【诊治心得】

该患者肺部感染及慢性心功能不全急性加重始终贯穿整个病程。在第一阶段（2017年9月），经有效控制肺部感染，患者病情相对稳定，生命体征平稳，利尿剂总量相对固定：给予托拉塞米注射液20mg/d，螺内酯20mg/d，每日入量为2 400ml左右，尿量为1 200ml左右。在此利尿基础上加用托伐普坦15mg/d，尿量较前明显增加。

对于心力衰竭患者，在原有利尿治疗方案的基础上加用托伐普坦，除了增加尿量以外，是否能有额外获益？首先，患者心力衰竭症状加重，本身说明既往使用的袢利尿剂效果欠佳，加用不同类型利尿剂是合理策略。其次，袢利尿剂固有的缺陷如肾毒性、神经内分泌激活等，在剂量增加的同时相关不良反应亦增加。有研究对NYHAⅢ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者给予呋塞米40mg+阿米洛利5mg，1个月后复查血浆肾素活性、血浆醛固酮水平均较用药前显著升高。2005年梅奥诊所研究显示，呋塞米降低肾血流，托伐普坦增加肾血流，且都有显著统计学差异。2016年Jujo等针对托伐普坦与呋塞米的头对头研究显示，托伐普坦不增加心力衰竭患者血肾素、醛固酮水平，可改善肾功能，呋塞米恶化肾功能。该患者在2017年9月服用托伐普坦15mg/d，2周后复查血清肌酐由120μmol/L降至90μmol/L。托伐普坦增加肾血流、与袢利尿剂联用时降低后者使用剂量及其肾脏不良反应可能是该患者血清肌酐下降的原因。

患者在使用托伐普坦15mg/d共2周后，血清钠从136mmol/L升至152mmol/L，停药1周后血清钠降至148mmol/L。研究显示，作为排水为主的利尿剂，托伐普坦使用过程中出现高钠血症总体发生率为4.2%，发生高钠的危险因素主要有基线水平高钠血症、低钾血症和托伐普坦起始剂量比较高。80岁以上的患者高钠血症的发生率较高，考虑其原因主要包括：老年患者身体总水分减少、口渴感减弱、吞咽困难，水分摄取量减少，肾脏的储钠、储水功能降低等。因此，在老年患者使用托伐普坦的过程中，注意从低剂量开始使用，管理好出入量，密切观察患者容量和电解质情况。

随着患者病情进展如肺部感染加重、反复出现急性左心衰竭、肾功能进一步恶化，每日口服及静脉利尿剂总量亦呈逐渐增加的趋势。2018年1月增加至呋塞米注射液120mg/d，托拉塞米注射液40mg/d，氢氯噻嗪片25mg/d，注射用重组人脑钠肽0.5mg/d。即使如此，患者（体重80kg）每日入量为2 400ml左右，每日尿量为700～900ml。根据利尿剂抵抗的定义：每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量［0.5～1.0ml/（kg·h）］。按照患者千克体重来计算，该患者每日尿量达不到960～1 920ml/d，考虑利尿剂抵抗的诊断成立。因此，在上述利尿剂治疗基础上，再次加用托伐普坦7.5mg，隔日1次，患者尿量由用药前的700～900ml/d增加至930～1 400ml/d。监测血清钠波动在140～148mmol/L。

目前，改善利尿剂抵抗已到了联合脱水治疗的时代，传统利尿剂与新型利尿剂如托伐普坦等联合使用，可最大限度发挥不同类型利尿剂的作用。其次，利尿剂抵抗的患者多合并低白蛋白血症。研究显示，呋塞米与白蛋白结合经血流到达肾脏近曲小管表皮细胞，通过有机阴离子转运蛋白的作用，被转运到肾小管的管腔，随原尿运行到髓袢（又称亨利袢）的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管管腔面的呋塞米减少，效果下降。该患者当时血清白蛋白水平在25.6～29.7mmol/L，虽然间断给予人血白蛋白注射液静脉输入，但因患者高龄、多种疾病消耗，血清白蛋白改善不明显。在此基础上加用托伐普坦，主要是考虑托伐普坦在血管面与血管加压素受体结合发挥作用，不需要被转运到管腔，因此，托伐普坦作用不受低白蛋白血症的影响，对于伴有低白蛋白血症的利尿剂抵抗的患者依然有效。

该患者病情进展至后期，表现为腰骶部、双下肢、阴囊水肿及双侧胸腔积液，血压偏低，加强利尿后血压常波动在85～100/50～60mmHg，提示存在容量负荷超载与有效循环血容量不足。如何应对二者之间的矛盾，是心力衰竭晚期临床常见的难题。此时，过度使用袢利尿剂，不仅不能消除浆膜腔内水肿，反而会导致循环池容量快速下降，导致肾灌注不足，有可能进一步加重水钠潴留。而排水利尿剂托伐普坦对循环池容量减少不那么明显，相对更多减少细胞内和细胞间隙的多余水分。排水利尿剂更多减少血管内自由水，提高血管内渗透压，这使得组织间隙甚至细胞内水分快速向循环池移动。这样既有利于维持循环池容量、维持肾脏灌注、不活化神经内分泌，同时更好消除组织器官淤血。本例患者在后期间断加用托伐普坦，仍可以改善利尿效果，同时对血压无明显影响。

小贴士

（郑　瑾　王　亮　骆雷鸣）