第三节　精神疾病药物临床试验伦理学与法规

随着科学技术的迅速发展，越来越多的新药、新技术进入到临床试验研究阶段，在药物临床试验研究中已经出现越来越多的科学与伦理学之间的碰撞。部分研究者和企业甚至认为伦理学已经成为科学发展中的障碍，如长期以来的“克隆人”之争，其实质就是伦理学与科学尖锐“对立”的一个典型案例。因此，如何正确理解涉及人体生物学研究的伦理学及相关法规要求是十分重要的。本节介绍保护药物临床试验受试者的权益，保证药物临床试验符合科学和伦理道德的基本要求，以及«药物临床试验质量管理规范»（Good Clinical Practice，GCP）、«世界医学大会赫尔辛基宣言»（简称«赫尔辛基宣言»）、«生物医学研究审查伦理委员会操作指南»、«涉及人的生物医学研究国际伦理准则»等基本原则。目的为加强对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的指导，规范伦理委员会的药物临床试验伦理审查工作，切实保护受试者的安全和权益。我国药品监督管理部门于2010年组织制定了«药物临床试验伦理审查工作指导原则»，旨在促进国内药物临床试验伦理审查能力的提高，充分发挥伦理委员会在保护受试者安全和权益中的作用，进一步规范药物临床试验的研究行为。

一、«药物临床试验质量管理规范»的基本伦理学原则

医学伦理学的基本原则是反映某一医学发展阶段及特定社会背景之中的医学道德的基本精神。药物临床试验的伦理学是医学伦理学的一个研究分支，其与医学伦理学的理论基础、主要原理和基本原则是完全统一的。首要目的是维护受试者的权利、尊严、安全和利益，同时又要维护研究的科学与规范，保护和促进研究的健康发展。而解决药物临床试验所面临的伦理学问题，应该从科学技术、伦理道德、立法三方面寻求对策。科学技术对策重点应该重视在新药的研究和应用中可能出现的负面影响，以及所需要采取的必要措施，从而达到趋利避害的目的。伦理道德内容包括研究者要有科学研究道德，以及要提高或转变公众相应的科学伦理道德观念，这是保证新药研究或应用造福于人类的前提。制定相关的政策和法规，是规范科学家和公众伦理道德行为，保证新药研究健康发展和正确应用的强制性手段。目前，许多国家针对药物临床试验的法规和准则，都有明确的伦理学要求和论述。

伦理学基本原则有如下要求：

（一）受试者利益是第一原则

«赫尔辛基宣言»修正版第四条“世界医学会的«日内瓦宣言»”中用下列词语约束医师：“患者的健康为我最首先要考虑的。”«国际医学伦理规范»中宣告：“医师在提供医护时应从患者的最佳利益出发。”第六条：“在涉及人类受试者的医学研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益。”

我国的«药物临床试验质量管理规范»（GCP）明确规定：“药物临床试验应当符合«世界医学大会赫尔辛基宣言»原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。”

药物临床试验研究涉及众多利益，除受试者利益之外，还包括企业、公共健康、福利等社会利益，医学发展进步等科学利益，以及研究参与者的个人利益。国际上许多准则和我国相关法规和准则都将受试者的个人利益置于首要地位，优先于对其他利益的考虑。因此，在整个药物临床试验过程中均应该严格执行这一最基本的原则。

（二）知情同意原则

“知情同意”是为了尊重受试者的人格权而设立的。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。知情同意是一切涉及人体研究活动和行为的伦理学基础，目的是确保受试者和患者能够在无任何外界压力下了解整个试验过程，真正愿意同医师配合。具体体现在：申办方、研究人员需将有关试验的目的、方法、预期好处、潜在危险等如实告知受试者或其亲属，并征得受试者同意，签订参加试验的知情同意书。需要强调的是，受试者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的受试者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。

确定受试者知情同意的依据就是“知情同意书”。只要受试者签订了知情同意书，对于研究者和伦理委员会即认为研究者已经履行了告知义务。由于研究者与受试者在药物临床试验环节上信息不对称，在前期药物背景和药物有效性及安全性，以及试验目的、相应的风险等信息的获取上，受试者处于绝对弱势，因此知情同意是一个交流和教育的过程，而不是单纯的签字仪式；研究者应采用受试者或其合法代表能理解的语言和文字，说明有关试验的详细情况，使受试者充分理解后作出决定。

知情同意又是一个连续的过程。当受试者确定参加试验后，研究者还要继续向受试者提供更多的相关信息；如非预期风险或严重不良反应，应及时告知受试者，重新获取知情同意；长期研究项目，即使该研究没有变化，也要按事先确定的时间间隔重新获取知情同意。

（三）有利无伤原则

有利无伤原则是医学伦理学的另一基本原则，是指解除或减轻受试者的痛苦，治愈疾病或缓解症状，同时在经济上减少开支，尽可能避免受试者的损害与残疾甚至死亡的发生。因此，试验方案制订时应该收集详细的资料，充分考虑方案对受试者的安全性；同时应建立不良事件的监测系统，避免未知的不良反应发生和长时间接受疗效较差的治疗；另外还应针对可能的风险制订医疗对策，允许研究者根据自己的判断终止该病例的临床试验或改用其他治疗方法。

（四）弱势群体保护原则

弱势群体是指那些（相对或绝对）没有能力维护自身利益的人群。常见的有儿童、智力或行为障碍者、孕妇、哺乳期妇女；另外，群体经济水平处于低下水平者或处于从属地位者，也属于弱势群体范围。当涉及弱势人群为受试者时，常可能出现受试者负担和利益分配不公平的问题。一般而言，临床研究应从弱势程度较小的人群开始，再涉及弱势程度较大的人群，如遇到某些特殊例外情况时，则应确保弱势群体入组研究的伦理合理性。

邀请弱势群体受试者参加临床研究，需要特殊的理由证明纳入这些弱势群体是正当的，并且切实履行保护他们权利和健康的措施。药物临床试验研究一般可以参照以下情况纳入弱势群体的受试者：①研究是否针对该弱势群体所特有的疾病；②若针对弱势群体以外的受试者（例如老年人），则研究不能进行（或者没有代表性）；③对弱势群体受试者不提供直接受益可能，研究风险一般不得大于最小风险；④注意当弱势群体受试者不能给予充分知情同意时，要获得其法定代理人的知情同意。

（五）合理应用双盲法和安慰剂的原则

临床试验只有产生科学、可靠的结果时才具有伦理合理性。在严格的临床试验设计过程中，客观地反映药物或治疗方法的效果，应遵循两个极为重要的原则，即双盲法和安慰剂的使用。双盲法的目的是通过不告知受试者和观察者所用的处理方法，消除患者主观感知和心理作用对试验结果的影响，避免观察者对受试者的暗示以及对结果分析的偏倚，从而得到可靠、科学的结论。

关于药物临床试验中使用安慰剂对照研究一直存在伦理学方面的争议。一般认为，在危重患者和病情发展变化较快的患者中使用安慰剂是存在伦理学问题的。安慰剂的使用主要适合以下情况：①所研究的疾病目前尚无特效治疗，安慰剂使用不会增加严重风险；②有明显自愈趋势；③个体疗效差异较大，短时间不治疗对预后无明显影响；④精神因素占很大比重，疗效评价指标受精神因素影响较大；⑤在标准治疗基础上，增加安慰剂对照研究。

（六）独立的伦理审评原则

«赫尔辛基宣言»及其他国际与国内法定文件要求在研究开始以前进行伦理审查，并且对已批准的研究进行定期跟踪审查。伦理委员会的决定必须独立于申办方、研究者，并避免任何不适当的影响。

严格而科学的伦理审查是保障知情同意原则和有利无伤原则、弱势群体利益得以确实保护、双盲法和安慰剂得以合理使用的关键，是受试者权利得到尊重和保护的最重要环节。我国GCP就新药临床试验受试者的相关伦理保护职责由机构的独立伦理委员会负责审查，其中包括对企业新药临床试验方案进行科学性评估，对临床申请作出批准，以及试验中受试者权利的保护，最终作出对申请综合评价的决定。这里应该特别强调伦理委员会应具备独立的伦理审评能力，能够真正对试验方案、研究者资格、能力以及知情同意及知情同意内容、方式、方法，通过审阅、批准或提出建议的方式，确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，同时对此保护提供公众保证。伦理委员会对药物临床试验进行审查监督可以行使如下权力：一是批准或不批准一项药物临床试验；二是对批准的临床研究进行跟踪审查；三是终止或暂停已经批准的临床研究。另外建立相关的保障制度也是十分必要的，如：受试者知情同意制度、临床试验强制责任保险制度、违法责任及救济制度等。

二、伦理委员会的组建和运作

（一）伦理委员会的组成

伦理委员会（Ethics Committee，EC），在美国又称为机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB），是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织。其职责为审查临床试验方案是否符合伦理道德，并为之提供公众保障，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会的组成与运行的四项基本原则包括：独立、有效、多元（成员为多学科、多部门）与透明。伦理委员会不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。为此，伦理委员会有时被称为独立的伦理委员会（Independent Ethics Committee，IEC），在国外，伦理委员会往往由社区卫生组织、社会福利机构或大学组成。我国要求每一个药物临床试验机构必须设立伦理委员会。2010年我国的«药物临床试验伦理审查工作指导原则»对药物临床试验的伦理审查有了明确的工作规范。伦理委员会至少由5人组成，包括医学专业和非医学专业人员，不同性别，有非临床研究单位的人员，包括伦理或法律专业的人员参加。伦理委员会应建立培训机制，对委员进行GCP等相关法律法规、伦理指南、生物医学研究伦理审查技术以及伦理委员会标准操作规程的培训，并为委员提供定期的继续教育和知识更新服务，伦理委员会还可以聘请独立顾问或委任常任独立顾问。

（二）伦理委员会的职责

伦理委员会的职责为审查监督临床试验方案及其附件是否合乎伦理道德和具有科学性，并为之提供公众保证，确保本机构所承担实施的所有药物受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会有责任和权力负责对临床试验项目进行审查监督，并且在审查监督中可以作出以下决定：①批准或不批准一项药物临床试验；②对批准的临床研究进行跟踪审查；③终止或暂停已经批准的临床研究。要注意科学审查和伦理审查的不可分割性，不科学的研究其本身就是不道德的；同时还应该依据我国«药物临床试验质量管理规范»、世界医学大会的«赫尔辛基宣言»等相应法规和指南进行伦理的评价与审查。

伦理委员会应制定完整的操作规程，包括伦理委员会的建立、送审方案的管理与初始审查、加快审查与免除审查、跟踪审查、不良事件的监督与审查、研究项目实施的监督、会议议程的准备与审查意见的传达、伦理委员会文件的保存与归档，以及对伦理委员会工作的评估等方面的详细操作规定。

（三）受理申请

项目申办方和主要研究者提交伦理审查申请时，应该同时提供以下相关资料：①伦理审查申请表；②国家药品监督管理局颁发的新药临床试验批准件；③申办方资质证明；④试验药物的质量检测报告；⑤研究人员的资质；⑥申请项目的前期研究资料摘要，包括综述资料、药学、药理学、毒理学研究资料，该项目近期的临床经验总结，以及对照品质量标准和临床研究文献资料；⑦试验方案摘要及方案、受试者知情同意书、病例报告表、招募广告与保险等；⑧研究者手册；⑨受试者日记卡和其他问卷表；⑩所有以前其他伦理委员会或管理机构对申请研究项目的审查意见。提供伦理的申请资料均应为中文文本。

（四）伦理委员会审查

1.伦理审查三项基本原则

①尊重受试者的自主权、知情同意、保密和隐私。②有利无伤，使受试者风险最小化，受试者和全社会利益最大化。③公正，社会群体应该分摊试验带来的负担，公正分配卫生资源。

2.审查任务

伦理委员会的主要任务是审查研究方案及其设计依据，应特别注意签署知情同意书的过程、文件、研究方案的适宜性和可行性。考虑临床前研究的审查以及现行法律和法规的要求。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。审查应考虑以下几点：①研究者的资格；②临床试验方案的设计和实施；③招募受试者；④受试者的医疗和保护；⑤受试者隐私的保护；⑥知情同意书及知情同意的过程；⑦弱势群体受试者的风险等级；⑧受试者的选择和治疗的公平性，如安慰剂等；⑨选择社区所考虑的因素。伦理委员会应建立审查程序和要素的标准操作规程，只有当申请材料齐全，法定到会人数符合规定人数，并且就审查要点进行充分讨论和审查，伦理委员会才能够作出决定，决定通常是以投票方式作出。审查决定可以是：同意；作必要的修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。通常伦理审查同意的决定是以法定到会委员投票一致同意而作出，特殊情况下也可以根据同意票超过法定到会人数的半数以上；而作必要的修正后同意的决定，应提出修改的明确建议，以及对申请重新审查程序的详细说明。如果是不同意的决定，应明确陈述理由。

3.加快审查

加快审查主要依据以下情况：为方案的非实质性修改，且不影响研究的受益/风险比；方案实施时发生严重不良事件且事件的类型、程度与发生率均在预期的范围内等情况，可以提交加快审查。

4.跟踪审查

伦理委员会对所有批准的研究项目的进展均应进行跟踪审查，即从作出决定开始直到研究终止。跟踪审查的形式包括：现场督察；听取项目研究进展报告；伦理重新审查的相关内容包括：对方案的任何修改；与研究实施和研究药物有关的严重的和意外的不良事件，以及研究者、申办方和管理机构所采取的措施；可能影响研究受益/风险比的任何事件或新信息。

（五）文件和档案

伦理委员会的文件和档案应该包括以下几部分：①工作制度、操作规程、审查程序、工作人员职责；②伦理委员会委员任命书、委员声明、保密承诺、委员的履历、独立顾问聘请书、委员的培训计划、培训资料；③伦理委员会全部收入和开支的记录，包括委员和秘书的津贴；④申办方和研究者提交的伦理审查申请表以及所有申请材料的副本；⑤伦理委员会审查受理通知书、会议日程、伦理委员会会议签到表、投票单、会议记录、审查批件的副本、伦理审查申请人责任声明；⑥委员与申办方或有关人员就申请、决定和跟踪审查问题的往来信件；⑦跟踪审查期间收到的所有书面材料；⑧研究暂停或提前终止的通知；⑨研究的最后总结或报告伦理委员会年度工作总结。文件和档案的管理应该由秘书负责文档存取，办理借阅和返还手续。项目文档保存至少到研究结束后5年。

（六）伦理委员会的评估

有关伦理委员会的运作管理和评估，一些国家和地区正在探索与制定评价伦理审查委员会运作和质量的方法。特别是一些国家根据伦理审查委员会的章程、标准操作规程和工作，正在筹备建立伦理委员会认证体系。美国医学与研究公共责任组织、美国医学院协会、美国大学联合会、国际实验生物学协会、社会科学协会联盟五家组织共同合力，成功打造了美国机构伦理审查委员会（IRB）认证体系，对推动IRB高质量、高水准的伦理审查起到了重要作用。

三、精神疾病药物临床试验伦理的特殊性

（一）精神疾病药物临床试验的特殊性

同其他药物临床试验相比，精神疾病药物临床试验有其特殊性。一方面是受试者群体的特殊性。精神疾病药物临床试验受试者大多是精神疾病患者，由于某些严重精神病在发病时存在感知觉、思维、情感、行为、意志活动及自知力方面的障碍，致使他们的思维和情感难以准确表达，即丧失了部分或完全行为能力；另一方面是精神疾病药物的特殊性。精神类药品种类多，加之其用药情况复杂，有些疾病的患者需要长期服用药物，即使是质量合格、用量正常的上市药品仍有可能引起不良反应，因此，在精神疾病药物的试验阶段，如不能全面、仔细地进行观察，会埋下较大的安全隐患。正是由于受试者群体和精神疾病药物的特殊性，致使精神疾病受试者的权益容易受到侵害。

（二）精神疾病药物临床试验受试者权益保护

1.研究方案伦理审查

研究者与伦理审查委员会成员需在精神疾病药物临床试验开始前，对研究方案的严谨性、科学性及可行性进行伦理审查。在精神疾病药物临床试验受试者的选择方面，试验应该根据实际需要，以年龄、性别、病情等为标准进行随机选择，不能根据患者的经济能力进行有差别的歧视性挑选。

2.知情同意

对于精神疾病受试者，其知情同意通常由其直系亲属代为行使，没有以上监护人的，可由精神疾病受试者所在单位或者居住地的居民委员会、村民委员会或民政部门代为行使知情同意权。对于轻、中度具有部分民事行为能力的精神疾病受试者，需通过研究者向受试者或监护人告知与试验研究有关的信息，然后获得其自愿确认和书面同意，可以采用受试者与监护人都签字的知情同意书。对于重度行为异常、严重精神障碍，丧失了全部民事行为能力的精神疾病受试者，知情同意权交由监护人代为行使。对未成年精神疾病受试者进行药物临床试验前，知情同意书需要监护人签署（双亲签署，单亲家庭主要监护人签署）。

3.精神疾病受试者的隐私保护

在精神疾病药物临床试验中，由于精神疾病受试者存在思维障碍，致使其隐私权常常遭到侵害。在搜集整理受试者有关的临床资料，如姓名、有关病史、受试者家族史、生活习惯等时应该征得受试者或其监护人同意。对于一些敏感信息的阐释和利用，研究者必须首先取得受试者本人或其监护人的充分知情并同意。此外，对于受试方不愿公开的信息需进行保密。

（三）精神疾病药物临床试验受试者权益保障的伦理原则

在精神疾病药物临床试验中，精神疾病药物临床试验受试者权益保护的伦理问题应该以保护受试者利益为出发点，以伦理原则为指导。

1.尊重原则

在精神疾病药物临床试验中，尊重原则主要表现为充分肯定和保护精神疾病药物临床试验受试者的生命健康权；试验参与或退出的自由选择；对于一些敏感性信息的阐释和利用，研究者必须首先取得受试者本人或其监护人的充分知情并同意。此外，对于受试方不愿公开的信息需进行保密。

2.公正原则

首先，在精神疾病药物临床试验受试者的选择方面，试验应该根据实际需要，以年龄、性别、病情等为标准进行随机选择，不能根据精神疾病受试者的经济能力进行有差别的歧视性挑选；其次，在试验实施过程中，其程序和成果回报的分配也要体现公正的原则。

3.不伤害原则

由于精神疾病受试者的特殊性，在他们作为受试者的精神疾病药物临床试验中，更需要注意安全保障，以免使患者受到不应有的伤害，让试验失去伦理支持。首先，要加强试验的严谨性，减少试验造成的伤害；其次，试验过程中一旦出现非预知的意外或风险，应该立即进行医学评估，再次征求受试方的知情同意，并及时报告机构伦理委员会审查，必要时将停止该项研究。总之，要把精神疾病受试者的权益放在科学性目的之上。

4.强化严重不良事件的预防和处理意识原则

研究者在药物临床试验过程中应对受试者的生命与健康利益具有高度责任心，在具体的药物临床试验过程中，研究者对每一位受试者、每一个试验环节、每一个阶段的试验行为所具有的危险性加以注意，并且对可能发生的严重不良事件应有一定预见和防范措施。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办方和伦理委员会。对于一些具有较高风险的试验，即使受试者签署了知情同意书，研究者也要积极重视观察受试者的变化，当研究者通过检查、分析认为，受试者的健康状况不适宜进行或不适宜继续进行这些高风险的药物临床试验时，就应当给予适时干预，必要时必须停止或中断药物临床试验的实施，以保护受试者的切身利益。

四、«药物临床试验伦理审查工作指导原则»

为了加强对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的指导，规范伦理委员会的药物临床试验伦理审查工作，切实保护受试者的安全和权益。国家食品药品监督管理局于2010年组织制定了«药物临床试验伦理审查工作指导原则»（以下简称«指导原则»），旨在促进国内药物临床试验伦理审查能力的提高，充分发挥伦理委员会在保护受试者安全和权益中的作用，进一步规范药物临床试验的研究行为。

（一）制定背景和必要性

药物临床试验应遵循两大基本原则——研究的科学性和伦理的合理性。伦理委员会审查是保护受试者的安全与权益、保证药物临床试验伦理合理性的重要措施之一，在药物临床研究中发挥着重要作用。针对涉及人体的生物医学研究和临床试验，世界各国发布了伦理指南与法规性文件。美国专门针对生物医学研究受试者保护颁布了联邦法规文件，其中有章节详细阐述伦理委员会审查，并在美国健康与人类事业部专门成立了人体受试者保护办公室。欧洲2005年新颁布的临床研究指令相对以往法规，重要的变更之一是临床研究需要同时获得药政管理部门和伦理委员会的批准方可进行研究；新加坡于1997年出台了涉及人体受试者研究的伦理指南。

2003年，SFDA颁布的«药物临床试验质量管理规范»（GCP）赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并对药物临床试验进行伦理审查。但伦理委员会的操作规程、临床试验主要伦理问题的审查要点方面还没有颁布相应的指南性文件。就整体情况来看，伦理委员会审查水平参差不齐，作用发挥有限，甚至流于形式，伦理委员会的审查工作与国际规范相比较还有很大差距。

此外，随着药物临床试验的国际化和产业化进程，在中国开展的国际多中心药物临床试验越来越多，为保护我国受试者的权益和安全，伦理委员会的审查工作需要与国际规范接轨。因此，SFDA组织制定了«药物临床试验伦理审查工作指导原则»，旨在促进伦理委员会伦理审查能力的提高，规范伦理审查工作。

（二）起草过程

SFDA于2009年初组织相关专家起草了«药物临床试验伦理审查工作指导原则»（讨论稿）。经过三次专题研讨修改，形成«药物临床试验伦理审查工作指导原则»征求意见稿（第一版），并于2009年6—7月向认证管理中心、药品审评中心和评价中心等相关部门征求意见，初步收集汇总反馈意见后，进一步修改。2009年8月5日，征求意见稿（第二版）在SFDA网站公布，向社会公开征求意见。2009年10月前SFDA收到来自各省药品监督管理部门、药物临床试验机构、申办方企业包括合同研究组织（contract research organization，CRO）和个人反馈意见与建议300余条。通过汇总整理和再次修订，完成征求意见稿（第三版）。2010年3月，SFDA召集专家和监管部门代表对几个有争议的问题进行研究讨论，达成一致意见。2010年7月，SFDA就«药物临床试验伦理审查工作指导原则»向卫生部征求意见并根据反馈意见进行修改，形成«药物临床试验伦理审查工作指导原则»终稿。

（三）主要内容与说明

«药物临床试验伦理审查工作指导原则»是在我国GCP的基础上，参考了国际上的有关规定制定的，重点是对伦理审查中的关键环节提出了明确的要求和规定，主要明确了伦理委员会伦理审查的目的，组织管理的要求和条件，伦理审查的程序、方式、内容要点和要求，跟踪审查的形式和要求，以及文件档案的管理要求。«药物临床试验伦理审查工作指导原则»共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理、附则。

（赵靖平　李乐华）