第二节 脑出血
脑出血是指非外伤性脑实质内出血，多在50岁以后发病，常在活动中或情绪激动时发病，发病后病情常于数分钟至数小时内达到高峰。男性稍多于女性，寒冷季节发病率较高，发病率为每年（60～80）/10万，在我国约占全部脑卒中的20%～30%。虽然脑出血发病率低于脑梗死，但其致死率却高于后者，急性期病死率为30%～40%。
一、诊断依据
（一）发病年龄、病史及起病情况
按照脑出血的病因特点将脑出血分为原发性脑出血与继发性脑出血。原发性脑出血是一种起源于脑部小血管的自发破裂的脑内出血，这一类脑出血没有直接的发病原因，这是与继发性脑出血区别的关键。这类脑出血类型占脑出血总数的85%左右，长期的高血压和淀粉样血管病使脑部血管逐渐发生病理性改变，容易导致脑部小血管自发破裂，最终导致原发性脑出血。继发性脑出血是有直接原因引起的脑内出血，主要包括血管病变、肿瘤或血液成分异常等。这类脑出血约占全部脑出血的15%。这类脑出血的病因较多，主要有血管栓塞、血管畸形、颅内肿瘤、颅内炎症等。
中老年患者在活动中或情绪激动时突然发病，大多数为50岁以上，有较长期的高血压动脉硬化病史，发病迅速，在几分钟或几小时内出现肢体功能障碍及颅内压增高的症状。可迅速出现局灶性神经功能缺损症状以及头痛、呕吐、意识障碍等颅高压症状应考虑脑出血的可能，结合头颅CT检查，可以迅速明确诊断。
（二）临床表现
1.不同区域特点
（1）基底核区（内囊）出血：
基底核区出血是脑出血中最多者，占60%～70%，主要表现为“三偏”，即对侧不同程度的中枢性偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲。意识障碍轻或无，优势半球可有失语，病情相对较轻，可获一定程度恢复。重型多为壳核和丘脑的大量出血，血肿侵及内囊或破入脑室，病情凶险，一旦发病，立即进入深昏迷，鼾声呼吸，反复呕吐，且常呕吐咖啡色液体，面颊潮红、大汗。检查可见瞳孔不等大，两眼同向偏斜，凝视病灶侧，瘫痪侧面颊随呼吸鼓起并有漏气，瘫痪下肢在平卧时外旋，肌张力低，巴宾斯基征阳性。极重型还可出现四肢强直性痉挛，病死率极高。
（2）脑叶出血：
又称皮质下出血，发病年龄较轻，主要表现为头痛、呕吐等颅内压增高症状及各叶局灶体征，如单瘫、失语、偏盲、抽搐或精神症状、智能障碍等。
（3）脑桥出血：
占脑出血的10%。轻者表现出单侧脑桥损害体征，即相应的交叉性瘫痪和双眼凝视瘫痪肢体侧。重症则迅速进入昏迷，四肢瘫痪，双侧病理征阳性，双瞳针尖大小，中枢性高热，呼吸障碍，去大脑强直，多在数h至48h内因呼吸循环衰竭而死亡。
（4）小脑出血：
占脑出血10%。轻者表现眩晕、呕吐、一侧性共济失调、眼球震颤等。重者血液直接破入第四脑室，颅内压迅速增高、昏迷、枕骨大孔形成而死亡。
（5）脑室出血：
分原发性和继发性。继发性系脑实质内出血破入脑室内者，以侧脑室为多。原发性较少，此处仅指原发性脑室出血。如脑室出血量少，仅出现头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性，似蛛网膜下腔出血，预后较好。若出血量大，发病即昏迷，瞳孔极度缩小，两眼分离性斜视或眼球浮动，四肢弛缓性瘫痪，有阵发性强直性痉挛或去大脑强直、呼吸深、高热、面部充血多汗，病情严重，预后极差。
2.具体症状表现
（1）自觉症状：
患者常突发剧烈头痛，可伴有恶心呕吐、眩晕；或突发一侧肢体麻木无力，偏身感觉障碍，口角歪斜、流涎、失语或不能理解语言；或表现为精神障碍及认知障碍，昏不知人甚至昏迷。
（2）查体及躯体症状：
颈强直，肢体偏瘫或轻度偏瘫，偏盲，步态不稳、共济失调、偏身感觉障碍、饮水呛咳、吞咽困难、大小便失禁，中枢性面瘫及舌瘫、双眼向病灶侧凝视。
3.辅助检查
颅脑CT扫描是诊断脑出血的首选方法；MRI对发现结构异常，明确脑出血的病因很有帮助。脑CT扫描检查可见脑内血肿呈高密度区域，对直径> 1.5cm的血肿均可精确显示，可确定出血的部位，血肿大小，是否破入脑室，有无脑水肿和脑疝形成，确诊以颅脑CT扫描见到出血病灶为准，CT对脑出血几乎100%诊断。
二、治疗
1.一般处理
卧床休息2～4周，避免情绪激动和血压升高，有意识障碍、消化道出血者宜禁食24～48h，必要时应排空胃内容物。注意电解质平衡、预防吸入性肺炎和早期积极控制感染。
2.控制脑血肿增大
血肿扩大主要发生在出血后数h内，很少发生于24h后，2/3的患者在基线扫描1h内CT就显示出明显的血肿扩大，说明脑出血存在动态过程。所以早期积极控制血肿扩大对脑出血患者的预后有着重要意义。
3.控制血压
理想的血压是既要降低血压控制破裂血管再出血，又要避免过度降压影响脑灌注。美国心脏病学会和美国卒中学会卒中委员会指南均指出：应避免过快的降压，避免收缩压下降幅度> 20%。对于连续检测提示颅内压升高的患者，其目标血压应适当提高，以保证足够的脑灌注压，降压药应选择起效快且半衰期短的静脉制剂。2007年美国心脏病学会指南建议：①如果收缩压> 200mmHg或平均动脉压> 150mmHg，要考虑用持续静脉滴注积极降低血压，血压的监测频率为每5min一次；②如果收缩压> 180mmHg或平均动脉压> 130mmHg，并有疑似颅内压升高的证据，要考虑监测颅内压，用间断或持续的静脉给药降低血压，以保证脑灌注压> 60mmHg；③如果收缩压> 180mmHg或平均动脉压> 130mmHg，并且没有颅内压升高的证据，考虑用间断或持续的静脉给药轻度降低血压（例如，平均动脉压110mmHg或目标血压为160/90mmHg），每隔15min给患者做一次临床复查，使收缩压维持在180mmHg以下，平均动脉压维持在130mmHg以下。中国指南推荐：血压> 200/100mmHg时，可降颅内压同时慎重平稳降压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右；收缩压170～200mmHg或舒张压100～110mmHg，可暂时不用降压；收缩压< 165mmHg或舒张压< 95mmHg，不需要降压治疗。目前为止，对于原发性脑出血而言，几乎没有前瞻性研究支持一个特定的血压阈值，也不清楚在脑出血发病后数h内积极控制血压能否在不影响血肿周围脑组织灌注的情况下减少出血。目前由NINDS资助的急性脑出血抗高血压治疗研究于2005年开始，旨在对脑出血患者的血压控制进行探讨。这项研究计划将收缩压降至3个预定水平：170～200mmHg、140～170mmHg和110～140mmHg。另外，一项Ⅲ期国际随机试验研究显示：在密切监护下早期积极的降压是可行并安全的治疗措施，对脑出血患者可限制其脑内持续出血20%～30%。可见脑出血急性期的降压治疗仍存在分歧，需进一步探讨研究。
4.止血治疗
止血药物如6-氨基己酸、氨甲苯酸、巴曲酶等对高血压动脉硬化性出血的作用不大，如果有凝血功能障碍，可针对性给予止血药物治疗，例如肝素治疗并发的脑出血可用鱼精蛋白中和，华法林治疗并发的脑出血可用维生素K1拮抗。
5.早期手术治疗
脑出血后，致残及致死的主要原因是血肿的颅内占位效应及血肿本身对脑及血管的一系列病理损害。理论上手术能及时清除脑内血肿，减少或解除血肿对周围组织的压迫，使被挤压移位的部分脑组织及时复位，改善局部循环，使继发性脑水肿，脑缺氧减轻，颅内压降低，能明显降低死亡率，提高生存质量。目前手术治疗方法有：①开颅血肿清除手术；②微侵袭手术；③小骨窗血肿清除术；④CT导向穿刺血肿抽吸术，锥颅脑内血肿碎吸术；⑤立体定向清除术；⑥立体定向内窥镜手术；⑦神经导航辅助微创手术。超早期（≤7h）微创术治疗优于早期或延期手术。研究表明，高血压脑出血发病后20～30min即已形成血肿的最大范围而出血停止，6～7h血肿周围神经组织出现水肿、变性，此时如及时解除压迫，受损神经元尚可恢复，继发性的脑损伤轻，病后脑功能恢复良好，后遗症少。有研究对6～24h和> 24h两个时间段进行比较，结果显示：7～24h组病死率明显低于> 24h组。因此尽早清除血肿是阻止再出血、控制脑水肿、抢救成功的关键，对降低病死率、提高生存质量起着重要作用。
6.脑血肿清除
有研究表明脑出血后血肿本身在脑水肿形成中起到主要作用。脑内血肿释放的某些活性物质及血液成分可能是脑血肿产生的物质基础。有学者研究发现脑水肿区的蛋白来自血肿本身。有人证实凝血酶在脑出血后脑水肿形成中起着非常重要的作用。另外，血红蛋白、白细胞、炎症因子、补体途径、MMP-9、水通道蛋白等物质均与脑出血后脑水肿的形成密切相关，它们均来自脑血肿本身。所以，超早期血肿清除在理论上是最好的治疗措施。
7.抗凝治疗
一般来说房颤患者需要进行抗凝治疗来预防栓塞的发生，但对于自发性脑叶出血来说，由于再次出血的风险相对较高，故指南建议，对于该类患者应避免使用长期抗凝治疗作为非瓣膜性房颤的治疗方法。但对于非脑叶出血可考虑抗凝治疗。所有患者脑出血后均可考虑抗血小板治疗，特别是在有确切适应证（如动脉粥样硬化斑块形成等）需要这些药物治疗时。但目前临床医生对于脑出血后的抗栓治疗顾虑重重，因担心出血而使许多本该抗栓治疗的患者未能及时预防而导致血栓事件的发生。应引起我们临床医生的高度重视。关于他汀类药物的应用，虽然有研究提示高剂量的阿托伐他汀在预防脑梗死复发中与脑出血的发生存在一定的关系，但目前还没有足够的证据推荐在脑出血后尤其是存在确切适应证时限制他汀类药物使用。这也是作为新的推荐写入指南。
8.亚低温疗法
局部亚低温脑保护治疗结合常规治疗能减轻脑出血患者脑水肿量，改善脑出血患者的神经功能缺损，提高临床疗效。
9.康复治疗
脑出血后，只要患者生命体征平稳、病情不再进展，宜尽早进行康复治疗。早期分阶段综合康复治疗对恢复患者的神经功能，提高生命质量有益。
三、最新研究进展
（一）病因病理
脑出血占所有卒中的10%～20%，是目前循证医学证实有效治疗手段较少的卒中之一。脑出血病理生理有三个重要阶段：①脑动脉的破裂；②血肿形成及扩大；③血肿周边的水肿。这三个阶段互相影响，是引起脑出血早期神经功能恶化及后期预后的重要因素。
脑出血后血肿本身，血肿的增大及脑水肿的发生是影响神经功能和预后的重要原因。脑水肿与血液凝固、凝血酶生成和稍晚期的红细胞破坏、血红蛋白释放有密切关系，补体激活和炎症反应也在其中发挥作用。早期血肿清除术能够干扰血肿扩大，水肿形成，阻断血肿内各种有毒成分的级联反应，理论上是最佳的治疗措施，但仍需大量临床随机实验验证其利弊及时机的选择，同时脑水肿发展过程中的理论研究为脑组织出血的治疗提供了发展空间，有待于我们进一步研究。
脑出血后血凝块和血液释放大量凝血酶，脑出血24h内是由凝血酶释放引起的细胞毒性水肿，后期凝血酶通过激活凝血酶受体使脑微血管内皮细胞发生收缩，细胞间隙增大破坏细胞间的紧密连接，增加细胞通透性，从而破坏血-脑屏障引起血管源性水肿。研究发现凝血酶抑制剂能降低脑出血诱导的损伤，凝血酶的作用依赖于血肿的体积。而且有报道凝血酶在脑出血后脑恢复及神经发生上有作用。
脑出血后血-脑屏障的破坏，这个过程可能促进白细胞浸润，但也可能是炎症反应的结果。白细胞衍生的活性氧、促炎症因子、化学增活素、基质金属蛋白酶都参与了血-脑屏障的破坏。动物实验研究显示炎症不只损伤脑组织而且对脑组织恢复也有作用。脑出血后的脑损伤通过炎症修复的作用还没有被证实。
脑出血后血浆中的补体会进入脑组织，脑出血后补体激活，膜攻击复合物形成。膜攻击复合物在红细胞溶解中起重要作用，与血红蛋白及铁的释放也有关，最终导致血肿周围神经元、神经胶质细胞和血管的破坏。补体级联激活同样能产生强有力的白细胞化学趋化物，并且激活小胶质细胞及肥大细胞，这些都能增强脑出血后的炎症反应。
许多研究表明血红蛋白及其降解产物在脑出血后的脑水肿起着重要作用。红细胞溶解发生在脑出血后的6～8日，释放出血红蛋白和珠蛋白，血红蛋白最终裂解为铁离子、一氧化碳、胆红素，被认为有直接及间接的神经毒性。动物实验证实，使用铁离子螯合剂可改善脑出血患者的预后。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一种与锌有关的金属蛋白酶，是最重要的细胞外基质降解酶之一，可增加血管通透性，使纤维蛋白等大分子物质进入脑组织引发脑水肿。相关研究观察到MMPs在脑出血小鼠中的作用，发现野生型小鼠的脑组织含水量较MMPs基因敲除小鼠显著增高。
研究表明，脑出血后血肿周边及远隔部位可出现不同程度的局部脑血流下降，下降程度可能与血肿的大小、部位有关。研究表明，缺血半暗带的存在与局部脑血流下降、炎症反应及产生的脑水肿有关。因此，干预这些半暗带产生的因素，使其向正常组织转化或使它稳定不继续恶化，有望使受损的组织功能恢复。半暗带的实质是病灶内神经元因多种原因导致了不同程度的病变且出现功能障碍，但因其形态结构完整，处于可逆状态，此时如果有血管再通及侧支循环形成，则可以阻止其进展。
脑出血病理机制的研究已取得一定的进步，但其发生、发展的具体机制非常复杂，尚不十分清楚。明确其病理机制的通路、靶点，以及各通路间相互介导、影响因素，可为临床治疗提供可靠的科学依据，必然会改善脑出血患者脑损伤造成的不良结局，恢复神经功能，提高其生存率和生活质量。
（二）诊疗进展
脑出血的治疗一直是神经内外科探讨的重点。规范治疗和综合管理能明显降低病死率，改善脑出血的结局。超早期止血、控制颅内高压、急性期合理降低血压、脑室内组织型纤溶酶原激活剂溶栓和微创手术等技术的合理应用，有望改变目前脑出血匮乏的临床治疗策略，降低病死率，改善患者远期生存质量。迄今为止尚无确切证据证明手术治疗优于内科治疗。
1.药物
内科药物治疗上，主要有两方面治疗防止急性期血肿扩大：降压治疗、止血剂的应用。降压治疗又包括血压的控制和颅内高压的处理两方面。控制血压，理想的血压是既要降低血压、控制破裂血管再出血，又要避免过度降压影响脑灌注。一项Ⅲ期国际随机试验——急性脑出血强化血压降低研究显示：在密切监护下早期积极的降压是可行并安全的治疗措施，对脑出血患者可限制其脑内持续出血大约20%～30%。以往的研究认为脑出血后的血压升高是一种代偿性反应，其主要原因是颅内压升高，故控制血压应以脱水降颅压为首选，但最近研究显示，更积极的降压治疗获益更大。脑出血急性期收缩压低于150mmHg，9%患者血肿扩大，而收缩压控制在160～180mmHg，30%患者血肿扩大。
目前临床上治疗颅内高压的药物主要有甘露醇、甘油果糖及人血白蛋白、利尿剂等。研究表明半剂量（125ml/次）甘露醇或改用其他降低颅内压药物，可以提高安全性。相对于甘露醇，甘油果糖药性较平缓，对肾脏毒性较小，适用于轻症患者，以及肾功能不全者。对于出血量较多，病情较重者，可以采用甘露醇（125ml/次）联合甘油果糖的方案。
研究表明，高血压性脑出血后建议尽早行CT血管造影（CT angiography，CTA）及增强CT检查，CTA及增强CT的斑点征与早期血肿扩大的发生及程度有关，可以作为脑出血早期血肿扩大的可靠预测指标，具有较高的敏感性和特异性。将42例患者纳入研究，24h内行第二次CT平扫，结果显示共有13例（占31%）出现血肿扩大，其中8例（62%）在CTA上存在斑点征，12例（92%）在增强CT上存在斑点征；而在未出现血肿扩大的患者中，无1例存在斑点征。早期脑出血斑点征指导止血剂的应用，患者最有可能通过“斑点征”从应用止血剂中获益。近年来随着脑出血发病机制及rFⅦa（基因重组活化凝血因子Ⅶ，recombinant activated factor Ⅶ）的研究，提倡在早期使用rFⅦa。另一个实验rFⅦa是否可以有效减少血肿体积增大的大型临床随机对照试验显示：出血发生4h内使用rFⅦa可以减少颅内血肿的增大，降低患者的病死率，以及改善90天的神经功能。
2.手术
脑出血后，致残及致死的主要原因是血肿的颅内占位效应及血肿本身对脑及血管的一系列病理损害。理论上手术能及时清除脑内血肿，减少或解除血肿对周围组织的压迫，改善局部循环，使继发性脑水肿，脑缺氧减轻，颅内压降低，能明显降低死亡率，提高生存质量。血肿扩大主要发生在出血后数h内，很少发生于24h后，早期积极控制血肿扩大对脑出血患者的预后有着重要意义。近十几年来，由于微创技术不断发展成熟，微创或微侵袭技术应用于脑出血的治疗越来越普遍，常用的手术有神经内镜下清除血肿、“锁孔”显微手术清除血肿、锥颅血肿碎吸术、穿刺液化引流术（主要有硬通道微创颅内血肿清除术及软通道微创颅内血肿清除术两种）。相关研究显示，发病后24h后进行手术的患者的生存质量与发病后24h内进行手术的患者相比较差。这主要因为发病24h内血肿周围脑组织继发性损害较轻，在这个时间段进行手术有利于术后神经功能的恢复。
3.其他
局部亚低温脑保护治疗结合常规治疗能减轻脑出血患者脑水肿量，改善脑出血患者的神经功能缺损，提高临床疗效。亚低温治疗一直是降低颅内压、减轻脑水肿的重要措施，主要通过抑制脑代谢、维持血流、保护血-脑屏障、减少钙离子内流等减轻脑水肿，减少脑细胞结构的破坏，促进细胞间信号传递的恢复，促进脑细胞功能的恢复。
今后脑出血治疗的临床研究重点应该主要是如何迅速止血及防止血肿扩大，如何更有效地清除颅内血肿并减少手术造成的再出血和神经损伤，如何在缓解脑出血后颅内高压的同时，保证有效的脑灌注压及对脑出血后脑与其他各脏器间相互作用对治疗的影响。在脑出血治疗的基础实验方面，尽量应用老年并且存在共患病的动物模型，以更好地模拟人类脑出血发病的情况，进而使脑出血后脑损伤的病理生理机制研究更加有效。