第二节 营养与骨骼健康
一、蛋白质与骨骼健康
（一）蛋白质功能
蛋白质是构成骨基质的重要原料，长期蛋白质缺乏，会造成骨基质合成不足，新骨生成落后，如同时缺钙，可加快骨质疏松。过多的摄取蛋白质又将增加尿钙的排泄。所以，蛋白质的摄入量宜适中。
（二）蛋白质摄入对骨骼的影响
应用骨组织形态计量学的方法观察并比较了低蛋白和高蛋白饲料对大鼠骨骼的影响。实验结果表明，低蛋白、高蛋白饲料均能造成骨质疏松。低蛋白饲料对骨代谢的影响表现为骨形成能力受抑制，骨吸收虽增加但变化不明显。总体表现为低转化，骨骼更新减少，脆性增强，易于骨折，原因可能是：蛋白质的缺乏降低了控制骨合成的生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF-1）的数量。IGF-1是长骨生长的一种必需因子，它刺激软骨细胞、成骨细胞的增殖和分化，增加Ⅰ型胶原的合成，碱性磷酸酶的活性以及骨钙素的产生，所以IGF-1因子的降低使股骨、胫骨骨矿物质密度（BMD）下降，并延缓骨生长和降低骨峰值骨量。
高蛋白饲料对骨代谢的影响，可能是蛋白质分解生成的硫酸盐。含硫氨基酸可使肾小管中钙的重吸收受到抑制，使尿钙升高，骨吸收增加，骨矿物质减少。两组相比，低蛋白组对骨抑制程度大于高蛋白组。
（三）人体蛋白质摄入量
一般认为健康成人每日蛋白质摄入量为1.0～1.2g/（kg·BW）比较合适。处于生理特殊时期（生长期、妊娠期、哺乳期）则应酌量增加。动物性和植物性蛋白质合理搭配（其中优质蛋白质占1/3～1/2）。人到了35岁以后，胶原蛋白和钙逐渐流失，容易引起骨关节炎、骨质疏松症等骨关节疾病，常吃一些富含胶原蛋白和弹性蛋白的食物（如牛奶、蛋类、核桃、骨糊、肉皮、鱼皮、猪蹄胶冻、鸡等）是有益的，有助于延缓膝关节的退行性变。
二、微量营养素与骨骼健康
（一）维生素
1.维生素D
维生素D对骨矿物质代谢的影响是双向的。一方面维生素D可促进骨形成。对骨形成的间接作用是促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨骼中沉积、骨骼矿化提供原料。维生素D（VD）是钙磷代谢的重要调节因子之一，维持正常的血钙和磷水平，参与许多组织细胞的分化和增殖等生命过程，是影响骨骼健康的关键营养素。
皮肤中的7-脱氢胆固醇，经光照转变成维生素D3，在肝中经羟化形成25-OH-D3，然后在肾中羟化为1,25-（OH）2-D3，以维生素D的活性形式调节肠道钙的吸收，抑制甲状旁腺素的合成和分泌，调节小肠和肾细胞中钙离子通道，并可以促进骨钙蛋白、Ⅰ型骨胶原等骨骼蛋白质的合成和成骨细胞的分化。维生素D代谢与骨质疏松的关系还不清楚。骨质疏松的患者肠钙吸收往往有轻度的减少，血浆1,25-（OH）2-D3可能也减少，使用1,25-（OH）2-D3或1a-（OH）-D3可以使肠钙吸收增加。较低的维生素D水平可能导致膝关节内的软骨流失。
维生素D缺乏有三种类型：①日照及饮食摄取不足所致的维生素D缺乏，应补充维生素D；②肾脏1a羟化酶活性降低致活性维生素D产生不足，应补充阿法骨化醇或骨化三醇；③靶组织活性维生素D抵抗，部分患者应用大剂量活性维生素D有效。但补充维生素D和钙剂仅能改善骨矿化不良，而对骨质疏松症本身的疗效，尚缺乏足够的证据。
维生素D可以由膳食中获得，也可以通过皮肤自身合成。在日照充足的季节和地区，每天户外活动1小时左右可以获得机体所需的维生素D。季节、年龄、衣着、空气污染等情况均可影响自身皮肤合成的效果。足够的钙和充分的维生素D是防治骨质疏松的基础，是抗骨质疏松药物达到最佳效果的必要条件，两者联用可增强老年患者的肌力，有助于维持身体的平衡和防止因跌倒引起的骨折。
老年人的血中维生素D水平常低于年轻人，有几项临床实验评价了老年人补充维生素D对骨折发生率及骨密度的影响，实验组在每天补充维生素D 400IU一年以后，用双能X线骨密度仪所测得的骨密度较对照组有明显改善。因此，65岁以上的老年人，每日维生素D推荐摄入量为15µg。
维生素D营养疗法：中国营养学会提出的18岁以上成人维生素D的每日推荐摄入量为10µg/d，中老年人均应多进行户外活动，多晒太阳，以增加体内维生素D的合成，老年人可在医师的指导下适量补充维生素D。含维生素D丰富的食物有鱼肝油、海鱼、动物肝脏、蛋黄、奶油和奶酪等。必要时可服用维生素D强化食品或在医师的指导下采用维生素D制剂。
2.维生素K
维生素K与骨钙素关系的研究发现，维生素K缺乏时，一部分谷氨酸残基未能形成γ-羧基谷氨酸，因而与羟基磷灰石结合力低下，影响骨骼的正常矿化。骨钙素的羧化是评价维生素K状况的一项灵敏指标，研究对人血中未羧化骨钙素水平与骨密度及髋部骨折率进行相关分析，发现未羧化骨钙素水平与骨密度有负相关关系。
维生素K与骨健康的流行病学研究结果发现，髋部骨折及脊椎压缩性骨折患者血清维生素K水平远远低于未发生骨折的人。维生素K人体相对匮乏的原因是由于人体自身不能合成，可通过肠道微生物合成，但是由于抗生素的滥用，造成肠道菌群紊乱，使得合成量不足，而且日常食物中含量低。维生素K的干预试验结果表明，补充不同量的维生素K均能有效地减少血中未羧化骨钙素的含量。补充维生素K还能减少尿钙排出量。维生素K与维生素D联合补充，对减少骨丢失有协同作用。
（二）矿物质
1.钙
人体内99%以上的钙存在于骨骼和牙齿中，钙是影响骨量的重要膳食因素，钙缺乏的原因有原发性负钙平衡（饮食缺乏）和继发性负钙平衡（需求增多、吸收降低或排出增多）。
骨密度低不完全是一种钙缺乏病，钙摄入只是许多影响骨密度的因素之一，其他因素包括内分泌状况、年龄、体重、体力活动及钙吸收率等。但提高钙和维生素D干预措施简便易行，花费不大，而且对大部分人群是安全可靠的。
在妊娠和哺乳期，有相当可观量的钙从母体转移至胎儿或婴儿。在足月妊娠过程中，母体约有30g钙输送给胎儿。这种对钙的需求可通过增加母体从肠道吸收钙或减少尿钙排泄等方式来满足。由于妊娠最后3个月的雌激素水平较高，以及因妊娠体重增加所致的骨负荷增高，骨质还可能增加。哺乳期妇女对钙的需求与母乳的量及喂养时间有关。完全哺乳6个月估计消耗母体骨骼中的钙约4%～6%。
钙的吸收率随年岁增长而下降。婴儿为60%，11～16岁为35～40%，成年人为20%～30%，老年人的钙吸收率最低< 20%。钙的吸收受多种因素影响，维生素D是主要因素，老年人原来皮肤合成维生素D就少于年轻人，如果户外活动少合成更少，而且老年人肝肾对维生素D的活化功能降低。胃酸有利于钙的吸收，但老年人胃酸分泌减少。老人的食欲不振会影响摄入量，消化功能减弱又会影响吸收率。一般由肠道排出内源性钙约100mg/d，肾排出100～240mg/d。所以，老年人容易存在钙的负平衡。其他营养素如食物中的钙磷比例可影响钙的吸收与利用，蛋白质、维生素A等的营养状况影响骨有机质的代谢，对骨盐沉着有调节作用，如果缺乏也促进骨质疏松症的发生。其他还与镁、硼、氟等元素有关。
老年人由于食欲下降等因素造成膳食钙摄入量远远低于推荐摄入量标准，而且老年人对钙的吸收率降低，老年人肾脏功能降低，使具有生理活性的1,25-（OH）2-D3的合成减少。老年女性绝经后，雌激素、卵巢激素、甲状旁腺素、降钙素含量大大减少，使尿中钙排出增加。以上因素综合影响老年人的钙营养状况。
在骨质疏松症的治疗中，以钙为中心的营养疗法是最基本的方法。日常膳食应多食用富含钙的食物，满足钙的摄入量。尤其是儿童少年、孕妇、乳母更应增加钙的摄入。奶和奶制品是钙的最好食物来源，其含量与吸收率都高。虾皮、鱼、海带、坚果类及芝麻酱含钙量也高。豆类和某些蔬菜如甘蓝菜、花椰菜，含钙多而含草酸少，也是钙的较好食物来源。注意烹调方法，如谷类中的植酸、蔬菜中的草酸、过高的膳食纤维等都能影响肠道对钙的吸收。
特殊人群必要时可在医师的指导下选用钙制剂来进行补充，少量多次的分剂量补钙可以增加钙吸收利用。至于服钙剂的时间，胃酸分泌正常者，可在两餐之间服用，对于胃酸分泌减少的老年人，最好与进餐同时服用。
不能认为补钙越多越好，过多的钙也会产生副作用，会出现便秘、结石，并影响铁的吸收。在选用钙制剂时，要注意钙元素含量，不同类型的钙其吸收率是不同的。中国营养学会于2000年提出钙的适宜摄入量为：18岁以上推荐摄入量为800mg/d，50岁以上推荐摄入量为1 000mg/d。
2.磷
磷是构成骨骼和牙齿的重要原料。血中钙、磷浓度之间有一定关系。正常人钙磷乘积在30～40，如小于30时，即反映骨质钙化停滞，可能发生软骨病。
摄入磷过多时，可发生细胞外液磷浓度过高，而表现为高磷血症，可能造成一些相应的危害。①对骨骼的不良作用：细胞外液无机磷浓度上升的结果，会减少尿钙丢失，降低1,25-（OH）2-D3的肾合成，从而减少血清中钙离子，导致甲状旁腺激素的升高，由此可引起骨骼中骨细胞与破骨细胞的吸收，称为肾性骨萎缩性损害。②转移性钙化作用：高磷血症引起非骨组织的钙化，在人类主要是在肾疾病晚期的病人或在维生素D中毒的状态下发生。③对钙吸收的干扰：在高磷摄入时，由于在食糜中与钙形成复合物并降低其吸收，从而干扰钙的营养。由于钙的摄入水平对于高磷摄入的生理耐受性有决定作用。若钙的摄入偏低，如每天低于400mg。而磷的摄入远多于钙时，会影响钙被有效吸收，所以，关键问题仍然是提高膳食中钙的水平，理论上膳食中的钙：磷比值宜在1～1.5较好。
关于饮食中磷的正确摄取量及其重要性几乎不知道，但摄取过量的磷就阻碍了钙的吸收。目前，中国营养学会提出的膳食磷的推荐摄入量成人为720mg/d，磷的可耐受最高摄入量是3 500mg/d。含磷丰富的食物有瘦肉、蛋、奶、动物的肝、肾以及海带、紫菜、芝麻酱、花生、干豆类、坚果、粗粮等。粮谷中的磷为植酸磷，吸收利用率低。
3.氟及氟化物
氟是对人体有益的微量元素，氟在骨骼与牙齿的形成中有重要作用。氟是牙齿的重要成分，氟被牙釉质中的羟磷灰石吸附后，在牙齿表面形成一层抗酸性腐鉵的坚硬的氟磷灰石保护层，有防治龋齿的作用。
人体骨骼固体的60%为骨盐（主要为羟磷灰石），而氟能与骨盐结晶表面的离子进行交换，形成氟磷灰石而成为骨盐的组成部分。骨盐中的氟多时，骨质坚硬，而且适量的氟有利于钙和磷的利用及在骨骼中的沉积，可加速骨骼生长，促进生长，并维护骨骼的健康。氟化物直接作用于成骨细胞，促进新骨形成，增加脊椎骨的骨矿密度，但对骨强度和骨折发生率的影响尚无定论。
老年人缺氟时，钙、磷的利用受到影响，可导致骨质疏松，因此，氟有一定预防作用。在水中含氟较高（4～9mg/L）地区的居民中，骨质疏松症较少。
至于用治疗剂量的氟以治疗骨质疏松症，虽然有效，但易发生副作用，使血清钙下降，出现甲状旁腺功能亢进和形成形态异常的骨骼。为保证用药的安全性，定期监测血氟浓度和血清碱性磷酸酶的水平是氟化物治疗中的基本原则，以防止氟中毒并及时观察患者对氟化物治疗的反应性。由于新骨快速形成，易致继发性钙缺乏、骨软化和继发性甲状旁腺功能亢进症，故给氟的同时给予钙和维生素D，以克服氟的副作用。据报告，氟-钙治疗是妇女停经后骨质疏松症的唯一有效疗法，X线片清楚证明骨质增加。
中国营养学会提出的氟的适宜摄入量（AI）18岁以上为1.5mg/d。人体摄入的氟来自食物、空气、水，而食物氟及水氟含量又与土壤及氟污染密切相关。一般情况下，动物性食品中氟高于植物性食品，海洋动物中氟高于淡水及陆地食品，鱼和茶叶中氟很高。适量饮茶有助于预防骨质疏松。不过，氟摄入量需严格掌握，过多或不足都有害。
4.镁
成人体内含镁总量为834～1 200mmol（20～38g），其中60%～65%存在于骨骼，是组成骨的主要成分之一，是骨细胞结构和功能的必需元素，具有维持和促进骨骼、牙齿生长的作用。镁与其他一些电解质、维生素D以及甲状腺素之间存在相互关联，血镁高低可直接或间接影响钙平衡与骨代谢。
镁对骨矿物质代谢的调节作用与钙调蛋白（calmodulin）有关，镁缺乏可改变钙的代谢及钙调激素，补充镁则可改善骨矿物质密度。1991年Fatemi等对26例正常受试者对低镁膳食（< 1meq/d）3星期研究结果表明，轻微的镁缺乏能损害矿物质的平衡，是骨质疏松症的危险因素。镁缺乏与骨质疏松常同时出现。2002年李万里等对177名60岁以上妇女进行膳食调查和骨密度检查，结果显示：骨密度正常者129名，骨密度异常者48例，正常组摄入钙、镁、锌、磷、硒等含量与骨密度值有明显相关关系（P < 0.05）。
5.锌
成人体内约含1.4～2.3g锌，其中30%存在于骨骼，骨锌含量为150～250ug/g。在骨矿化作用开始时，锌结合在骨前组织内，随矿化进程的进展锌含量日益增多，在骨矿物质沉淀之后，羟磷灰不吸附锌，仅在骨吸收时锌才移出，人到40岁以后骨锌含量有下降趋势。
一些疾病，特别是消化道疾病可使锌吸收障碍，许多疾病均可使锌的需要量增加；长时间使用青霉胺、抗生素等会增加锌的排出；食物精加工增加锌的丢失；微量元素不平衡可使锌的吸收率降低；膳食中锌摄入不足、吸收障碍、排出量大、需要量增加均可导致锌缺乏，而引起一系列病变。缺锌时，含锌酶的活性迅速下降，直接影响其刺激软骨生长的生物学效应。成骨细胞活性降低，骨骼发育受抑制，影响骨细胞的生长、成熟与骨的钙化，在成骨细胞居多的部位表现最为明显，X线检查显示骨龄推迟。
6.铜
成人体内的含铜量为50～120mg，其中一半分布在骨骼和肌肉中。骨骼中的铜的浓度约为4.1μg/g。如果铜缺乏，会影响骨胶原的合成与稳定性，使其强度减弱，骨骼的矿化作用不良，成骨细胞活动减少停滞。临床检查发现骨质异常，骨骼变形，结构疏松，发生骨折的危险性增加。人发铜低可能是原发性骨质疏松症的骨外表现，可作为疾病早期的特征，用于诊断。
由于绝经后妇女雌激素水平降低影响血浆铜蓝蛋白水平，长期使用糖皮质激素治疗导致体铜水平降低，许多西方式饮食供铜不足，乳糖干扰铜代谢，因而应该更加注意微量元素，特别是铜在绝经后妇女骨质疏松病因学中的作用。
7.锰
成人体内含锰总量为10～20mg，骨骼是含锰最多的部位。骨细胞的分化，胶原蛋白及黏多糖的合成等都与锰有关（骨细胞的分化过程需要RNA聚合酶催化，黏多糖的合成必须依赖锰或者葡萄糖转移酶催化）。锰缺乏时，骨细胞分化及其重要结构成分的合成受到抑制，组织结构发生缺陷，骨骼呈现异常。有人认为缺锰是骨质疏松症的潜在致病因素。
综上所述，对骨质疏松的防治，补钙同时补充锰，铜，锌和镁等微量矿物质比单纯补钙效果好，可进一步阻止骨质矿密度的损失，提高骨质疏松症防治的疗效。一些植物性食品如玉米胚、麦麸、麦胚、芝麻酱、杏仁、榛子仁、核桃、花生、大豆含镁量较多。
锰含量较多的食物有茶叶、坚果、粗粮、干豆等，偏食精白米面和肉类者锰的摄入量低。含锌较多的食物有：海产品、牡蛎、动物的胰脏、肝脏、肉类、干豆、整谷、粗粮、坚果类等。含铜较多的食物有：动物肝脏、肉类、牡蛎、芝麻、荠菜、菠菜、大豆等。与骨代谢有关的微量元素有很多，适量而平衡的微量元素有助于骨的代谢，增强骨密度，避免骨质流失。中国营养学会推荐的常见矿物质的参考摄入量见表11-1。
表11-1 常见矿物质的参考摄入量
注：RNI：推荐摄入量；AI：适宜摄入量。
8.镓
能直接影响骨形成，抑制和阻止钙丢失。镓能降低骨钙蛋白的合成，该蛋白为破骨细胞再吸收的信号分子。大鼠头盖骨外形移植，接触硝酸镓48小时后，能增加脯酸和胶原，所以，硝酸镓能刺激胶原合成。两种方法复制大鼠骨质疏松模型：①去卵巢法，以硝酸镓注射液腹腔注入治疗；②维甲酸导致大鼠骨质疏松模型，用氯化镓口服液灌胃治疗。两种药物治疗后，其骨质疏松模型都能改善或减轻，镓盐治疗骨质疏松是一种有效的方法，其中有机镓效果好。
三、生物活性物质与骨骼健康
（一）大豆异黄酮
是存在于大豆及制品中的一类植物雌激素。大豆异黄酮可以与不同组织器官的雌激素受体结合，发挥类雌激素或拮抗内源性雌激素的作用。大豆异黄酮被认为是选择性雌激素受体调节剂，绝经后骨质疏松症是由于绝经后雌激素缺乏导致的骨量减少及骨组织结构变化，而导致骨脆性增多易于骨折等症状。大豆异黄酮或代谢产物在绝经后妇女表现为弱雌激素作用，与成骨细胞内的雌激素受体结合，加强成骨细胞的活性，促进骨基质的产生、分泌和骨矿化过程，从而改善骨质疏松。
Meta分析表明，围绝经期和绝经后女性补充富含大豆异黄酮的食物或提取物半年以上，可以明显增加腰椎骨密度，而对于股骨颈、总髋部和大转子的骨密度没有影响围绝经期和绝经后女性补充大豆异黄酮后，骨吸收受到了抑制，而骨形成明显促进，表现为尿羟脯氨酸水平降低和血清骨特异性碱性磷酸酶水平升高。
Meta分析研究发现每天补充47～150mg的大豆异黄酮提取物3个月以上，可以有效增加围绝经期和绝经后女性的腰椎骨密度。
（二）葛根素
葛根素作为最早分离得到的异黄酮类植物提取物，属于一种植物雌激素，它具有与雌激素相类似的化学结构，从而发挥雌激素样作用。有研究发现，给予去卵巢组大鼠每天注射葛根素50mg/kg，10周后测量大鼠骨密度、子宫系数、血尿中骨代谢生化指标。结果显示：实验组大鼠骨密度明显升高，血碱性磷酸酶显著降低，尿脱氧吡啶啉降低，表明葛根素可以减少大鼠的骨吸收，促进骨形成，增加骨密度。
（三）氨基葡萄糖和硫酸软骨素
氨基葡萄糖（glucosamine，GS）对软骨具有保护作用，并显示出抗炎和促进创面愈合的积极作用。氨基葡萄糖具有维持关节软骨正常功能的作用，是软骨组织的主要组成成分，以氨基聚糖聚合物的形式存在，具有渗透性，可吸收水分，使软骨膨胀以抵抗软骨所受的压缩力。氨基葡萄糖聚合物含量不足，可破坏软骨的完整性导致骨关节炎。氨基葡萄糖能抑制某些炎性因子的合成，起到抗炎或促进合成代谢的作用。氨基葡萄糖是透明质酸的组成成分，透明质酸在结缔组织和皮肤中含量丰富，在关节滑膜液、眼球玻璃体和皮下组织基质中存在，有滑润及填充作用。
硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）为动物的软骨、韧带、血管壁等结缔组织经皂化及去除蛋白质后制得的一种酸性黏多糖，能加快氨基葡萄糖渗入关节的过程，两者联用能更有效地修复关节软骨、逆转损坏软骨，更有效地抑制关节组织中的多种炎症介质和氧自由基的产生，起到抗炎和镇痛的作用。两者联用还可以促进关节软骨组织中蛋白多糖及胶原的合成，维持软骨细胞外基质的稳定，也间接地起到消除炎症和缓解疼痛的作用。临床观察也表明对于中、重度患者的治疗，GS与CS联合用药效果高于单一用药，能更有效地减轻患者痛苦。
中国骨关节炎（OA）诊断及治疗指南指出：硫酸软骨素能有效减轻OA的症状，减轻疼痛，改善关节功能，减少非甾体类抗炎药（NSAIDs）或其他止痛药的用量。骨关节炎的康复治疗专家共识指出：氨基葡萄糖或硫酸软骨素类药物具有一定软骨保护作用，可延缓病程、改善患者症状。中国居民膳食营养素参考摄入量DRIs推荐：成人每日硫酸或盐酸氨基葡萄糖特定建议值（specific proposed levels，SPL）为1 500mg。
（四）丹参水提物和丹参素
丹参是传统的中药，具有抗氧化、改善微循环防止血栓形成等多种功能，近年来又发现丹参可促进骨愈合，预防股骨头坏死，有效降低绝经期妇女骨质疏松患者血中骨吸收指标，提示丹参水提物可有效预防糖皮质激素引起的大鼠骨代谢不良反应，其作用机制主要通过抑制骨吸收，促进成骨细胞功能，促进骨基质合成。
（蔡美琴）