第10章 腹痛治疗
第1节 镇痛剂治疗现状与进展
镇痛剂/药是一类作用于中枢神经系统或外周神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张、烦躁不安等情绪，不影响意识及其他感觉的药物。按其作用机制不同，可分为中枢性镇痛药、外周性镇痛药、非甾体抗炎药。腹痛是消化系统疾病最主要的症状之一，腹部脏器炎症、胃肠穿孔、腹腔脏器阻塞或扭转、腹腔脏器破裂、急性中毒、食管、胃肠、胰腺、妇科疾病及腹外系统疾病等均可引起急慢性腹痛，因此要根据不同病因和疾病进行诊治。对消化疾病而言，解痉止痛是最重要的，也就是说，外周性镇痛药的应用最为重要和广泛。
一、解痉药
（一）阿托品（atropine）
1.药理作用
本药为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌痉挛，改善微循环，抑制腺体分泌，抑制迷走神经，使心跳加快，改善窦房及房室传导，散大瞳孔，使眼压升高，兴奋呼吸中枢等。
2.临床应用
（1）有机磷中毒：
硫酸阿托品能对抗乙酰胆碱，对解除毒蕈碱样作用有明显效果，可提高机体对乙酰胆碱的耐受性。同时也能解除一部分中枢神经过敏系统的中毒症状，可兴奋呼吸中枢，使昏迷患者清醒。阿托品不能破坏磷酸酯类物质，也不能使被抑制的胆碱酯酶恢复活力，不能分解乙酰胆碱。阿托品对胆碱样作用无效，故不能制止肌肉颤动及抽搐，且对呼吸肌麻痹也无效。阿托品的用量和间隔时间应依病情而定，即根据中毒轻重程度不同，使用不同的剂量和间隔时间（表10-1）。原则上要求早期、足量使用，并要求4～6小时达到阿托品化。目前在有机磷中毒的抢救治疗中，阿托品用量过大的现象时有发生，表现为阿托品总量或一次用量过大、阿托品化维持时间过长。因此，主张阿托品一次用量不宜> 20mg，阿托品化轻度中毒维持24小时，重度中毒维持48小时即可。大剂量阿托品可致M胆碱受体上调，出现阿托品依赖现象，使停药困难，且增加反跳的可能性；阿托品用量过大可致阿托品中毒（表10-2），直接导致死亡，阿托品用量越大，病死率越高。
表10-1 不同病情的阿托品用量
表10-2 急性阿托品中毒与有机磷中毒的鉴别要点
（2）消化道及胆道功能紊乱有关痉挛性疼痛的对症治疗：
如胃肠平滑肌痉挛、消化性溃疡、胆囊炎、胆石症、急性胰腺炎等。口服阿托品0.3～0.6mg，3次/d口服。静注阿托品每次0.5mg，有效后改为口服。
（3）感染性休克：
常见的致病菌为革兰氏阴性菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞杆菌、变形杆菌、脑膜炎双球菌、类杆菌等。革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和其他链球菌、梭状芽孢杆菌等也可引起休克。国内应用抗胆碱能药如阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等药物治疗感染性休克，通过直接和阻断α受体作用解除血管痉挛，阻断M受体，维持细胞内cAMP/cGMP的比例，兴奋呼吸中枢、解除支气管痉挛，保持通气良好，调节迷走神经，提高窦性心律，降低心脏前、后负荷，改善肺循环，稳定溶酶体膜，抑制血小板和多形核细胞的聚集作用。常用剂量阿托品每次0.03～0.05mg/kg，重症可用0.1mg/kg静脉注射，每10～30分钟注射1次，有效者面色变红、四肢转暖，血压回升时可减量或延长给药间隔，一般用药10小时，如连续用药10次无效，可换用或改用其他药物，如多巴胺、间羟胺或苄胺唑啉等。
3.不良反应
有口干、无汗、散瞳、心动过速、便秘、支气管分泌稠厚、尿潴留，老年人出现精神症状或兴奋。阿托品的治疗量与致死量（最低致死量为80～130mg），故安全范围大，一般不易发生过量中毒。解救阿托品中毒时可使用拟胆碱药，如毛果芸香碱、加兰他敏等。
4.注意事项
（1）出现下列情况应慎用：
肝肾功能不全者、冠状动脉功能不全、心律失常、甲状腺功能亢进症、慢性支气管炎、麻痹性肠梗阻、肠道麻痹、中毒性巨结肠、出血性直肠结肠炎、幽门狭窄、胃食管反流。
（2）妊娠呕吐应慎用：
阿托品可分泌入乳汁，并降低乳汁分泌，故哺乳期妇女禁用。
5.其他
充血性心力衰竭有窦速者慎用。
（二）山莨菪碱（654-2）
1.药理作用
本药为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，作用与阿托品相似或稍弱，可使平滑肌明显松弛，大剂量时可解除血管痉挛，改善微循环，但其抑制血液分泌、散瞳和中枢兴奋作用强度仅为阿托品的1/20～1/10。
2.临床应用
主要用于解除平滑肌痉挛，如胃、十二指肠溃疡、胆道痉挛等，也用于感染性休克的治疗。为解除平滑肌痉挛一般用5～10mg，2～3次/d，治疗感染性休克每次0.01～0.03mg/kg，静脉注射，每10～30分钟注射1次。病情好转后，逐渐延长给药间隔。
3.不良反应
与阿托品相似。
（三）丁溴东莨菪碱（scopolamine butylbromide）
1.药理作用
本药又名解痉灵，为外周抗胆碱药，除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经肌肉接头作用，但对中枢神经的作用较弱。对肠道平滑肌解痉作用较阿托品、山莨菪碱为强，因此可缓解平滑肌痉挛和抑制其蠕动，而对心脏、瞳孔以及唾液腺的影响较小。
2.临床应用
适用于胃-十二指肠、结肠镜检查前的术前用药，一些其他消化道检查用药，还适用各种原因所致的胃肠痉挛，胆绞痛、肾绞痛或胃肠蠕动亢进。常用量成人每次20～40mg肌注或稀释后静注。
3.不良反应
类似阿托品过量不良反应。出现过敏时应停药，青光眼、前列腺肥大致排尿困难、严重心脏病、器质性幽门狭窄和麻痹性肠梗阻患者禁用。
（四）罂粟碱（papaverine）
本药具有扩血管作用，适用于下肢慢性阻塞性血管病变、老年人眩晕感、肠系膜动脉栓塞等。对颅内高压、心脏传导阻滞、已用或未用左旋多巴治疗的帕金森综合征患者禁用。常用量口服100～200mg，2～3次/d。静脉滴注60mg/h。
（五）匹维溴铵（pinaverium bromide）
1.药理作用
本药又名得舒特（dicetel），为亲肌性解痉剂，是选择性胃肠钙离子拮抗剂，可通过抑制钙离子流入肠道平滑肌而发挥作用。本药直接作用于肠平滑肌细胞的通常途径，通过阻断钙通道可以抑制由神经冲动、激素/神经递质等诱发的内脏高动力和高敏感状态，有效抑制内脏敏感相关递质引起的平滑肌收缩，降低肠道敏感性。减少由于交感神经活性过度增加而引起的运动过强，减少因激素和介质（胆囊收缩素、P物质）引起的肠道过敏，可缓解肠道痉挛，恢复正常的肠道运动功能。降低炎症引起的直肠敏感性，缓解直肠膨胀诱发的腹痛。匹维溴铵没有抗胆碱能作用，无对心血管系统的不良反应，也无药物相互作用。
2.药代动力学
低于10%的口服剂量经胃肠道吸收，1小时内达血浆峰浓度，清除半衰期为1.5小时，该药几乎全部在肝脏代谢并清除。动物研究显示，该药聚集于胃肠道中，97%与血浆蛋白结合。
3.适应证
对症治疗与肠道功能紊乱有关的疼痛、排便异常和胃肠不适，适用于肠易激综合征、肠功能紊乱有关的疼痛及不适、肠蠕动异常、结肠痉挛。直接纠正IBS患者的高动力和高敏感状态，从而达到全面解除IBS患者的腹痛、腹泻、腹胀和便秘四大症状。另外，也可为钡剂灌肠做准备。此外，对症治疗与胆道功能紊乱有关的疾病，用于胆囊炎、胆道痉挛、胆囊切除后综合征等。
4.用法和用量
通常每次50mg（1片），3次/d，口服，进餐时用水吞服，必要时可增至6片/d。胃肠检查前2片，3次/d，检查当日早晨服2片。孕妇及哺乳期妇女慎用。
（六）盐酸屈他维林（drotaverine hydrochloride）
1.药理作用
本药又名定痉灵、NO-SPA，为异喹啉类衍生物，是直接作用于平滑肌细胞质的亲肌性解痉剂。屈他维林显著抑制磷酸二酯酶，导致cAMP浓度升高，高浓度的cAMP可激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）使肌肉松弛。cAMP通过刺激钙离子向细胞外和肌浆网的转运而影响细胞质中钙离子浓度。本药作用于平滑肌而不影响自主神经系统，因此可用于抗胆碱类解痉药禁忌的青光眼和前列腺肥大的患者。
2.药代动力学
盐酸屈他维林片口服吸收迅速，与人体血浆蛋白高度结合（95%～98%）。药物吸收后分布迅速，主要分布于中枢神经系统、肾上腺和肺。注射液放射活性的血浆峰浓度为45～60分钟。吸收半衰期为12分钟。屈他维林有很强的首过效应，在人类仅有65%原形进入体循环。主要排泄途径为尿与粪便，54%～73%通过尿液消除，仅限0～32%的通过粪便消除。
3.适应证
临床上通常用片剂治疗胃肠道痉挛、肠易激综合征；胆绞痛和胆道痉挛、胆囊炎、胆道炎；肾绞痛和泌尿道痉挛，如肾结石、输尿管结石、肾盂肾炎、膀胱炎；痛经、先兆流产、子宫强直。通常用注射液治疗胆石症、胆囊炎、胆管炎、乳头炎引起的平滑肌痉挛；肾结石、输尿管结石、肾盂肾炎、膀胱炎等引起的泌尿道平滑肌痉挛；也用于胃肠道平滑肌痉挛。在产科，用于生理卫生分娩时宫颈扩张期，从而缩短分娩时间。
4.用法和用量
片剂成人1～2片，3次/d，6岁以上儿童1片，每日2～5片，每片40mg。注射液成人1～2支/次，每支40mg，1～3次/d，皮下或肌内注射，对于痉挛持续状态，可用1～2支加入5%葡萄糖液体中缓慢静脉滴注。
严重肝肾功能不良与心力衰竭患者禁用。不良反应偶见头痛、头晕、恶心、心悸和低血压。
（七）奥替溴铵（otilonium bromide）
1.药理作用
本药又名斯巴敏（spasmomen），为罂粟碱的人工合成衍生物，可直接作用于平滑肌。其作用机制为影响离子通道的电位敏感度与磷酸肌醇代谢途径。对平滑肌的解痉作用为罂粟碱的3倍，抑制由组胺引发的平滑肌收缩反应为阿托品的5倍。但对乙酰胆碱反应的抑制仅为阿托品的1/1万。主要作用在胃肠道、泌尿生殖器官的平滑肌，因此可适用于不宜使用抗胆碱药物的患者，如前列腺肥大。
2.临床应用
临床上用于肠易激综合征、肠痉挛、腹痛、憩室炎引起的疼痛及胆道痉挛，痛经、子宫痉挛、泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及痉挛性疼痛。
常用剂量：每粒胶囊含60mg，成人1～2粒，3次/d，6～12岁儿童1粒，3次/d。用水吞服，勿咀嚼，用药过量出现兴奋和低血压，可按阿托品中毒进行处理。孕妇慎用。
3.不良反应
一般治疗剂量下无不良反应，用药过量出现兴奋和低血压，对后者可行支持疗法。
4.注意事项
青光眼、前列腺增生、幽门狭窄患者慎用。一般不用于孕妇和哺乳期妇女。
（八）间苯三酚（phloroglucinol）
1.药理作用
本药又名斯帕丰（spasfon），能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，是亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉剂。与其他平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，不会产生抗胆碱样不良反应，如低血压、心率加快、心律失常等症状。对心血管功能也无影响。它只用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响很小。各种毒性试验结果证明，该药物的注射液在使用上非常安全。
静脉注射本药后，血液浓度半衰期约为15分钟，给药15分钟后，在肝、肾和小肠组织分布浓度最高。
2.临床应用
临床上用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛。过敏者禁用，妊娠及哺乳期妇女慎用。
肌内或静脉注射40～80mg/次，40～120mg/d。静脉滴注200mg/d加于5%或10%葡萄糖液中静脉滴注。
3.药物相互作用
由于物理化学反应，本药不能与安乃近在同一注射针筒混合使用，因可能引有血栓性静脉炎。避免与吗啡及其衍生物类药物同用，因这类药有致痉作用。
4.不良反应
一般无不良反应，极少有过敏反应，如皮疹、荨麻疹。
（九）复方枸橼酸阿尔维林软胶囊（meteospasmyl）
1.药理作用
本药又名乐健素，为复合制剂，每粒含枸橼酸阿尔维林60mg，西甲硅油300mg。阿尔维林调节钙离子内流，缓解肠道平滑肌痉挛，同时阻断5-HT1A受体，降低内脏高敏感性，使腹痛缓解；西甲硅油在肠腔降低气泡表面张力，促进气泡的迁移或消失，缓解腹胀。
2.适应证
主要用于胃肠道胀气和腹痛，可有效降低IBS患者腹痛/腹部不适。
3.用法用量
每次1粒，3次/d，饭前服用。本药只供成年人使用。
4.不良反应
可能发生荨麻疹、水肿，甚至发生休克；有时发生肝损害，表现为转氨酶升高和药物性肝炎，停药后很快恢复。
二、中枢性阿片类镇痛药
中枢性镇痛药通过作用于中枢神经系统，缓解或消除疼痛，并改变疼痛情绪反应，其典型代表是阿片类药物。阿片类药物通过与体内不同部位的特异性阿片受体结合而产生多种药理效应：与位于脊髓背角神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛上传至脑；也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。
（一）阿片受体
阿片受体分为μ、κ、δ 3种类型，并可进一步分为μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1、δ2等亚型。μ1受体主要参与脊髓以上水平镇痛，μ2受体与呼吸抑制、心率减慢、欣快感等效应有关，脊髓及脊髓以上部位的κ1、κ3受体介导镇痛、镇静、缩瞳等效应，δ受体与呼吸兴奋、烦躁不安、幻觉、焦虑等情绪活动有关。
（二）阿片类药物的分类
按作用于受体的效应分类，可以分为阿片受体激动剂、阿片受体激动-拮抗剂和阿片受体拮抗剂（表10-3）。阿片受体激动剂可以激活μ、κ、δ受体，如吗啡、芬太尼、羟考酮、哌替啶等。阿片受体激动-拮抗剂可以选择性激活某种类型阿片受体，而对其他类型有拮抗作用。如喷他佐辛主要激动κ、δ受体，而对μ受体有拮抗作用。在临床应用中，已使用阿片受体激动剂治疗的患者可以安全地换用其他的阿片受体激动剂，但不能换用阿片受体激动-拮抗剂，否则可能导致戒断反应。阿片受体拮抗剂如纳洛酮可以逆转强阿片类药物的药理作用，用于吗啡过量的抢救。
表10-3 阿片类药物的分类
（三）阿片类药物的不良反应
1.恶心、呕吐
阿片类药物可以兴奋延髓催吐化学感受器，引起恶心、呕吐，对于曾使用阿片类药物出现恶心、呕吐的患者，推荐预防性应用止吐药物。
2.呼吸抑制
阿片类药物可以抑制脑干呼吸中枢，抑制呼吸中枢对血液二氧化碳分压升高的反应，使呼吸频率降低，呼吸代偿性加深，如剂量过大，则呼吸代偿能力减弱，出现潮式呼吸、发绀等症状，可以谨慎使用纳洛酮拮抗阿片类药物的呼吸抑制作用。
3.躯体依赖和精神依赖
对于接受规律给药的患者，如突然减量或停药则导致戒断症状，表现为焦虑、易激惹、出汗、发热、恶心/呕吐等。
4.肌张力增加
对于长期大剂量治疗的患者，可能出现胸腹壁肌肉僵直甚至肌阵挛。
5.缩瞳
阿片类药物通过激活μ、κ受体兴奋动眼神经副交感核导致瞳孔缩小。
6.便秘、体温下降、免疫功能抑制等
患者可以预防性应用大便软化剂，维持足够液体和膳食纤维的摄入，预防便秘的发生。
（四）阿片类药物的合理应用
1.按阶梯用药
WHO癌症疼痛治疗指导原则根据镇痛药物的作用强度和性质划分为3个阶梯，临床应用时根据患者疼痛的强度合理选择镇痛药物，在保证镇痛效果的同时，减轻不良反应，提高患者对镇痛药物的依从性。一阶梯药物包括非甾体抗炎药，主要用于轻、中度疼痛的镇痛；二阶梯药物包括可待因、双氢可待因等弱阿片类药物，主要用于中度疼痛的治疗，如使用最高限制剂量仍不能控制疼痛，则应选择三阶梯药物，目前临床上有淡化二阶梯用药的倾向；三阶梯药物包括吗啡、芬太尼透皮贴剂、盐酸羟考酮等强阿片类药物，用于重度疼痛的镇痛。辅助药物包括抗抑郁药、抗惊厥药、皮质类固醇等，可以增强阿片类药物的镇痛效果，可用于任何阶梯中。
2.确定合适的药物剂量
合适剂量为临床达到充分镇痛，同时可以耐受阿片类药物不良反应的剂量。
3.给药途径
以无创给药为首选，吞咽困难者可选择经皮肤或经直肠给药，无创用药后疼痛无明显改善者，可选择肌内注射或静脉用药，全身用药产生难以耐受的不良反应时，可以选择经椎管内给药或局部神经阻滞镇痛。
4.按时给药而非按需给药
根据药物的药代动力学特点，确定合适的给药时间。
5.根据患者的疼痛情况调整用药剂量
对于疼痛反复发作的患者，可以根据患者耐受情况增加药物剂量，增加的幅度一般为原剂量的25%～50%，并注意防范各种不良反应的发生，如长期应用阿片类药物的患者经综合治疗后疼痛明显减轻，则需逐渐下调镇痛药物剂量，一般减少的幅度为原剂量的25%～50%，在保证镇痛效果的同时，注意避免戒断反应。
（五）阿片受体激动剂
1.吗啡
（1）药理作用：
①中枢神经系统，有镇痛、镇静作用和欣快效应。②平滑肌作用，吗啡具有止泻和致便秘的作用，吗啡增加胃肠道平滑肌张力，使胃肠蠕动减慢，排空延迟；抑制消化道腺体分泌；提高回盲瓣和肛门括约肌张力，使排出受阻；直接抑制中枢，抑制排便反射。吗啡可以使Oddi括约肌痉挛性收缩，升高胆囊内压，诱发胆绞痛。
（2）适应证：
①镇痛作用，吗啡可以用于多种疼痛的镇痛，如严重烧伤、创伤所造成的疼痛；术后疼痛；癌性疼痛；心肌梗死引起的心绞痛，如血压正常也可以使用吗啡镇痛。但对于诊断未明的患者，则慎用吗啡镇痛。②镇静作用，可以作为术前用药调整患者情绪。③急性肺水肿的治疗。
（3）禁忌证：
吗啡过敏者禁用。禁用于合并呼吸抑制、呼吸道阻塞性疾病及急性肝炎的患者。不建议用于慢性非癌性疼痛的长期治疗。
（4）临床应用：
①确定吗啡的初始剂量：根据患者既往镇痛用药史，疼痛的病因、强度和性质，以及患者一般情况、是否有心肺、肝肾等并发症，确定吗啡的初始剂量。对于曾服用过弱阿片类药物的患者，初始剂量可以为普通吗啡即释片5～10mg，吗啡缓释片10～30mg，对于一般情况比较差、伴有其他并发症、高龄的患者注意减少用药剂量，延长给药间隔时间。普通吗啡即释片可以间隔4～6小时给药。②治疗过程中药量的调整：患者的病情发生变化，服用吗啡后出现耐药现象以及初始剂量偏小等情况，均需要调整用药剂量，剂量增加的幅度根据初始剂量的大小而不同。
2.羟考酮
羟考酮是从生物碱蒂巴因提取合成的半合成阿片类药，羟考酮口服生物利用度达60%～87%，消除半衰期约为4.5小时，代谢产物主要经肾脏排泄。羟考酮属于阿片受体激动剂，其镇痛强度约为吗啡的2倍，药效作用个体差异小，镇痛作用无封顶效应，适用于中重度疼痛的治疗。羟考酮主要作用于中枢神经系统和平滑肌，还具有抗焦虑作用。
（1）适应证及临床应用：
临床上用于重度癌痛的镇痛治疗，初始剂量根据患者疼痛的程度和既往阿片类镇痛药物服药史确定，未使用过强阿片类药物的患者初始剂量为10mg/12h。
（2）禁忌证：
羟考酮过敏者禁用。存在呼吸抑制、严重支气管哮喘或高碳酸血症患者禁用。麻痹性肠梗阻患者禁用。急性酒精中毒、肾上腺皮质功能不全、昏迷、脊柱后侧凸、甲状腺功能低下、前列腺肥大或尿道狭窄、一般情况差或合并严重肝肾功能疾病患者慎用或禁用。
3.美沙酮
美沙酮是一种人工合成的阿片类药物，药效与吗啡相似。美沙酮是碱性脂溶性药物，口服、舌下含化、经直肠给药等给药途径均吸收良好。口服给药起效时间为30～60分钟，3小时达血药浓度峰值，半衰期个体差异性大，为13～48小时（平均25小时）。美沙酮在体内分布广泛，仅有1%的药物在血液中，重复给药可以造成组织蓄积。美沙酮主要在肝脏代谢，其代谢产物无药理活性，经肠道和肾脏排出体外，约10%的药物未经代谢以原形直接排出体外。美沙酮药效与吗啡相似，具有镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳等作用，与吗啡相比，美沙酮具有作用时间长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点。
（1）适应证及临床应用：
美沙酮在临床上作为强阿片类药物，用于重度癌痛的镇痛治疗。由于口服给药后起效时间为30～60分钟，因此不适用于急性暴发性疼痛。美沙酮可以阻断NMDA受体，降低患者的超敏反应，可以用于肿瘤引起的神经源性疼痛。对于出现吗啡耐受的患者，可以改用美沙酮治疗。转换过程中注意应从小剂量开始给药，根据患者疼痛的情况调整剂量。美沙酮在体内分布容积广，长期用药应注意药物蓄积中毒，长期应用美沙酮的患者可8～12小时服药一次。美沙酮也可以用于阿片类药物依赖的脱毒治疗。
（2）禁忌证：
高龄或伴精神症状、神经昏迷状态、颅内高压、呼吸功能不全、肝肾衰竭、分娩镇痛的患者及婴幼儿禁用。
4.哌替啶
哌替啶是一种人工合成阿片类药物，其镇痛作用是吗啡的1/10，作用时间较吗啡短，无镇咳作用。所有给药途径均可吸收，但口服用药的可靠性差。哌替啶在体内的代谢产物为去甲哌替啶，其镇痛效能为哌替啶的1/2，神经毒性是哌替啶的2倍，半衰期为哌替啶的10倍。因此，大剂量反复应用哌替啶可以造成去甲哌替啶的蓄积，出现震颤、抽搐、肌阵挛和癫痫发作等神经中毒症状。
（1）适应证及临床应用：
哌替啶只适用于短时的急性疼痛，不适用于需要长期用药的慢性疼痛和癌痛的治疗，可用于术后镇痛、麻醉前用药和急性创伤性疼痛的治疗等。哌替啶治疗急性疼痛一般为50～150mg肌内注射，或50～100mg静脉注射（或成人0.3mg/kg），每2～4小时1次，极量为600mg/d。应注意哌替啶具有刺激性，一般不能皮下注射，反复肌内注射可在局部形成硬结，妨碍药物吸收。
（2）禁忌证：
不推荐用于癌性疼痛的治疗。因其可导致兴奋、谵妄、惊厥、呼吸抑制等，禁忌与单胺氧化酶抑制剂合用。颅脑损伤、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、严重肝功能不全患者禁用。
5.可待因
可待因是阿片中的天然成分，是弱阿片类药物的典型代表，其镇痛作用约为吗啡的1/12，主要用于轻、中度疼痛的镇痛。可待因口服吸收良好，临床主要使用可待因口服片剂，口服后30～45分钟起效，1小时达血药浓度峰值，作用维持时间约4小时。可待因主要在肝脏代谢为吗啡和去甲可待因，经肾脏排泄，少部分以原形排出。可待因可以通过血脑屏障和胎盘屏障，少量分泌入乳汁中。
适应证及临床应用：用于轻、中度癌性疼痛及短期内非癌性疼痛的镇痛治疗，临床上常联合应用可待因和阿司匹林，常用剂量为30～90mg，每隔4～6小时服药一次。可待因属于弱阿片类药物，药量增加后，不良反应增加但疗效不增加，因此对于重度疼痛，不宜盲目加大可待因剂量，而应改用吗啡等强阿片类药物镇痛。
（六）阿片受体激动-拮抗剂
1.喷他佐辛
喷他佐辛是人工合成的阿片类药苯丙吗啡烷的衍生物，属于阿片受体激动-拮抗剂。喷他佐辛主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动δ受体，对μ受体有较弱的拮抗作用，镇痛强度为吗啡的1/4～1/3。肌内注射15分钟、静脉注射2～3分钟后达血浆浓度峰值，半衰期约为2小时。喷他佐辛主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。大剂量应用可以引起血压升高、心率加快，这可能与喷他佐辛可以升高血浆中儿茶酚胺的浓度有关。
（1）适应证及临床应用：
喷他佐辛可以用于各种中重度疼痛的治疗，如癌性疼痛、创伤性疼痛、术后疼痛等，也可以用于麻醉前给药、麻醉中辅助镇痛等。
（2）禁忌证：
呼吸道梗阻性疾病、呼吸功能不全、心律失常、惊厥、颅内高压、甲状腺功能低下的患者慎用或禁用。
（3）不良反应：
①恶心、呕吐是喷他佐辛常见的不良反应，偶可出现呼吸抑制、烦躁不安、焦虑甚至惊厥等中枢神经系统毒性反应，组胺释放诱发荨麻疹、支气管痉挛、喉痉挛等；②喷他佐辛增加胆道括约肌张力，不推荐在胆道内镜检查或胆道疾病患者中应用；③长期反复注射喷他佐辛，可使皮下组织或肌肉内产生无菌性脓肿、溃疡和瘢痕。
2.地佐辛
地佐辛是人工合成的强效阿片类镇痛药，其镇痛强度、作用时间和维持时间与吗啡相当。地佐辛主要激动阿片κ受体，对μ受体有部分激动-拮抗作用。肌内注射地佐辛起效时间为15～30分钟，半衰期平均为2.4小时。地佐辛主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。
（1）适应证及临床应用：
地佐辛可以用于各种中重度疼痛的治疗。成人单次肌内注射剂量为5～20mg，应根据患者体重、年龄、疼痛程度、一般情况以及合并用药情况调整剂量，必要时每隔3～6小时重复用药一次，最高不超过120mg/d。
（2）禁忌证：
对阿片类药物过敏者禁用。合并呼吸抑制、颅脑损伤、颅内高压、肝肾功能不全患者慎用。妊娠妇女、哺乳期妇女、儿童慎用。
（3）注意事项：
地佐辛常见不良反应为恶心、呕吐、头晕，偶可见出汗、寒战、高血压、低血压、心律不齐等，地佐辛不易出现生理成瘾性。
3.丁丙诺啡
丁丙诺啡是天然阿片生物碱蒂巴因的衍生物，属于强阿片类镇痛药，镇痛作用约为吗啡的30倍，但使用剂量有封顶效应。丁丙诺啡与μ受体的结合力强，约为吗啡的50倍，可置换与μ受体结合的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗作用，不适合与吗啡等阿片受体激动剂同时应用。丁丙诺啡一旦与受体结合则不易解离，从而维持较长时间的药理作用。丁丙诺啡的药效学特征不是由药代动力学决定的，与受体结合的特性相关，即血药浓度与镇痛作用间的相关性差。丁丙诺啡口服首关效应明显，生物利用度低，舌下含服吸收好，约30分钟起效，1～2小时达到作用峰值，持续时间为6～8小时，因此长期用药的患者可选择舌下含服的给药途径。丁丙诺啡静脉注射15分钟起效，30～40分钟达作用峰值，维持4～6小时。
（1）适应证及临床应用：
丁丙诺啡属于中长效强效镇痛药，可用于中重度癌性疼痛及非恶性疼痛的镇痛以及术后镇痛等。
（2）禁忌证：
丁丙诺啡可以通过胎盘和血脑屏障，抑制新生儿呼吸，因此禁用于分娩镇痛。妊娠妇女、老年患者禁用。对吗啡过敏的患者，以及合并呼吸抑制、呼吸道阻塞性疾病或急性肝炎、瘫痪、胃排空延迟的患者禁用。
（七）阿片受体拮抗剂—纳洛酮
纳洛酮是羟氢吗啡酮的衍生物，与μ受体亲和力强，与κ受体、δ受体也有一定亲和力，结合后可以置换与受体结合的阿片激动剂。纳洛酮既可以拮抗阿片受体激动剂，也可以拮抗阿片受体激动-拮抗剂，但对丁丙诺啡的拮抗作用较弱。纳洛酮静脉注射后2～3分钟达血药浓度峰值，维持30～45分钟，肌内注射10分钟达峰效应，维持2.5～3小时。纳洛酮主要在肝脏代谢，经肾脏排泄，半衰期为30～80分钟。
（1）适应证及临床应用：
拮抗麻醉性镇痛药急性中毒的呼吸抑制。拮抗全麻术后麻醉性镇痛药的残余作用。拮抗新生儿因受母体中麻醉性镇痛药影响而致的呼吸抑制。诱发戒断症状，对疑为麻醉性镇痛药成瘾者有诊断价值。
（2）注意事项：
①纳洛酮起效快、作用时间短，拮抗长效阿片类药物时，应注意防范呼吸恢复后再抑制的情况；②应用纳洛酮拮抗后，可因患者痛觉突然恢复、剧烈疼痛，表现为交感神经兴奋的症状，如血压升高、心率增快、心律失常甚至出现肺水肿或心室颤动；③纳洛酮也可以用于拮抗椎管内使用阿片类药物引起的呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心/呕吐、尿潴留等并发症。
（八）其他中枢性镇痛药
1.曲马多
曲马多是一种人工合成的中枢性镇痛药，对中枢神经系统内的阿片受体亲和力弱，通过抑制中枢内单胺能神经递质的重摄取、激活脊髓内胆碱能系统发挥镇痛作用。曲马多还可以抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取，增加神经元外5-羟色胺的浓度产生镇痛效应。曲马多口服20～30分钟起效，2小时达血药浓度峰值，维持时间约6小时。肌内注射1～2小时达血药浓度峰值，维持5～6小时。
（1）适应证及临床应用：
曲马多用于中度癌性疼痛以及中度急、慢性非恶性疼痛和术后疼痛的治疗。使用剂量为50～100mg，每隔4～6小时服药一次，每日总量不宜超过400mg。
（2）禁忌证：
禁忌与单胺氧化酶抑制剂合用。与酒精、镇静药、镇痛药或中枢神经系统药物联合应用容易出现药物中毒。阿片类药物过敏者慎用。妊娠妇女和哺乳期妇女慎用。
2.氯胺酮
氯胺酮为环乙哌啶衍生物，是目前唯一具有确切镇痛作用的非巴比妥类静脉麻醉药。氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，小剂量氯胺酮可以作用在非特异性丘脑-新皮质系统，阻断脊髓网状束与痛觉有关的传入信号，发挥镇痛作用。
（1）适应证及临床应用：
可用于神经病理性疼痛以及癌性疼痛等慢性顽固性疼痛的治疗。临床上常联合应用氯胺酮和吗啡，采用PCA的方法静脉用药，患者可以根据疼痛程度自己追加药物。
（2）禁忌证：
高血压、严重心血管病变、急慢性酒精中毒、颅内高压、眼内压升高、甲状腺危象、甲状腺功能亢进、精神异常患者禁用。
3.布桂嗪
布桂嗪为中等强度镇痛药，镇痛作用为吗啡的1/3，起效迅速，口服10～30分钟起效，维持3～6小时。口服成人一次30～60mg，90～180mg/d，儿童一次1mg/kg。肌内注射剂量为100mg，4～6小时一次。布桂嗪经肝脏代谢，经尿和粪便排出。
（1）适应证及临床应用：
布桂嗪可以明显抑制皮肤、黏膜、运动器官（关节、肌肉、肌腱）的疼痛，但对内脏器官疼痛的镇痛效果较差。主要用于治疗偏头痛，三叉神经痛，牙痛，炎症性疼痛，关节、神经疼痛，外伤性疼痛，术后疼痛以及癌性疼痛等。
（2）禁忌证：
妊娠及哺乳期妇女慎用。
（3）注意事项：
布桂嗪不良反应偶可见恶心、眩晕、黄视、全身发麻等，停药即可消失。布桂嗪生理成瘾性较吗啡轻，但连续应用可产生耐受和成瘾，应防止滥用。
（艾登斌）