困难、不典型胸痛等症状。晚期患者主要表现为心脏扩大、收缩功能明显下降等。2型糖尿病肾病患者中普遍存在左心室肥厚，早中期的2型糖尿病肾病患者左心室肥厚发生率已高达58.33%。
糖尿病肾病导致心血管事件的危险因素包括传统的和非传统的危险因素。传统的危险因素包括高血糖、高血压、低密度脂蛋白升高、白蛋白尿；非传统的危险因素包括高同型半胱氨酸血症、炎症/氧化应激、糖基化终末产物、非对称二甲基精氨酸和贫血。
（二）胃肠道合并症
糖尿病胃肠道的并发症最早在1936年被Bargen报道，当时描述的症状表现为腹泻和脂肪泻。现已明确消化系统的各个部分都受糖尿病影响，可以表现为便秘、腹痛、恶心呕吐、腹泻和大便失禁。消化系统功能障碍是糖尿病致死的一个重要原因。
糖尿病消化系统功能障碍可由糖尿病本身引起，但更多是由糖尿病相关并发症所导致。糖尿病患者存在神经病变，可导致胃肠道的运动和分泌功能异常，导致恶心、呕吐以及消化不良、腹痛。糖尿病患者往往合并有血管病变，导致胃肠道缺血对胃肠道功能也有重要影响。免疫功能的缺陷导致患者的消化道化脓性感染和真菌感染发生率增加。此外，糖尿病患者的某些消化系统异常与糖尿病本身不一定存在因果关系，但却有相关关系。比如糖尿病患者的胆结石和脂肪肝发病率增加与糖尿病患者的BMI指数升高和高脂血症有关。
糖尿病患者的一些激素水平的变化也在消化系统功能紊乱中起重要作用。餐后胰高血糖素和胰肽分泌增多会加剧2型糖尿病患者的肠蠕动异常。抑胃肽（gastric inhibitory peptide）正常时抑制胃排空，但在2型糖尿病患者体内几乎完全检测不出。GLP-1在2型糖尿病患者磺酰脲类药物失效后相当时期仍能够刺激胰岛素分泌，目前已成为治疗糖尿病的一个重要靶点。
胃肠道富于神经支配，而糖尿病时，控制消化道的神经组成部分可能受到影响。神经病变的程度似乎与糖尿病的病程以及患者年龄有关。糖尿病性肠道神经病变是导致患者胃肠道异常的原因，其病变的广泛性导致胃肠道功能紊乱的多样性。
糖尿病的消化道平滑肌也存在电生理学异常。在大鼠模型中，胃底部的神经肌肉传导功能受损，钠-钾泵的活性减少，毒蕈碱样受体敏感性增加，肾上腺受体敏感性减弱，以及胃肠道平滑肌的肌源性活动减弱，这些特性是导致糖尿病胃轻瘫的原因。结肠的平滑肌也有类似改变。这表明糖尿病患者出现便秘与结肠同时存在自主神经病变和平滑肌机能障碍有关。
糖尿病的酮症酸中毒患者常出现急性腹痛和呕吐。糖尿病急性代谢失调的患者出现的不明原因腹痛一般部位比较广泛或位于上腹部。发生急性腹痛可能继发于代谢性酸中毒的胃扩张和肠梗阻，也可能仅仅是代谢紊乱使疼痛感受器受刺激所致。
慢性腹痛可由糖尿病感觉神经病变引起，但其表现可类似严重腹部病变。多发性胸神经根病变是糖尿病患者慢性腹痛的一个重要原因。受累患者的腹痛往往表现不对称，常累及左上腹，并放射至胸椎下部或由胸椎下部放射而来。有时整个上腹部和下胸部同时出现这种症状。疼痛的性质被描述为压迫性不适或锐痛感，有时表现为“烧灼感”或“刺痛”等神经病变特征。疼痛常在夜间加剧，受轻压加重。疼痛发作呈缓慢进展，首先是间断性的，然后频繁出现，最后持续存在。进食或排便往往不会影响疼痛。
（三）神经系统症状
1.中枢神经病变
糖尿病中枢神经病变是指在糖尿病背景下，大脑、小脑、脑干神经元和神经纤维及脊髓的神经元损伤而造成的病变。目前，糖尿病中枢神经病变主要分为糖尿病认知功能障碍、糖尿病白质脑病、糖尿病大脑白质脱髓鞘、锥体束损伤及脊髓病变等。
糖尿病认知功能障碍主要为轻度认知功能障碍，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。糖尿病轻度认知功能障碍可发展为痴呆。采用功能影像学的方法利用MRI成像技术，可对认知中枢的海马等进行定位，清楚成像、计算其体积，波谱分析海马内生化物质，其中对N-乙酰天门冬氨酸、肌醇、肌酸、胆碱生化浓度测量，具有较高的重复性和稳定性。可通过化合物浓度的变化来反映认知障碍等神经退行性改变的病理变化及形成机制。除选择MRI海马成像及波谱分析的检查方法之外，还可选择电生理的事件相关电位P300检查。该项检查可以从神经电生理方面检查糖尿病患者认知功能。事件相关电位P300是事件相关电位（event related potential）的一种，与外加刺激的认知、期待、判断等相关联，反映了认知过程中大脑的神经电生理变化，也被称为认知电位。研究显示，糖尿病病程与P300波幅呈负相关，与P300潜伏期呈正相关，是早期评价糖尿病患者认知功能损害的有效检测方法。
脑白质脱髓鞘又称进行性多灶性脑白质病，是指因糖代谢的紊乱致已经发育成熟的正常髓鞘磷脂被破坏。MRI成像技术可以清楚地显示，主要位于侧脑室周围的卵圆中心。影像学检查显示脱髓鞘病变，同时出现认知障碍称之为糖尿病白质脑病。
糖尿病性锥体束损伤又称进行性痉挛性脊髓瘫，锥体束是在大脑、脑干、脊髓中下行的运动神经纤维组成的神经纤维束，包括皮质脊髓束和皮质脑干束，为有髓鞘粗神经，起止距离长，容易受损，糖尿病患者易合并锥体束损伤。锥体束功能检查可用于诊断复杂的糖尿病中枢神经病变，可选用运动诱发电位（motor evoked potentials, MEP）的中枢运动传导时间（central motor conduction time, CMCT）检查。
糖尿病性脊髓病包括糖尿病性共济失调、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性脊髓软化及糖尿病肌萎缩侧索硬化综合征。病变累及感觉神经时选用体感诱发电位（somatosensory evoked potentials, SEP），累及运动神经时选用MEP检查。中枢传导时间（central conduction time, CCT）延长，提示中枢深感觉通路脱髓鞘病变。
2.周围神经病变
糖尿病性周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率高达60%～90%。糖尿病周围神经病变是一个隐匿、渐进的过程，如能早期发现，及时给予积极的血糖控制，必要的足部护理，就能避免发生足部溃疡、坏疽、截肢等严重后果。其典型症状有不同程度的肢体感觉、运动神经功能缺损的临床表现，肌电图显示周围感觉或运动神经传导障碍型。
关于糖尿病性周围神经病变类型划分还没有统一的认识和标准，主要有Thomas PK分类、San Antonio DAN分类和Ward分类等多种方法，但目前较为通用的是ADA推荐分类方法。此方法将糖尿病神经病变分为两大类：全身对称性多发神经病变与局灶性（多发局灶性）神经病变。全身对称性多发神经病变包括急性感觉性神经病变、慢性感觉运动性和糖尿病自主神经病变三种类型。局灶性（多发局灶性）神经病变又称单神经病变，主要累及正中神经、尺神经、桡神经和第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ脑神经。
据2010年ADA指南，糖尿病周围神经病变诊断分为4层，第一层指有糖尿病性周围神经病变的症状或体征（踝反射、压力觉、振动觉、针刺觉、温度觉任1项体征为阳性），同时存在神经传导功能异常，可确诊；第二层指有糖尿病性周围神经病变的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性，可临床诊断；第三层指有糖尿病性周围神经病变的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性，为疑似诊断；第四层指无症状和体征，仅存在神经传导功能异常，为亚临床诊断。
该病难点在于病情迁延难愈，致残率高，治疗困难，严重影响患者的生活质量。由于缺乏特效药，药物安全性常影响治疗，目前治疗存在明显局限性。
3.自主神经病变
糖尿病自主神经病变（diabetic autonomic neuropathy）起病隐匿、早期受累、甚少自动缓解而引起关注。糖尿病自主神经病变累及身体各系统，如心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、分泌汗腺的运动神经及视觉系统，并可导致足部溃疡、坏疽，以致截肢，致残率和致死率非常之高。糖尿病极早期主要累及的是自主神经系统，主要是无髓小纤维和有髓小纤维，早期症状和临床体征常不明显。在所有糖尿病神经病变患者之中，其中有症状的只有20%。
糖尿病自主神经病变的病因及发病机制目前尚未完全弄清，多认为与长期高血糖引起的代谢障碍和血液循环障碍有关。高血糖激活葡萄糖多元醇通路，使醛糖还原酶活性升高，神经组织内较多的葡萄糖被醛糖还原酶还原成山梨醇，再经山梨醇脱氢酶氧化为果糖，造成山梨醇和果糖在细胞内堆积，肌醇减少，导致第二信使作用的Na+-K+-ATP酶的二酰甘油水平降低，而该酶的缺失是导致轴索变性和脱髓鞘的主要原因。山梨醇易吸水，造成神经细胞肿胀变性，表现为早期神经传导速度减慢，高浓度葡萄糖可使神经内蛋白发生糖基化，轴突的逆行运输出现障碍，干扰神经细胞内蛋白质的合成，导致快、慢轴突异常，蛋白质运输异常，轴索萎缩。随病情发展，最终形成神经细胞结构和功能改变，形态学出现特征性的结旁脱髓鞘、节段性脱髓鞘和轴索萎缩变性，以及朗飞结结间长度改变等变化，神经传导进一步下降，同时合并有神经生长因子减少，导致类脂过氧化、氧化应激增高、脂肪酸代谢改变。长期高血糖还导致周围神经滋养血管的管壁逐渐发生基膜增厚和透明变性，出现糖基化蛋白阳性物质沉积、管腔狭窄、神经缺血、缺氧，导致糖尿病神经病变发生。此外，血中高同型半胱氨酸水平也可直接或通过氧化应激、一氧化氮损害微血管的内皮细胞，并影响同型半胱氨酸相关维生素的吸收而导致糖尿病神经病变。这可能是糖尿病虽然控制好却还会发生神经病变的原因。
心血管系统自主神经病变有多种表现。临床常可观察到糖尿病患者的静息状态心率较快，这可能是因为心脏迷走神经病变使其不足以抗衡心脏交感神经兴奋的影响。最终会因为心脏交感神经系统的功能不断减退出现固定心率。直立型低血压是心血管自主神经病变极为常见的症状。由于交感神经缩血管神经纤维的去神经支配导致了内脏神经和其他周围神经分布的血管床收缩障碍，从而导致直立型低血压。心血管自主神经病变患者猝死率升高。
膀胱功能障碍症状可见于37%～50%的糖尿病患者，与自主神经病变相关的膀胱症状包括排尿不畅、尿流量减少、排尿间隔延长和排尿不尽感。这些症状之后可出现尿潴留和尿失禁。勃起功能障碍也可能是糖尿病自主神经病变的最早症状。
自主神经功能紊乱可出现与整个胃肠道。糖尿病胃轻瘫与胃肠道动力异常有关。糖尿病胃轻瘫可表现为恶心、餐后呕吐、胃胀气、腹胀腹痛、呃逆、食欲不佳和早饱。糖尿病性腹泻主要表现为大量水样便，典型的夜间腹泻，持续一段时间后变为便秘。糖尿病腹泻的病因包括胃肠道蠕动能力减弱、受体介导的液体吸收障碍，胃肠道细菌过度繁殖、胰腺分泌功能障碍，以及合并有腹部疾病或胆汁酸盐代谢异常等。因肛门括约肌关闭不全导致的大便失禁是糖尿病消化系统神经病变的另一表现。腹泻往往加重大便失禁的症状。
（四）视网膜和眼部病变
糖尿病视网膜病变是指糖尿病患者由于长期高血糖变化，引起全身各组织器官的微血管发生病理性改变，使毛细血管的周细胞坏死、内皮细胞变薄，导致内皮功能受损，使血管内的液体成分由血管内渗透至组织中，最终导致视网膜病变和功能障碍。眼底表现为黄斑水肿、微血管瘤、出血、硬性渗出、棉絮斑和静脉串珠样改变等表现，是糖尿病眼病不可逆的严重并发症，也是糖尿病患者的主要致盲原因。
糖尿病对眼睛所有结构都会产生不良后果，导致非视网膜性眼部并发症。糖尿病可以引起第三、四、六对脑神经病变，这些病变可以导致眼外肌麻痹。糖尿病人群有一种严重的并发症导致眶尖部的毛霉菌感染。眶内霉菌感染典型表现有眼外和眼内肌麻痹，视力减退，突眼和眼睑下垂。糖尿病患者球结膜微循环有异常改变。糖尿病患者的角膜较常人更容易受伤且愈合缓慢。虹膜也会受到累及，可出现虹膜新生血管，即虹膜红变。糖尿病人群中开角型青光眼的发病率高于非糖尿病患者。糖尿病对晶状体的影响是导致一过性的屈光改变和白内障。糖尿病患者玻璃体的病变主要与糖尿病视网膜病变有关。在糖尿病增殖性病变患者中部分玻璃体剥脱常见，部分玻璃体剥脱会导致玻璃体出血、视网膜新生血管增多和牵拉性视网膜剥脱。
糖尿病眼并发症的临床表现详见本书第二十一章。
（五）外周血管病变和糖尿病足
糖尿病患者可见到两种类型的血管病变。一种是非阻塞性的微循环受损，如肾脏、视网膜和周围神经的毛细血管和微动脉病变。这一类型是糖尿病所特有的病变。另一种是大血管病变，如发生在冠状动脉和周围动脉的硬化性动脉病变。这一类型是与非糖尿病患者形态学和功能上相似的血管病变。
糖尿病患者微循环的病变最明显的是毛细血管壁增厚。毛细血管的基底膜增厚是糖尿病眼底病变和肾脏病变的特征。糖尿病还损害了轴突反应。糖尿病对神经元的血管扩张反应受损，降低了充血反应，而充血反应是损伤和炎症状态下最需要的。在动脉硬化开始的早期阶段，可以有内皮功能不良，其特点是内皮依赖性的血管扩张反应受损。
微血管病变是糖尿病特有的，与代谢改变有关。而糖尿病下肢缺血的原因则与非糖尿病相似，是由于动脉粥样硬化加速所致。糖尿病患者血管阻塞更可能累及腘动脉以下的动脉，而足动脉保留良好，这使得远端的动脉重建有可能成功。相反，膝关节以上的动脉较少累及。
国际糖尿病足工作组对糖尿病足的定义是：糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度的下肢血管病变而导致的下肢感染、溃疡形成和/或深部组织的破坏。糖尿病足大致分三种类型：神经型、缺血型、混合型。目前，国内外对糖尿病足分级分期采用的方法主要有Wagner评级和Texas分级分期。参阅本书第二十三章。
（六）心理障碍
糖尿病的发生、发展及其转归，不仅仅同生物医学因素相关，而且与社会心理因素密切相关。糖尿病患者，尤其是肾病患者，要面临长期的肾脏替代治疗，以及在极大的生活压力下，往往会形成糖尿病肾病患者特殊的心理学问题。
糖尿病患者中，抑郁症的发病率明显高于非糖尿病患者。抑郁症还显著增加了糖尿病的发病风险。糖尿病肾病及其合并其他并发症与糖尿病患者并发抑郁之间关系密切，糖尿病合并其他并发症使其患抑郁的可能性更加升高。糖尿病患者血糖控制不良也与抑郁相关，同时合并抑郁会导致血糖控制恶化。
糖尿病肾病患者的心理障碍主要临床表现有躯体化、抑郁、焦虑以及对疾病的恐惧感。同时，糖尿病患者可能会有认知功能受损以及孤独感等。常有过分掩饰自我，对自身健康过度关注，抑郁倾向，有用躯体不适来缓解精神紧张的倾向，或者过于自制，缺乏想象和抑制性强。
（七）勃起功能障碍
男性的性功能障碍可分为性欲障碍、遗精/射精/情欲高潮障碍、阳痿和痛性勃起。勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）或阳痿是各种性功能障碍中最常见的一种。衰老、高血压、糖尿病和心脏病是几种强烈预示发生勃起功能障碍的生理变化。糖尿病男性患者发生勃起功能障碍的年龄比非糖尿病患者更早，同时发病率更高。
糖尿病患者可以发生心理性勃起功能障碍，然而器质性勃起功能障碍更常见。糖尿病患者的勃起功能障碍很少是可逆的，这一观点支持器质性病因的说法。在糖尿病的自然病程中，血管病变和神经病变是常见的合并症，推测海绵体动脉充血不足、静脉闭合不全或自主神经病变是导致糖尿病男性患者永久性勃起功能损害的主要器质性病理生理学机制。勃起功能障碍男子的外周神经和自主神经病变的发病率显著高于勃起功能正常的男性。勃起功能障碍是糖尿病自主神经病变的一种常见表现。动脉粥样硬化性血管病与勃起功能障碍显著相关，是导致器质性勃起功能障碍最常见的原因。在有外周血管病变的男性中，接近半数有勃起功能障碍。此外，糖尿病勃起功能障碍患者有内分泌异常，主要是低促性腺激素性性腺功能减退。除了性腺功能减退外，甲状腺、垂体和肾上腺疾病以及高泌乳素血症均可导致糖尿病男性发生勃起功能障碍。
（八）感染性疾病
糖尿病患者发生感染的倾向性增高。在高血糖的糖尿病患者中，中性粒细胞的趋化作用及黏附到血管内皮、吞噬作用、细胞内杀菌活性、调理作用及细胞介导免疫均受到抑制。血管疾病常见于糖尿病患者，血管功能不全如果存在，则可能会引起局部组织缺血，进而促进微需氧菌和厌氧菌的生长，同时还抑制白细胞依赖氧杀菌功能。对于糖尿病相关周围神经病患者，小的局部创伤可能造成皮肤溃疡，进而导致糖尿病足感染。糖尿病相关自主神经病患者可能发生尿潴留及尿闭塞，进而使这些患者容易发生泌尿道感染。另外，糖尿病患者，尤其是每日注射胰岛素的患者，往往存在无症状性鼻部和皮肤的金黄色葡萄球菌定植。
在糖尿病患者中观察到的感染类型也比较复杂。这些感染包括足部感染、泌尿道感染（包括真菌感染）、浅表真菌感染（如口腔假丝酵母菌病、甲真菌病）、毛霉菌病、恶性外耳道炎、气肿性胆囊炎、化脓性肌炎、坏死性筋膜炎等。
研究者大多认为，糖尿病患者合并感染的特点是更容易发生并发症，病死率较高。糖尿病患者的死因研究表明，感染性疾病是影响糖尿病患者预期寿命缩短的重要因素之一。有研究表明，糖尿病患者死于各种类型感染的风险是非糖尿病患者的2.39倍，死于肺炎的风险是非糖尿病患者的1.67倍。但并非所有的研究都认为，糖尿病患者的感染性疾病的预后较不合并糖尿病者差，有学者报道合并肺炎球菌性肺炎的糖尿病患者的菌血症发生率并未显著增高。