第二节 卵巢衰老对神经、精神系统的影响
女性一生中有近50%的时间处于生殖衰老阶段，这远远超过其他大多数物种。在女性生命的最后半程，卵巢激素水平下降对女性的影响，除对生殖系统本身影响外，对神经、精神系统影响尤为明显，其发生较早，变化多样，因而受到格外关注。雌激素对中枢神经系统的影响是多方面的。首先，它可作为一种神经递质，与去甲肾上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、乙酰胆碱、5-羟色胺以及褪黑素等多种神经递质系统相互作用，影响人们的行为、学习、记忆、认知、运动及情绪；其次，它也可作为神经调质（neuromodulator），参与中枢神经系统合成，通过影响神经递质传递，进而调节心理和生理功能；最后，雌激素也是一种神经肽，参与镇痛、体温调节和神经内分泌作用。随着衰老过程中卵巢功能的逐渐减退，以及HPO轴活性的改变，女性可出现一系列生理和心理的疾病或症状，如血管舒缩综合征、焦虑、抑郁、认知障碍以及睡眠障碍。本节重点讨论卵巢衰老对女性情绪、认知、记忆以及睡眠的影响。
鉴于大多数精神及心理疾病的发病高峰时期为青壮年，女性经历卵巢衰老时，其生理年龄也进入老年阶段，因此精神科流行病学研究认为，卵巢衰老本身并不影响女性各种常见精神或心理症状的发生。事实上，由于精神科疾病患者自身发病年龄的特点，经历过卵巢衰老的女性罹患精神疾病的风险要比年轻女性低。
大多数女性在经历卵巢衰老时有出现抑郁的风险，与其进入卵巢功能衰退时期无关。尽管绝经期与其他生活时期相比，女性抑郁的发生率相似甚至较低，临床表现也类似，但目前仍不能推断这些症状有着相同的病因。与早发型抑郁症患者相比，卵巢衰老期抑郁患者较少有抑郁症家族史。抑郁的发病也存在地区和种族差异，全国妇女健康研究（the study of women’s health across the nation，SWAN）发现，非裔美国人抑郁发生风险较高，而亚洲人种则较低，抑郁发生率在中国农村地区绝经期女性中也较低。
有相当多的女性在卵巢衰老期时，会出现临床显著的焦虑症状。由于过去传统的精神科系统为分级的，此种分类方式倾向于把焦虑症状归入抑郁障碍中。随着患者年龄增长，机体整体功能下降，她们可能出现对突发事件的恐惧反应，容易与焦虑混淆，因此对卵巢衰老女性焦虑症发病率的确切评估，是十分困难的。
中年期女性雌激素减少，可影响某些学习和记忆能力，进而影响女性认知功能。西雅图中年女性健康研究中发现约60%的中年女性出现认知功能的改变，而SWAN研究中发现42%的卵巢衰老后女性有认知功能减退。认知障碍或痴呆风险与卵巢切除术有关，女性手术年龄越低，罹患痴呆的风险越高。女性越早接受激素治疗，认知功能障碍发生越迟。阿尔茨海默病遗传流行病学也证实，相对于老年女性，绝经年龄较低的女性接受激素治疗，可降低阿尔茨海默病发风险。
40%～60%的女性在卵巢衰老期存在不同程度的睡眠障碍，其中以入睡困难和夜间觉醒最常见。睡眠障碍为卵巢衰老女性的首要健康问题之一，约26%有严重的睡眠困扰，影响日间功能，甚至可以考虑失眠症诊断。
女性的生殖功能受HPO轴三者之间相互作用调控。下丘脑分泌GnRH，GnRH作用于垂体，促进垂体分泌LH、FSH和PRL，LH和FSH作用于女性卵巢，促进卵巢分泌P和雌二醇，P和雌二醇协同作用于子宫内膜，维持女性正常性生理功能。同时血清PRL、P和雌二醇水平的波动信息也可反馈至下丘脑，下丘脑调整GnRH的分泌量，进而调整血清LH、FSH和PRL的分泌量，最终达到调节P与雌二醇的水平。HPO轴是机体神经-内分泌-免疫网络的重要组成部分，它参与了各种神经递质的相互调节，其功能紊乱将直接影响自主神经中枢及其支配下各脏器的功能。当卵巢功能衰退时，雌二醇分泌减少，对下丘脑、垂体负反馈减弱，出现GnRH、LH、FSH含量升高，HPO轴功能紊乱，进而影响下丘脑神经递质平衡失调，出现一系列神经、精神系统相关症状。
与此同时，对HPO轴功能的调节起重要作用的GnRH，也受神经系统调节，如神经递质、神经营养因子和类固醇反馈信号等。GnRH神经元接受无数的兴奋性和抑制性输入，随着年龄的增长，这些神经通路信号发生改变，也可对老化的GnRH神经元产生影响。
雌激素与其受体相结合，广泛参与认知、突触可塑性、记忆、神经发生和神经保护的过程。
雌激素受体有两个主要亚型：ER-α和ER-β。ER-α在“经典”雌激素靶组织中高水平表达，如子宫、乳腺、胎盘、肝脏、骨骼和心血管系统，而ER-β主要表达于“非经典”靶组织，如大脑、前列腺、卵巢、肺、肌肉和泌尿系统。在人脑中雌激素受体的分布也是不均衡的。ER-α mRNA的高表达仅限于杏仁核和下丘脑区域，而ER-β mRNA在海马结构区域丰富表达。此外，雌激素受体在脑内的表达因性别、年龄和健康状况的不同而有所差异。啮齿类动物和人类研究发现，ER-β的水平随着年龄的增长而减少；相反，ER-α的水平则相对不受年龄影响。健康女性研究发现衰老与ER-α在大脑从细胞核到细胞质的易位有关，而此现象未在健康男性中发现，但阿尔茨海默病的神经病理学研究表明，在女性和男性患者大脑中都伴随着高水平的ER-α核表达。
ER-α和ER-β都有助于雌激素诱导神经细胞，起到对神经变性损伤的保护作用，其中ER-β被认为广泛参与调节雌激素对大脑的发育和神经元的可塑性。ER-β在脑发育中起着重要作用，2个月大的ER-β基因敲除的小鼠即可出现大脑皮层神经元缺陷，该缺陷随着年龄的增长而进展，直至小鼠成年。ER-β在大脑胚胎发育后期也起着关键作用。ER-β基因敲除的小鼠在胚胎18.5天即可观察到脑体积较小，神经元数量变少，皮质层迁移神经元较少，大脑皮层凋亡细胞增多，这提示ER-β可能通过增强神经元迁移和神经元存活，来促进大脑发育。ER-β可通过对脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的调节，发挥神经可塑性的作用。在成熟大脑中，BDNF调节突触发生、突触成熟和可塑性，并巩固记忆形成和储存。ER-β而非ER-α敲除的成年小鼠，海马中的BDNF水平显著降低。实验诱导的绝经期小鼠也证实，大脑ER-β的激活导致了BDNF蛋白水平的增加。
ER-β在神经可塑性中的作用与其对学习和记忆的调节能力相关。在Morris水迷宫实验中，接受17β-雌二醇干预后的ER-β敲除的小鼠，出现学习能力获得性延迟或无法完成学习任务，而野生型小鼠干预后则表现出明显的学习能力，表明ER-β介导雌激素诱导的增强学习和记忆功能。同样，海马体介导的条件恐惧实验也证实，ER-β激活可增加突触蛋白表达、促进长时程增强和改善海马依赖性记忆任务表现。然而当ER-β缺失或仅激活ER-α时，上述效应消失。ER-α可能更多地参与攻击性和性行为的调节。
雌激素是甾体类化合物，主要生理成分为雌二醇、雌酮（estrone，E1）和雌三醇（estriol，E3）。E3已被证明对葡萄糖缺乏、硫酸亚铁、β-淀粉样肽、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和谷氨酸毒性有保护作用。体外研究表明雌二醇能保护神经元免受6-羟基多巴胺氢溴酸盐、1-甲基-4-苯基吡啶离子、谷氨酸和缺血的损伤。
雌激素通过基因组和非基因组作用产生效应。基因组机制涉及激活两种不同的核受体ER-α和ER-β介导的基因转录。超微结构研究已证明大脑中ER-α和ER-β局限于质膜。雌激素的非基因组作用为其快速反应效应，发生在几秒钟甚至几分钟内，通常由17β-雌二醇与质膜相关雌激素受体ER的相互作用启动，导致后续信号通路激活。在中枢神经系统，雌激素的基因组效应和非基因组效应被证实与转录活性增强有关。在大脑新皮质存在一种与质膜相关的ER，称为ER-X，为雌二醇的首要内源性配体。ER-X通过17α-雌二醇和17β-雌二醇介导MAPK/ERK的激活。
ER可与下游分子结合，下游分子可因ER类型、大脑区域和相关支架蛋白的不同，而激活不同的信号通路。17β-雌二醇在大脑中有两个重要的信号通路：MAPK和PI3K/AKT通路。ER能激活MAPK/ERK激酶和ERK 1/2。激活的ERK 1/2转移到细胞核，在那里激活转录因子cAMP-应答元件结合蛋白（cAMP response binding protein，CREB），从而调节靶基因的转录。激活ERK 1/2也会导致非转录活性，抑制糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β）。ER也能与PI3K通路相互作用，导致AKT激活。AKT通过抑制促凋亡蛋白的功能来促进细胞存活。GSK3β也可被AKT磷酸化抑制。GSK3β的激活与神经元凋亡相关，并可介导毒素诱导的纹状体神经元死亡，而其功能抑制可促进细胞存活。抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2（B-cell/lymphoma-2，Bcl-2）和促凋亡基因Bax（Bcl 2 associated X protein）为AKT的下游蛋白。AKT可调节Bcl-2家族成员，从而调控细胞凋亡。转录因子如核因子NF-JB（NF-JB）和CREB也受AKT调控；NF-JB可诱导Bcl-2的表达。刺激酪氨酸激酶受体，如IGF-1受体，也可以激活PI3K/AKT途径。17β-雌二醇和IGF-1在大脑中存在相互依赖的作用。AKT激活时，IGF-1和17β-雌二醇在大脑中具有协同作用，但ERK激活时则没有协同作用。雌激素也可磷酸化CREB，抑制GSK3活性，上调Bcl-2的表达，并减弱大脑中Tau蛋白过度磷酸化。脑PI3K/AKT和MAPK/ERK通路的激活，与17β-雌二醇在不同脑损伤模型中的神经保护作用有关。在培养的神经元中，17β-雌二醇通过PI3K/AKT信号通路，减弱谷氨酸和β-淀粉样蛋白诱导的毒性对神经元损害。同时，对谷氨酸毒性和H2O2诱导的细胞死亡等各种损伤，17β-雌二醇也可通过MAPK/ERK通路，对神经元起到保护作用。
雌二醇被发现可增强大鼠胆碱能毒蕈碱受体密度；增强基底前脑及其两个投射区（海马CA1区和额叶皮质）的高亲和力胆碱摄取，以及胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性；调节乙酰胆碱释放，以及改善东莨菪碱引起的记忆障碍。临床研究发现雌二醇对胆碱能系统和认知功能的影响，随着卵巢功能丧失而减少。长期接受雌激素治疗与从未使用过激素的患者相比，其高毒蕈碱（M1/M4）受体密度在左纹状体、海马、外侧额叶皮质和丘脑内增加，与左海马和颞叶皮质的雌二醇水平相关。
非人类灵长类动物研究发现，连续30天雌激素缺乏可导致大脑黑质中30%以上的多巴胺能神经细胞丢失。慢性雌激素治疗可恢复去卵巢大鼠纹状体的多巴胺能功能。然而，雌激素治疗时间长短及剂量，对多巴胺能反应性的影响仍不明确。有报道雌激素急性给药，可将高亲和力多巴胺D2受体结合位点转化为低亲和力位点。大剂量雌二醇给药48小时后，大鼠可表现出多巴胺受体高反应性，而低剂量则导致多巴胺受体低反应性。临床研究发现，多巴胺D2受体浓度随着年龄的增长而显著降低，特别是在额叶和基底节区，女性比男性的下降更为明显。与对照组相比，服用联合口服避孕药的女性，在月经周期的高雌激素阶段和产后第4天，对多巴胺能刺激的反应增加。
雌激素的短期及长期治疗，可调节卵巢切除术大鼠5-羟色胺（5-HT1）受体密度。临床研究发现雌激素的长期及短期治疗均可增加绝经后女性对血清素刺激的反应性。研究表明，短期雌激素治疗与皮质5-HT2A受体广泛增加有关，但长期雌激素治疗与海马5-HT2A受体利用率较低有关。
外源性雌激素参与大脑认知功能调控，卵巢雌激素的长期缺乏会减弱这种调控效果。雌二醇长期缺乏对胆碱能系统调控减弱，被认为是卵巢功能临界期假设的基础。胆碱能神经传递和海马可塑性都受到ER-α作用的影响。在卵巢功能丧失、雌激素缺乏的情况下，海马内ER-α永久性降解或丢失，而ER-α丢失后再给予雌激素，也不能逆转其对认知功能下降的影响。但在临界期给予雌激素，可维持海马内ER-α水平，从而增强胆碱能的功能、海马可塑性，并可以降低认知能力损害的风险。在临界期，给予中年大鼠短期雌二醇刺激，导致海马ER-α水平长期甚至永久性地增加，其机制可能涉及局部雌激素合成，或者通过配体独立机制，激活ER-α来影响ER-α靶点。临界期雌二醇刺激诱导ER-α水平的维持时间，可超过雌二醇暴露的时间。临界期假设并没有否认其他机制解释雌二醇对大脑认知功能保护作用的可能性。例如，生殖衰老后的有丝分裂干细胞功能下降，也可影响海马对长期卵巢切除术后雌二醇的反应能力。此外，长期卵巢切除术后，导致的雌激素快速作用减弱，也可能影响其作用效果。
谷氨酸是一种广泛存在于下丘脑的神经递质，也是大脑中主要的兴奋性神经递质。通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）和非NMDAR作用于GnRH神经元，刺激其基因表达和GnRH、LH释放。NMDAR是一种配体门控离子通道，主要由两个必需的NR1亚单位和两个NR2家族成员组成。在衰老过程中，NMDAR亚单位的磷酸化水平降低，减少了NMDAR诱导GnRH神经元的激活。同时，动物研究发现，随着年龄增长，大鼠NR1亚基变化不明显，但中老年持续性发情（非周期性）大鼠的NR2A和NR2B亚基的mRNA水平低于正常周期性发情的中青年雌性大鼠。低mRNA水平意味着蛋白质表达水平降低，功能性NMDAR减少。NMDAR亚单位组成发生改变，减弱其信号传导，从传入投射中释放的谷氨酸减少，降低GnRH神经元的激活。
GnRH神经元受兴奋性谷氨酸输入和抑制性GABA输入的综合调控。研究发现，随着年龄增长，下丘脑GABA能信号增加，兴奋性与抑制性输入在GnRH神经元中的比例，在中年时倾向于抑制效应。GnRH神经元的兴奋性降低，可能是中年时GnRH脉冲式释放改变的基础。
kisspeptin是一种对排卵前GnRH和青春期开始至关重要的神经肽。kisspeptin可通过其G蛋白偶联受体54信号通路，调节视前区谷氨酸和GABA神经传递的比率，部分刺激GnRH、LH的释放。随着女性卵巢衰老发生，直至绝经后，女性大脑漏斗核内kisspeptin阳性神经元的数量、大小和基因表达均有所增加。灵长类动物的研究中也证实，绝经后的恒河猴下丘脑内侧基底部kisspeptin和G蛋白偶联受体54基因表达升高。kisspeptin表达的增加可能是由于循环中的卵巢激素水平下降，导致类固醇激素负反馈功能丧失的结果。大鼠研究中发现，卵巢衰老时kisspeptin信号的改变要早于卵巢功能下降，而在人类中，kisspeptin的绝经后改变似乎是卵巢功能下降的继发性变化。跨物种证据表明，卵巢衰老过程中GnRH功能障碍，可能部分与kisspeptin信号的改变相关。
GnRH神经元与胶质细胞有着密切的物理关系。胶质细胞体通过其“终足”与GnRH神经元末端相互作用，激活细胞间信号联系，调节促性腺激素分泌进入门静脉毛细血管系统。这些相互作用对性腺类固醇很敏感，并在整个生殖周期中变化。在下丘脑，随着生殖年龄的增长，胶质细胞和GnRH末端之间的超微结构关系变得更加混乱，酪氨酸激酶受体的胶质细胞信号在中年时被破坏，从而影响卵巢功能。
关于卵巢衰老与抑郁症的描述，最早可追溯到19世纪的医学文献——Bevan Lewis在1899年出版的《精神病》教科书中，详细描述了女性卵巢衰老时的情绪障碍：“尤其女性在绝经期，或接近绝经时，她的整个生殖系统失去了功能并退化。这不仅仅是女性本人的主观感受，事实上，女性生殖系统几乎完全失去能力，女性会在主观和客观上，夸大其绝经期的不适。她们往往认为自己出现了严重的神经系统功能紊乱，其典型症状有：头痛、眩晕、昏厥、‘潮热’、情绪波动、易怒，以及认知障碍……这些认识是错误的，事实上这个时期的女性处于功能性衰老的早期阶段。它的主要表现为缺乏决断力、疲乏和嗜睡。随着时间的变化，曾经以机体生殖功能为目标的内心信念消失了。女性需要把内心信念转移至其他渠道，这意味着出现一段时间的情绪不稳，并可促发一段时间的情绪修复。”
这些早期的观察导致了关于卵巢激素在大脑功能和精神疾病中作用的推测，20世纪40年代随着雌激素疗法广泛应用，出现了雌激素疗法治疗绝经期女性抑郁症的报道。绝经期抑郁症与卵巢衰老之间的关系得到了进一步支持。根据发病时间和对雌激素治疗的反应，主流精神病学界接受了一种与生殖衰老相关情绪障碍的存在，专门命名为“绝经期抑郁症”，指女性在绝经期出现的抑郁症状。
然而随后的研究却提出了质疑，因为此类抑郁似乎没有明显的特征性症状模式，患者处于绝经期时，其自杀或因精神病住院的风险并没有增加。流行病学研究也发现，女性在绝经时期抑郁症的患病率并未上升，因此卵巢衰老与抑郁症的关系一直存在较大争议。
女性在卵巢功能衰退时出现的情绪症状，比其在绝经后更多见。SWAN研究按照《精神障碍诊断与统计手册》（第5版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）要求的核心抑郁症状（悲伤、焦虑和易怒）且持续至少2周为标准，在以自我报告的月经周期状态为基准的横断面研究发现，与绝经前或绝经后相比，女性在卵巢功能衰退时期主观报告的“心理困扰”明显增多。纵向研究也证实，按照流行病学调查用抑郁自评量表评分升高为标准，与绝经前或绝经后相比，女性卵巢功能衰退期有临床意义的抑郁症状风险增加。调整了这些女性的既往抑郁症史、严重的经前期综合征、睡眠紊乱和潮热等几个影响因素变量后，这种关系依然存在。前瞻性研究也证实，既往无抑郁症病史的女性，在经历卵巢功能衰退期时出现由DSM-Ⅳ临床定式访谈（structured clinical interview for DSM-Ⅳ，SCID）定义抑郁症的风险，几乎为绝经前的2倍。
一些研究间接支持了卵巢激素异常对卵巢功能衰退期抑郁症的影响：激素治疗可改善性腺功能低下女性的潮热和情绪症状；与无症状对照组相比，绝经后抑郁女性可观察到较低的促性腺激素水平；卵巢功能衰退期女性，有抑郁症状者血浆雌激素水平低于无抑郁症状者；血浆FSH水平升高与抑郁症之间存在相关性。但也有研究未发现女性在卵巢功能衰退期和绝经后血浆雌二醇和FSH与抑郁诊断的相关性变化，也未发现雌激素或雄激素水平与抑郁症状的严重程度相关。
尽管从临床表现、病程、家族或个人病史，以及卵巢/肾上腺激素的基础水平方面比较，卵巢功能衰退期抑郁症与重性抑郁症无明显区别，但垂体-卵巢功能变化被认为在卵巢功能衰退期抑郁中起重要作用。与横断面研究显示卵巢功能衰退期抑郁症与卵巢功能异常无关不同，纵向研究发现情绪症状与女性处于卵巢功能衰退末期血浆雌二醇水平下降、FSH水平升高显著相关，并且随着FSH水平升高，抑郁症发作的风险增加。这提示垂体-卵巢功能改变，与这些女性情绪症状之间可能存在更直接的关系。
女性卵巢功能衰退期，无论存在轻微的还是严重的抑郁症状，雌二醇治疗均有改善情绪的作用。值得关注的是，基线水平和治疗后雌二醇水平均不能预测观察到的治疗反应。有证据表明，女性在卵巢功能衰退期，而非绝经后抑郁者，对雌激素治疗有反应。这表明卵巢功能衰退期女性出现的情绪障碍，是由激素变化（如停药或波动）引起，而不是由长期的卵巢激素缺乏而引起的。
潮热被认为是卵巢功能衰退期女性抑郁症的独立风险因素，但潮热与绝经后女性抑郁则无关联性。女性卵巢功能衰退期的临床研究发现，潮热的出现与症状表现形式无关（如睡眠障碍的严重程度），与临床特征也无显著差异（如既往精神病史、血浆FSH水平、抑郁的严重程度）。因此，在卵巢功能衰退期，潮热似乎既不是必需的，也不是明确的抑郁伴随症状，卵巢功能衰退期抑郁症也不能被视为潮热的表现形式。雌激素治疗对潮热和抑郁的影响也尚无定论，有一些卵巢功能衰退期抑郁女性没有潮热，其抑郁对雌激素治疗有反应。也有研究发现同时存在抑郁和潮热的女性在接受雌激素治疗过程中，雌二醇撤出会导致潮热复发，但不一定是抑郁复发。
女性在卵巢功能衰退期可出现临床显著的焦虑症状，发作频率随着女性进入绝经期而增加。焦虑症状的严重程度与潮热的发生、严重程度和频率之间存在显著的相关性。研究发现女性卵巢功能衰退期焦虑症状严重程度的增加，预示着其在8～12个月后会出现潮热。校正了吸烟、BMI、种族和抑郁症状等影响因子后，上述相关性依旧显著存在。因此，增加的自主神经活动和与焦虑相关的觉醒，可能会降低女性对潮热的耐受性，或者夸大她们的痛苦症状。同时，焦虑和潮热的症状也存在重叠，存在潮热症状的女性，其焦虑量表的得分也可能增加。除了情绪障碍外，焦虑还可能在女性经历卵巢功能衰退时，所感受到的心理和躯体痛苦中发挥重要作用。
雌激素可增加海马CA1突触密度，影响海马突触可塑性。雌激素对海马依赖性记忆的作用受给药时机的影响。成年大鼠在卵巢切除术后10周注射雌二醇可显著增加CA1的树突脊密度，但增加的幅度明显小于在卵巢切除术时注射雌二醇的改变。大鼠2个月大时摘除卵巢，并在第9、15和19个月后每天注射2次雌二醇，与年龄匹配的卵巢切除对照组相比，卵巢切除后9个月和15个月接受雌二醇注射的大鼠，其海马CA1中树突脊密度增加，存在突触效应的长时程增强（long-term potentiation，LTP），但在术后19个月注射雌二醇时，没有明显效果。长期卵巢激素缺乏，也可影响雌二醇对CA1神经元内膜的兴奋性。大鼠7个月大时切除卵巢，术后5个月每天注射2次雌二醇，对CA1神经元的树突脊密度无影响，然而，卵巢切除术后10天给予大鼠雌二醇，CA1神经元树突脊密度显著增加。因此，卵巢激素缺乏持续时间，而非年龄，是决定雌二醇治疗效果的关键因素。老年大鼠在卵巢切除术后9个月，给予雌二醇不会影响海马依赖性记忆，但周期性注射雌二醇，大鼠的认知能力明显增强。因此，在某些情况下，只有在大剂量或多次给药的情况下，雌二醇才可以增强老年动物卵巢切除后的认知能力。虽然海马记忆系统受到雌激素的积极影响，但它特别容易受到衰老的不利影响。因此，雌激素的使用被认为对衰老的大脑和海马依赖性记忆有保护作用。
雌二醇影响胆碱能系统的能力，与其影响海马结构和功能的能力有关。雌二醇对胆碱能系统的作用，也受其作用时间的影响。雌二醇治疗开始于卵巢切除时，可提高中年大鼠海马中乙酰胆碱合成酶ChAT的水平，然而，如果在卵巢切除术后5个月开始雌二醇治疗，雌二醇对ChAT的影响就会减弱。年轻成年的大鼠和中年的大鼠，在卵巢切除时接受雌二醇治疗，可减弱毒蕈碱型受体拮抗剂东莨菪碱，对海马依赖性记忆的破坏作用。然而雌二醇治疗并不影响东莨菪碱对长期卵巢切除后大鼠的作用。临床研究也证实，雌二醇可减弱抗胆碱能药物对绝经后年轻女性认知能力的损害作用，但对绝经后老年女性则无影响。动物研究发现利用胆碱酯酶抑制剂从药理学上增强胆碱能功能，可恢复雌二醇增强老年动物认知功能的能力。当卵巢激素缺乏后一段时间给予雌二醇时，胆碱能系统功能缺陷也会导致雌二醇影响认知的能力下降。
绝经后女性激素治疗被认为有助于保护大脑认知功能，可预防或延缓年龄相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。但是女性健康倡议研究发现，65岁及以上的女性接受雌激素治疗，其认知功能并未改善，痴呆的风险也略有增加。后续研究也证实，女性在卵巢激素缺乏多年后，施用雌激素不会改善大脑认知功能，这些报道促成了雌激素效应的临界期假说的发展。此假说认为，雌激素治疗只有在接近绝经或卵巢功能退化的关键时间窗使用时，才是有益的，并且在这个时间窗之外服用可能是有害的。
尽管女性在中年卵巢功能衰退期，激素环境发生了显著变化，但认知功能并未受到自然绝经事件的影响，至少，短期内没有明显的下降。许多女性在卵巢功能衰退期时会出现健忘。由于短暂性记忆丧失和阿尔茨海默病之间的联系，健忘会获得特别的关注。由于健忘也是其他年龄段的常见症状，自我感觉的记忆力差往往与情绪低落有关，而非客观的记忆力丧失。事实上，多国的横断面和纵向研究结果一致表明，卵巢自然衰老过程对女性情景记忆或其他认知功能并未有显著影响。
卵巢衰老，作为女性正常中年期的普遍事件，与阿尔茨海默病之间的关系并不十分明确。尽管卵巢切除术诱发的早期绝经可能增加认知易损性，绝经年龄和阿尔茨海默病风险之间却没有明确的联系。雌激素治疗的起始阶段可能不会改善阿尔茨海默病的症状。重要的是，女性老年时开始的激素治疗，也可能增加其患痴呆的风险。对于激素治疗对阿尔茨海默病的影响是否因治疗开始时患者年龄而异，或因患者接受早期治疗并长期持续而改变，目前尚无统一定论。
虽然许多在接近卵巢功能衰退终末期的女性会抱怨睡眠变得更差，但并非所有女性认为持续性的睡眠障碍影响了她们的生活。大约45%的女性在经历卵巢功能衰退期时出现睡眠障碍，但睡眠障碍发生率最高时，是在女性接近卵巢衰老终末期时。与此同时，多导睡眠监测也并未发现女性的睡眠模式在接近绝经期与绝经期和绝经后期相比有显著不同。
睡眠受性别和年龄的影响，女性比男性更易出现睡眠紊乱，更常出现睡眠障碍，如睡眠潜伏期延长、夜间觉醒增加和难以恢复睡眠的早期觉醒，会随年龄增长而增加。躯体疾病也是睡眠紊乱的潜在影响因素，如甲状腺功能亢进症（简称甲亢）或库欣病、精神性疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、咖啡因或酒精等药物或物质滥用，以及不宁腿综合征等。行为和环境因素，如睡眠习惯不佳、压力、配偶的干扰或轮班工作等，也会对睡眠有影响。除此之外，恶劣的睡眠条件包括旧床垫、环境高噪声、光线或温度等，也可导致睡眠紊乱。女性在卵巢功能衰退期出现睡眠障碍的易感因素为高神经质、低宜人性、低责任心、抑郁等人格特征，以及抑郁和/或经前烦躁障碍病史。女性生育期后睡眠困难的增加，可能是由于卵巢功能衰退时的症状，尤其是潮热和盗汗，或者机体老化过程本身，而这些问题是否能归因于卵巢功能衰退，目前尚存争议。
75%的女性在卵巢功能衰退期会出现潮热，潮热常常引起身体和精神上的痛苦，并可能干扰白天的活动，扰乱睡眠。SWAN研究发现潮热和绝经期状态都与睡眠障碍无明显相关性。夜间潮热的女性更容易感到睡眠障碍，但多导睡眠监测没有显示与潮热有关的睡眠质量的客观改变。潮热导致不同程度的觉醒，可能与潮热的严重程度和持续时间以及个体性格特征（如高度焦虑）有关，这些因素导致潮热之后更难恢复睡眠。睡眠不佳的女性可能存在更严重的心理困扰，这与卵巢功能衰退无关。
综上，卵巢激素在整个生命周期中影响女性的健康。在女性生命的最后一段，卵巢激素的下降与卵巢衰老有关的生理和心理老化相关。除了生理症状，如潮热和盗汗，卵巢功能衰老期女性的主要症状是精神、神经系统改变，特别是与抑郁和记忆有关的改变，但其具体机制和作用效果在临床和动物实验研究中尚无定论，目前倾向于认为卵巢功能退化的关键时间窗是影响精神、神经系统改变的主要因素。我们应该正确认识上述生理和心理的变化，以更加开放的态度，来理解卵巢功能衰退期对机体带来改变的影响因素和后果。
（张晓凡）
1.Hardy R, Kuh D.Change in psychological and vasomotor symptom reporting during the menopause. Social Science & Medicine, 2002, 55: 1975-1988.
2.Sullivan Mitchell E, Fugate Woods N.Midlife women’s attributions about perceived memory changes: observations from the Seattle Midlife Women’s Health Study. Journal of Women’s Health & Gender-Based Medicine, 2001, 10: 351-362.
3.Bromberger JT, Kravitz HM, Chang YF, et al.Major depression during and after the menopausal transition: Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Psychological Medicine, 2011, 41: 1879-1888.
4.Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al.Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology, 2007, 69: 1074-1083.
5.Henderson VW, Benke KS, Green RC, et al.Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: interaction with age. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 2005, 76: 103-105.
6.Ohayon MM.Severe hot flashes are associated with chronic insomnia. Archives of Internal Medicine,2006, 166: 1262-1268.
7.Lewis, William Bevan.A Text-Book of Mental Diseases, with Special Reference to the Pathological Aspects of Insanity. Journal of the American Medical Association, 1890, XV: 519-520.
8.Bromberger JT, Meyer PM, Kravitz HM, et al.Psychologic distress and natural menopause: a multiethnic community study. American Journal of Public Health, 2001, 91: 1435-1442.
9.Spitzer RL, Williams JB, Kroenke K, et al.Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study. Jama, 1994, 272: 1749-1756.
10.Cohen LS, Soares CN, Vitonis AF, et al.Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Archives of General Psychiatry, 2006, 63: 385-390.
11.Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M, et al.Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women. Obstetrics and Gynecology, 1991, 78: 991-995.
12.Brambilla F, Maggioni M, Ferrari E, et al.Tonic and dynamic gonadotropin secretion in depressive and normothymic phases of affective disorders. Psychiatry Research, 1990, 32: 229-239.
13.Ballinger S.Stress as a factor in lowered estrogen levels in the early postmenopause. Annals of the New York Academy of Sciences, 1990, 592: 95-113; discussion 23-33.
14.Huerta R, Mena A, Malacara JM, et al.Symptoms at perimenopausal period: its association with attitudes toward sexuality, life-style, family function, and FSH levels. Psychoneuroendocrinology, 1995, 20: 135-148.
15.Saletu B, Brandstatter N, Metka M, et al.Hormonal, syndromal and EEG mapping studies in menopausal syndrome patients with and without depression as compared with controls. Maturitas, 1996, 23: 91-105.
16.Barrett-Connor E, von Muhlen D, Laughlin GA, et al.Endogenous levels of dehydroepiandrosterone sulfate, but not other sex hormones, are associated with depressed mood in older women: the Rancho Bernardo Study. Journal of the American Geriatrics Society, 1999, 47: 685-691.
17.Schmidt PJ, Murphy JH, Haq N, et al.Basal plasma hormone levels in depressed perimenopausal women. Psychoneuroendocrinology, 2002, 27: 907-920.
18.Steinberg EM, Rubinow DR, Bartko JJ, et al.A cross-sectional evaluation of perimenopausal depression. The Journal of Clinical Psychiatry, 2008, 69: 973-980.