第四节　动脉粥样硬化与血管新生

一、斑块内血管新生与动脉粥样硬化

血管壁的病理性血管生成是动脉粥样硬化斑块发展和疾病进展的诱因，但斑块新生血管的来源尚未完全确定。一般认为，内皮细胞是由血管内皮生长因子的梯度触发现有外模血管生长而来的。外模血管生成被认为是新生血管的主要来源，此外，还观察到管腔侧也有血管生成。

由于血管在动脉粥样硬化斑块中的重要作用，血管已成为治疗靶点。对人类血管的横断面进行切片研究，新生血管的密度与动脉粥样硬化进展和易损性之间存在明显的关联。动脉粥样硬化生物信息学分析显示，在临床随访期间，斑块新生血管化与不良血管结构显著相关。

二、炎症细胞与斑块内血管新生

炎症是动脉粥样硬化进展中所有阶段的关键因素。在动脉粥样硬化的初始阶段，主动脉壁中ox-LDL的累积触发了黏附分子的表达，促进单核细胞向主动脉壁迁移，单核细胞分化为巨噬细胞，并吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞。巨噬细胞对修饰的低密度脂蛋白的累积激活了细胞因子的产生，进而促进其他炎症细胞的流入和活化，并导致其在斑块中滞留。斑块中大多数炎症细胞，尤其是巨噬细胞，是代谢非常活跃的细胞，表现出高耗氧量，导致斑块内缺氧。此外，单核巨噬细胞释放VEGF等促血管生成因子，通过与VSMC的相互作用，巨噬细胞诱导VSMC对细胞外基质合成，导致VSMC分泌VEGF。

在晚期病变中，新生血管渗漏是炎症细胞的主要入口。一方面，红细胞通过增加滚动和黏附单核细胞的数量，以及增强单核细胞与内皮细胞的接触，促进循环炎症细胞的渗出。不仅在新生血管周围发现越来越多的单核细胞，还发现中性粒细胞和肥大细胞与新生血管有关。这些细胞可以释放富含丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶，同时消化弹性纤维和基膜，导致纤维帽变薄和斑块侵蚀。另一方面，红细胞大量流入，巨噬细胞吞噬红细胞。同时，动脉粥样硬化阻碍细胞传出，导致这些凋亡的细胞被巨噬细胞清除受损，导致巨噬细胞在动脉粥样硬化坏死核心聚集，加剧血管炎症。其次，细胞传出能力受限，这种缺失增加炎症，并且导致胆固醇外流减少，坏死核心进一步扩张，最终增加斑块破裂的风险。在手术期间获取动脉内膜切除术样本中，在动脉粥样硬化斑块新生血管丰富区域观察到肥大细胞的积聚，在动物实验中，证明新生血管附件的肥大细胞含有有效的促血管生成因子FGF。根据这些报道，观察ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变中的血管密度与炎症细胞病灶形成高度相关。

图6-5　高胆固醇饲喂ApoE小鼠静脉移植损伤

如图6-5所示，静脉移植病变可见广泛的新生血管，红细胞分散在新生血管外的细胞外基质中，在静脉移植损伤中显示斑块内出血（箭头）。CD31阳性内皮细胞（红色），Ter119阳性红细胞（绿色）。外膜（adventitia），官腔（lumen）。

三、斑块内血管新生对斑块带来的影响

斑块组成的许多细胞和分子基础来自于急性冠状动脉综合征的研究，常见的形态包括纤维帽内巨噬细胞的密集浸润，覆盖在脂质核上，闭塞性血栓通过一个断裂的、薄的纤维帽与直至核心物质直接相连，形成了第一种血管阻塞模式。第二种血管阻塞模式是急性血栓，位于富含SMC和蛋白聚糖的斑块组织的侵蚀区域，累积的脂质池可能由于SMC的损失，脂质池中的蛋白聚糖基质保持完整，游离胆固醇缺乏，局部斑点钙化。而巨噬细胞浸润恰恰是导致动脉粥样硬化斑块的第一步，诱导内膜病理性增厚。随着斑块的扩大，缺氧和炎症细胞浸润导致血管新生，从而进一步促进坏死核心扩大。

另外，新生的未成熟血管易渗漏，允许红细胞外渗到斑块中。坏死核心的形成主要归因于巨噬细胞的死亡，通常坏死核心占斑块面积的25%以上，而与急性破裂相关的斑块显示横截面血管面积缩小了50%以上。坏死核心的大小和斑块体积相互作用，增加斑块破裂的概率，发展中的坏死核心不仅从循环脂蛋白中累积脂质，斑块内出血时红细胞膜富含胆固醇脂质，沉积的红细胞膜也是累积脂质的另一个来源，而斑块不稳定的重要因素主要包括斑块大小、脂质含量、炎症、钙化和斑块内出血等多种因素。

动脉粥样硬化易损斑块的特征是易发生物理性破坏及急性冠状动脉综合征的血栓形成，包括急性心肌梗死，斑块易损最初被定义为高风险斑块，大多数易损斑块相对较小，钙化较少。动脉粥样硬化斑块中有一个坏死核心、纤维帽较薄，并且严重渗透巨噬细胞和T细胞的斑块易发生破裂。一般情况下，纤维帽变薄是动脉硬化斑块破裂的前奏，大约有80%的急性心肌梗死发生在动脉粥样硬化斑块的保护性纤维帽断裂后。斑块破裂往往发生在肩部区域，与纤维帽变薄和巨噬细胞浸润相关。肩部区域是暴露在最大剪切应力下的斑块区域，血压升高、血管痉挛、情绪压力和体力活动也会使斑块破裂。

（徐仓宝　余　琦　关　华）