第二节　老年人合理用药原则

一、概述

老年人合理用药是老年医学面临的严峻挑战，而优化药物治疗是老年医疗照护中必不可少的部分。首先，老年人共病和合并症多，多重用药（polypharmacy）问题普遍。其次，老年人又是一个具有与年龄相关的药物代谢动力学（药物吸收、分布、代谢和排泄）和药物效应动力学（药物对机体的作用规律及作用机制）的特殊群体。最后，老年人群及多病共存患者常被排除在临床试验之外。因此，目前所提供的大量药物治疗证据并不适合于老年患者，许多疾病的循证指南，也尚未考虑共病、老年综合征、功能状态以及预期寿命等因素对老年患者用药的影响。

最优化的药物处方应该是以患者为中心，并充分考虑到患者的目前状况和远期治疗目标，对多病共存的老年患者尤为重要。以疾病为中心的药物治疗方案会导致多重用药、获益不明确以及可能的伤害。患者对自身健康的感受和肯定，客观的健康状态，以及治疗选择是其是否坚持服药的关键因素。另外，其他因素如预后、获益时间、潜在的药物副作用，也会随着年龄的增加变得越来越重要。并且这些因素和患者的偏好也会随着时间的推移而改变，医生应该参与患者对于治疗目标的讨论。

二、老年人合理用药的基本原则

（一）受益原则

给老年患者处方用药时应权衡利弊，充分考虑和评估用药的风险与受益。应该引起注意的是，如果一位稳定期冠心病患者一直在服用阿司匹林，一旦疾病进展到需要使用华法林等抗凝剂的时候，就应该果断停用阿司匹林。例如，一位每日服用阿司匹林的陈旧心肌梗死患者新发心房纤颤或者血栓栓塞事件，需要启动华法林抗凝治疗，这时就应该停用阿司匹林，因为华法林同样具有心脏保护作用，二者联用会导致出血风险翻倍，而且与单用华法林相比，并没有增加更多的心脏获益。因此，老人用药时应综合评估，保证用药的受益-风险比> 1。

此外，为多病共存且预期寿命可能有限的患者开具药物处方时，应考虑“获益所需时间（time to benefit，TTB）”这一概念。TTB的定义为，观察到试验中接受某种药物治疗的患者相比于对照者出现显著益处所需时间，可根据随机对照试验的数据来估算。此类信息尚无法常规获取，但在将来可能有助于指导个体患者特定药物处方的决策制订。这个过程应根据老年患者现有的疾病情况，充分考虑患者的预期寿命及其治疗目标，最后决定一个新的处方。例如，如果一位老年患者的预期寿命已经很短了，那我们的治疗目标就应该以缓解不适症状、帮助其舒适安详离世为主，对于那些需要数年才能看到效果的预防性用药就不应该再纳入该患者的处方药中了。这一点在管理进展性痴呆患者中已得到充分的认识。此外，在临终关怀治疗时，一些治疗性药物（如抗生素治疗肺炎）并不能提高老年患者的生存质量。

（二）选药原则

目前绝大多数医生的诊疗行为都是依据各个专业或疾病的临床实践指南进行的，而大多数临床实践指南旨在解决单一临床问题的诊断或治疗。如果一位共病患者的每一种疾病的诊治方案都要依据指南而制订，那么他必然面临着多重用药的问题。例如，一位老年女性患者，同时患有慢性阻塞性肺病、2型糖尿病、骨质疏松、高血压和骨性关节炎，根据各种相关指南，该患者应该同时使用12种药物，若完全遵循各种指南而制订其治疗方案，就可能存在治疗矛盾，因此对于共病患者，需要临床医生从全人的角度进行综合管理，根据患者的病情，充分考虑药物-药物、药物-疾病之间的相互作用，选择最优化的处方和最恰当的药物进行治疗。

老年人的选药需要谨慎，除考虑疗效以外，还要兼顾不良反应。一般而言，应注意以下几点：①有明确的用药指征；②尽量减少用药种类；③治疗方案尽量简单，防止过多用药和滥用药物；④避免使用老年人禁忌或慎用的药物；⑤防止滥用滋补药及抗衰老药；⑥中成药和西药不能随意合用；⑦注意饮食对药物疗效的影响；⑧使用新药要慎重。

处方新药时，应考虑以下十大问题：①患者是否具有用药指征；②对于患者所患疾病，处方的新药是否有效；③给药的剂量是否正确；④治疗方法是否正确；⑤治疗的方法是否具有可操作性；⑥在临床实践中是否存在明显的药物-药物之间的相互作用；⑦在临床实践中是否存在明显的药物-疾病之间的相互作用；⑧是否存在不必要的重复给药；⑨药物治疗疗程是否合理；⑩和其他有相同治疗效果的同类药物相比，其费用是否最经济。

（三）个体化原则

由于老年人衰老程度不同，患病史和治疗史不同，治疗的原则也应有所差异，应当根据不同患者的具体情况给予适当的药物治疗，制订个体化的给药方案。例如，喹诺酮类抗菌药常用来治疗老年患者的泌尿系感染和肺炎。但喹诺酮类药物的某些副作用在衰弱的老年患者中格外突出。随着年龄的增加，肾功能逐渐下降，而大部分喹诺酮类药物主要通过肾脏排泄，尤其是左氧氟沙星，90%以原形从肾脏排泄；环丙沙星也有50%以原型从肾脏排泄。因此，根据肾功能调节药物剂量可以在很大程度上减少或避免喹诺酮类药物的不良反应，包括中枢神经系统症状、跟腱断裂和周围神经炎等。

掌握最佳用药剂量，按照老年患者的具体情况，病情的轻重、体重等因素考虑剂量。对于有些特殊药物如非甾体抗炎药、抗生素、茶碱、抗癫痫药等，还必须监测血药浓度，给药时间也应适当延长。选择合适的剂型，以口服为主，对不宜应用片剂或胶囊的患者，可选用液体剂型，必要时注射给药。老年人因胃肠功能减退，应用缓释剂型且注意监测用药反应。

（四）优先治疗原则

老年人常患有多种慢性疾病，为避免同时使用多种药物，当突发急症时，应当确定优先治疗原则，抓住主要矛盾，将危及生命的问题放在首位处理，而对于那些需要较长时间才能获益，并可能与当下急需使用的药物存在严重药物相互作用的药物应暂停使用，待急症缓解，停用相关药物后再恢复使用亦不迟。例如，当患者患有严重深部真菌感染，需要使用伏立康唑治疗时，因其与特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁等细胞色素P450同工酶CYP3A4底物的药物合用，可以使上述药物的血药浓度增加，从而导致QTc间期延长，甚至发生尖端扭转型室性心动过速，故应暂停上述药物。若患者突发心房颤动需要胺碘酮转复窦性心律时，应暂停其他影响心脏传导的药物。

（五）简单原则

当多病共存的老年人需要多种药物治疗时，治疗方案变得复杂，会使老年患者经济负担加重，服药依从性变差，增加用药混淆的可能性。有的老年人不能充分巩固执行处方中的治疗方案。因此，老年人用药要少而精，尽量减少用药种类，一般应控制在4～5种以内，减少合并使用类型、作用及不良反应相似的药物，还应该提出标准化用药时间表（早晨、中午、傍晚和睡前），以具体说明用药方式。

虽然并非所有药物相互作用都能导致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），但这种潜在的危险性无疑是增加的。这一原则就是根据用药数目与ADR发生率的关系提出的。在治疗一种疾病时，尽量从一种药物治疗开始，不要同时使用两种药物。随着每一种处方药加入到患者的治疗方案中，处方一种不恰当药物的危险比就会增加。当用药超过5种时，就应考虑是否都是必要用药，以及依从性和ADR等问题。目前，许多老年病并无有效的药物治疗，如此时仍坚持用药，则药品不良反应对老年人的危害大于疾病本身，故这类疾病应避免药物治疗。

其次，要具体分析老年人现阶段的病情变化，明确治疗目标，抓住主要矛盾，选择主要药物进行治疗，凡是疗效不确切、耐受性差、未按医嘱服用的药物都可考虑停止使用，以减少药物数目。如果病情危重时需要使用多种药物，在病情稳定后仍应遵守5种药物原则。尽量选择一箭双雕的药物，比如应用β受体拮抗剂或钙离子拮抗剂治疗高血压和心绞痛，使用α受体拮抗剂治疗高血压和前列腺增生，可以减少用药数目。

最后，在决定整体药物方案时，也不能盲目一味减药，要在过度用药与用药不充分之间掌握平衡。为了最小化药物数量而避免处方已知有益的药物，这种做法也是不恰当的。除了前面所述需要对单药进行评估外，还应该对整体药物方案进行评估，应评估是否有药理作用重复的治疗，有无存在药物相互作用的药物，患者是否能按医嘱进行服药，根据其具体情况，对于有问题的药物进行停药、重新评估或替换恰当的药物、剂型、剂量，简化药物方案，并给患者提供足够的信息。

（六）小剂量原则

由于老年人药代动力学及药效学过程随着增龄而改变，使老年患者对大部分药物的敏感性增加、耐受性降低、安全范围缩小，除维生素、微量元素和消化酶类等药物可以用成年人剂量外，其他所有药物都应低于成年人剂量。比如说，脂溶性药物（地西泮）随年龄增加分布容积增加，相应的药物半衰期会延长，因此，相对于年轻患者，同样的剂量在老年人中会造成较高的血药浓度。此外，从药效学的角度来看，增龄还会导致老年患者对某些药物敏感性增加。如苯二氮䓬类镇静催眠药会出现药物效应延长，如果连续用药可引起药物蓄积。60～80岁的老年人用药剂量为成年人的3/4～4/5，80岁及以上的老年人应为成人的1/2，部分特殊药物（如强心苷类药品）仅为成人的1/4～1/2。因为老年人的肝肾功能减退、白蛋白降低、脂肪组织增加，应用成年人剂量可出现较高的血药浓度，使药物效应和毒副作用增加。因此，老年患者用药不能完全按照药物说明书和各种关于成年人的疾病指南提供的剂量使用。

另外，老年人衰老、病理损害程度不同、平时用药多少不一，使得个体差异特别突出，尤其是高龄老年人。80%老年人ADR是药动学方面原因所致，具有剂量依赖性，从小量开始，缓慢增量，使用达到临床获益所需的最小剂量，多数ADR可避免。例如，一项研究评估了老年患者服用新型非典型抗精神病药物（如奥氮平、利培酮和喹硫平）与发生帕金森综合征的关系。服用大剂量药物的患者发生帕金森综合征的可能性是低剂量患者的2倍。另一项研究发现接受甲状腺素补充的70岁以上的老年患者，发生骨折的风险与左甲状腺素剂量相关，表明了监测该人群甲状腺素水平并据此调整药物剂量的重要性。目前老年人用药还没有相关的规律可循，为稳妥起见，老年人只能采用小剂量原则，这是改善老年人开始和维持治疗的重要策略。

值得注意的是，也并非始终如一的小剂量，可以是开始时的小剂量，也可以是维持治疗的小剂量，这主要与药物类型有关。对于需要使用首次负荷量的药物（利多卡因、胺碘酮等），为了确保迅速起效，老年人首次可用成年人剂量的下限。小剂量原则主要体现在维持量上。而对于其他大多数药物来说，小剂量原则主要体现在开始用药阶段，即开始用药就从小剂量开始，缓慢增量，以获得更大疗效和更小副作用为准则，探索每位老年患者的最佳剂量。

（七）择时原则

择时原则是根据时间生物学和时间药理学的原理，并根据患者对药物的反应情况，选择最合适的用药时间进行治疗。由于许多疾病的发作、加重与缓解具有昼夜节律的变化（如变异型心绞痛、脑血栓、哮喘常在夜间出现，急性心肌梗死和脑出血的发病高峰在上午）；药代动力学有昼夜节律的变化（如白天肠道功能相对亢进，因此白天用药比夜间吸收快、血药浓度高）；药效学也有昼夜节律变化（如胰岛素的降糖作用上午>下午）。例如，抗心绞痛药物的有效时间应能覆盖心绞痛发作的高峰时段。变异型心绞痛多在零点到六点发作，因此主张睡前用长效钙离子拮抗剂，也可在睡前或半夜用短效钙离子拮抗剂，但要注意与次晨用药的间隔时间。而劳力型心绞痛多在上午六点到十二点发作，应在晚上用长效硝酸酯类、β受体拮抗剂及钙离子拮抗剂。糖皮质激素有昼夜分泌节律，每天晨间分泌达高峰，此时给予较大剂量糖皮质激素，下丘脑-垂体-肾上腺轴对外源性激素的负反馈最不敏感，因而对肾上腺皮质功能的抑制较小、疗效较好、发生Cushing综合征的可能性较小。α受体拮抗剂易发生直立性低血压，应放在睡前服用，并告知患者服药后尽量卧位，避免因直立性低血压诱发的跌倒等不良事件。某些老年患者在服用多奈哌齐，或抗抑郁药时会出现嗜睡等症状，则应将此类药物的服用时间由每日清晨服用改为睡前服用。

（八）减少用药和暂停用药原则

多重用药带给老年患者潜在的副作用已经被许多研究证实，冗长的药物清单与谵妄、认知功能下降、衰弱、住院率及死亡率等不良健康事件密切相关。

尽管人们已经意识到了老年人的多药共用在逐年增加，1999—2000年，每日服用5种及以上药物的美国成年人的增长率为8%，但到2011—2012年，其增长率则跃升为15%，而其中高血压药、他汀类药物和抗抑郁药对增长率的贡献占绝大部分。

当然，药物数量的危害远不及药品不良反应和药物相互作用，因此，我们在给患者开具药物时，应该慎重考虑每一个药物是否应该继续使用、减量、替代或者停用。充分运用现有的药物筛查工具，如Beers标准、STOPP/START标准等评估每一种药物，并根据患者的疾病情况和治疗意愿进行选择。

在患者的药物清单中，每一种药物是否停药的必要性并不完全一致，因此，停药的重心应放在那些有潜在危害大于获益的药物上。比如，维生素对于绝大多数老年患者是不必要的，有时候甚至有害，如果将患者的多种维生素从药物清单中剔除，则大大减少了每日的药物数量，并且不会增加风险。另一方面，对于在某些特定慢性疾病的老年患者中具有禁忌证的药物、具有强烈抗胆碱能作用的药物、阿尔茨海默病及其他类型痴呆患者中使用抗精神病药物、慢性疼痛管理中使用的非甾体抗炎药和阿片类药物，都是重点筛查的药物，应根据患者的状态慎重考虑减药或停药。

在给老年患者每次处方新药或调整剂量时，应常规回顾患者既往服药史，让患者带着所有药物，包括处方药、非处方药（over the counter drug，OTC）、维生素和任何草药或其他类型的补充剂随访，详细询问和记录每种药物的用途以及怎样和何时开始服用这些药物，为开具新处方提供信息。当没有继续用药指征时，应果断停药。检查患者有无潜在感染和代谢改变，任何新的主诉或病情变化，包括躯体、认知或情感等方面的症状，都应该考虑是否存在ADR。若老年人服药后出现新的症状与用药相关，停药受益明显多于加药受益。暂停用药原则作为现代老年病学中最简单、最有效的干预措施之一，值得高度重视。老年科医生要学会做减法，有时减药比加药更能够让老人获益。

想要达到真正有意义的减药或停止用药仍然面临着许多挑战和障碍。尽管应用针对老年人潜在不恰当用药的筛查工具如Beers标准等减少了对老年人危害严重的一些药物的使用，特别是高度镇静的长效安眠药和抗胆碱能药物，但研究发现，患者愿意接受停用一些影响较小的药物，如维生素等，而对于减少或停用抗焦虑药物和安眠镇静药物却很抵触。医生或药师花费大量的时间去试图劝说患者减药所获得的效益甚微。最终，我们所想获得的关键药物减少的成功性非常有限。此外，药厂的宣传、医务工作者对疾病处理及用药观念、医护人员的缺乏和时间紧张，以及医患关系都是减药和停药的壁垒。许多医生习惯用药物去解决患者的各种不适，而未考虑非药物性治疗方法；医患关系紧张，医生没有充足的时间去考虑患者的治疗方案，往往会采用最直接的药物治疗去解决患者在疾病过程中的各种症状，也让患者从潜意识里认为“一个药丸就可以解决我所有的不适”。

（九）重视非药物治疗和饮食调节原则

非药物治疗仍然是老年患者有效的基础治疗手段，应予以重视。这一点在老年精神障碍性疾病和睡眠障碍性疾病中得到充分证实。尽管目前没有足够的证据支持抗精神病药物用于控制老年患者精神行为异常的有效性，但抗精神病药、苯二氮䓬类和抗抑郁药已被广泛用于控制老年患者的精神行为异常。过去，抗精神病药和苯二氮䓬类药物被过度应用在老年人中，而没有适当的诊断和监测其副作用，常常是单纯为了方便看护人员。滥用抗精神病药物增加老年患者产生药物副作用的概率，可能导致病情恶化或出现认知功能障碍，甚至发生致死性不良事件。一项针对60岁或以上患者的meta分析发现：在发生过1次或多次跌倒的患者中，使用抗精神病药物的比值比为1.73（95%CI 1.52～1.97）。另一项 meta分析研究了17项关于痴呆老年人使用非典型抗精神病药物的情况，相对于安慰剂组，服用抗精神病药老年人的死亡风险增加1.6～1.7倍。这些数据都警示我们有必要重新思考抗精神病药物临床使用的作用。当老年患者出现精神行为异常时，首先要排除可能导致老年患者精神行为异常的医源性、环境和社会心理因素。在采用抗精神病药物治疗前，应尝试非药物治疗干预，因为抗精神病药物治疗的目的只在于维持和改善患者的功能状态，治疗过程中必须严密监测药物的疗效及副作用。

任何年龄阶段的患者都应该重视针对个体疾病的饮食疗法，老年患者也不例外。例如，早期糖尿病可采用饮食疗法，轻症高血压可通过限钠、运动、限脂及减肥等治疗，老年人便秘可多吃粗纤维食物、加强腹肌锻炼等，病情可以得到控制而无需用药。研究发现，通过减轻体重和减少钠盐摄入，可以使干预组中约40%的患者停用降压药物。多数老年人体内蛋白质比例降低，加之疾病、消瘦、贫血等原因，均影响药物的疗效，因此，对于老年患者应当重视食物的营养选择与搭配。例如，控制饮酒以避免老年人减少维生素B的摄入，老年糖尿病患者应注意调节饮食以保证降糖药物的治疗。

（十）人文关怀原则

关怀老年人对有效地发挥药物疗效至关重要。药物治疗依从性是各个年龄阶段的患者都面临的常见问题。服药1年后的药物治疗不依从性接近50%，即使是一些看似非常重要的药物，如心肌梗死后服用的阿司匹林、他汀类降脂药和β受体拮抗剂。尽管有许多可能的原因导致药物治疗的依从性差，如药物数量太多、药物治疗方案复杂、患者对药物治疗的理解不够充分、药物处方不符合患者的目标、经济问题、存在认知功能障碍、服药困难（视力问题、吞咽困难、服药动作灵敏度问题）等，但是研究发现，药物数量过多和药物治疗方案复杂是导致患者依从性下降的核心问题。这就需要老年科医护人员尽量简化药物治疗方案，对老年患者进行依从性指导，帮助患者认识疾病的严重性和用药的必要性，建立完善的随访机制。

针对老年患者容易漏服药情况，帮助建立药物日程表和备忘录，准备多室隔开的药丸盒，标注清楚一周七天早、中、晚时间，将一周的药物预先分放好，便于老年人服用，最大程度提高老年患者的用药依从性。最后，还应根据患者的经济情况开具最符合患者实际情况的处方，这样才能进一步提高患者长期服药的依从性。

三、老年人潜在不恰当用药标准

临床医生在给老年人开具处方时，应在过度用药和用药不足之间掌握平衡。临床上，严格管理复杂情况老年患者的多重用药，不能完全遵循针对某种特殊疾病制定的指南，应该根据患者病情，充分考虑药物-药物、药物-疾病及药物-食物之间的相互作用，选择最优化的处方和最恰当的药物治疗。因此，发现、监测并纠正老年患者潜在不适当用药（potentially inappropriate medication，PIM）日趋重要，并正在被越来越多的老年科医生所重视。国际上针对老年人不恰当用药筛查量表应运而生，包括Beers标准、STOPP量表、IPET、丹尼斯（Denis）补充列表、梅特（Mette）补充列表等，临床实践应根据老年患者的实际情况制订给药方案，包括适当考虑暂停或替代某些药物。

老年人潜在不恰当用药Beers标准最初由美国老年病科医生Mark Beers于1991年提出，是指不恰当使用了不具有临床适应证的药物，或使用了风险大于获益的药物。Beers标准的主要目的是提高临床医生药品处方质量，评估老年人群药物使用情况，教育临床医生和患者合理用药，评估患者健康和不良预后、看护质量及医疗费用等。研究发现，根据Beers标准，在养老院中65岁以上老年人的潜在不恰当用药率为88.3%。对于使用10种及以上药物的高危老年人，是我们需要重点进行潜在不恰当用药干预的目标人群。此后由美国老年医学会（American Geriatrics Society，AGS）倡导和组织，最近于2019年再次更新发表。

2019年修订版的Beers标准参见美国老年医学会网站。该标准包括50种以上的药物，分为5类：老年人潜在不适当用药、老年人疾病或老年综合征相关的潜在不适当用药、老年人慎用药物、老年人应避免的联合用药及需要根据肾功能调整剂量的药物。2019年更新版Beers标准再次强调对于≥70岁的老年人，慎用阿司匹林进行心血管疾病及结直肠癌的一级预防。对新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC）在老年患者中的应用做了警示。鉴于胃肠道出血风险，除达比加群酯外，≥75岁静脉血栓或房颤患者也应慎用利伐沙班。新版标准增加了喹硫平、氯氮平、阿立哌唑及匹莫范色林（pimavanserin）等抗精神病药用于帕金森病患者的循证依据。增加了华法林的药物相互作用的种类。应避免大环内酯类（阿奇霉素除外）、复方磺胺甲唑及环丙沙星与华法林联合使用。

四、药品不良反应与药物相互作用

药物-药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。老年患者是发生药物相互作用的高风险人群，因为随着年龄的增加，机体生理功能的变化会直接影响药物的相互作用。老年人的共病情况越来越多，导致患者常常同时服用多种处方药。meta分析发现，老年患者因药品不良事件入院率是年轻成年患者的4倍，其中大约88%的老年人药品不良事件是可以避免的。而众多因素中仅有同时处方药的数量是药物相互作用的预测因子。

了解药物相互作用和其中的原因可以帮助减少和避免药品不良事件的发生。因此，当开具任何药物处方时都应该仔细考虑，特别是针对老年人，应该仔细回顾正在服用的药物，从药效学和药代动力学方面关注药物之间潜在的相互作用。

（一）药效学方面的药物相互作用

药效学相互作用包括疗效的相加、协同或拮抗作用及药物毒副作用的相加、协同或拮抗作用。如血管紧张素转化酶抑制剂与利尿剂合用增强降压作用，属于疗效相加作用；抗凝药与抗血小板药合用增加出血风险，属于毒副作用的相加作用。

（二）药代动力学方面的药物相互作用

所谓老年药物代谢动力学（pharmacokinetics）是指研究老年机体对药物处理的科学，即研究药物在老年人体内吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（elimination）的过程及药物浓度随时间变化规律的科学。决定机体对用药反应改变的一个重要因素就是药物代谢动力学相互作用。药代动力学相互作用常因联合用药时血药浓度或血药浓度—时间曲线下面积的改变所引起。相互作用可发生在药物的吸收、分布（及体内主动转运）、代谢和排泄过程中，导致产生药理效应的可利用药量增减改变。其因素可能包括复合体的形成、摄取转运蛋白的竞争或代谢酶和外流性转运蛋白的诱导。

1.影响药物吸收

改变胃排空速度和肠蠕动可影响药物吸收。口服药物主要在小肠吸收，胃排空的快慢是影响药物由小肠吸收的主要因素之一。某些药物，例如促动力药加速胃肠排空。如果一种药物主要通过消化系统吸收，当加用促动力药后则其血药浓度下降，反之加用减慢胃肠动力的药物则会增加其血药浓度。前者如甲氧氯普胺能加速胃排空，使阿司匹林、对乙酰氨基酚很快进入小肠，加快吸收；增强胃肠蠕动的缓泻剂，可使同时使用的药物吸收减少。后者如溴丙胺太林等抗胆碱药能延长胃排空时间，延缓对乙酰氨基酚等药物的吸收。改变胃肠蠕动，影响药物吸收。治疗尿失禁，用抗胆碱药物，抑制胃肠蠕动，可使同时治疗精神症状合用的三环类和酚噻嗪类药物的吸收增加。此外，胃的pH值、药物溶解度、药物与其他物质的螯合作用、与蛋白的结合率以及膜转运蛋白介导的吸收水平均可以影响吸收水平的药物相互作用。

2.影响药物转运和分布

血浆中的药物，一部分与血浆蛋白呈可逆性结合型，另一部分呈游离型。只有游离型药物才能发挥作用。当两种与血浆蛋白都能结合的药物同时应用时，可在同一结合部位发生竞争，在蛋白结合部位互相竞争的结果，一种药物可被另一种结合力强的药物从蛋白结合部位上置换出来，变为游离型药物，其药理作用增强，甚至引起中毒。如华法林的血浆蛋白结合率达98%～99%，与保泰松合用时，可被保泰松等药物置换出1%～2%时，则华法林的抗凝作用成倍增加，容易造成出血。对于血浆蛋白过低的患者或老年人，当使用血浆蛋白结合率高的药物时，由于其游离型药物增多，故容易出现不良反应，要注意。此外，机体也有机制抵消这种状况（例如增加血浆清除率），这就意味着有时与临床观察不一致，如果药物的排泄机制也受到影响时，那么一旦出现药物相互作用时，这种机制也要被考虑进去。

3.影响药物代谢

许多药物的相互作用归因于药物代谢的改变。药物的代谢主要在肝脏进行，而肝脏的微粒体酶可催化代谢反应。由于某些药物对酶的活性有诱导（酶促）或抑制（酶抑）作用，所以，当几种药物合用时，可通过对肝脏微粒体酶的影响而改变其代谢速率，使之影响药物的作用。最为经典的人体药物代谢酶是通过作用于核受体而激活，其中最值得注意的是细胞色素P450氧化酶（cytochrome P450 oxidases，CYP450），其主要表达于肝脏，可以催化一半以上药物的氧化反应。

（1）酶抑制作用：

如果药物A通过CYP450代谢，药物B抑制或降低该酶的活性，那么药物A的血药浓度就会较长时间维持在较高水平，且失活减慢。作为结果，酶抑制作用会增加药物A的药效，导致药品不良反应发生。如氯霉素是一种肝微粒体代谢酶抑制剂，能使甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林等药物的代谢减慢，作用增强，若合用时，应适当减少剂量，以免引起中毒。又比如质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑，均可不同程度抑制细胞色素P450 2C19（CYP2C19）的活性。特别是奥美拉唑（其次是埃索美拉唑）是CYP2C19的底物和抑制剂。最近，关于PPIs与血小板聚集抑制剂氯吡格雷之间的药物相互作用的讨论越来越多。氯吡格雷需要经过两步代谢才能活化为活性物质，CYP2C19在其中扮演了重要角色。研究发现，服用氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的患者同时服用PPIs，其再住院死亡率由20.8%上升至29.8%。系统评价也证实了CYP2C19基因多态性与氯吡格雷对血小板抑制作用之间的相关性，但临床上尚未证实其与心血管事件风险之间的关系。由于奥美拉唑与氯吡格雷这两种药物均对CYP2C19非代谢型有影响，因此FDA推荐可以用泮托拉唑代替奥美拉唑。

（2）酶诱导作用：

药物A通过CYP450代谢，药物B诱导或增加酶的活性，药物A的血浆浓度就会迅速下降和失活，从而降低药物A的药效。苯巴比妥是熟知的酶诱导剂，如苯巴比妥反复应用，可诱导肝药酶，使双香豆素类抗凝血药代谢加快，半衰期缩短，作用减弱，因此，双香豆素的剂量需要增加，但当停用苯巴比妥时，抗凝剂又变为相对过量，如不及时停药，会发生出血的危险。

4.影响药物排泄

（1）竞争肾小管分泌系统而影响排泄：

大多数药物经肾脏排泄，主要是通过肾小球滤过和肾小管分泌。但是只有血浆中游离型的药物才可以通过肾脏排泄，与蛋白结合的药物则不能通过肾脏排泄。药物通过肾单元时可以通过被动扩散、重吸收、主动分泌等机制排泄，在后一阶段药物的分泌是一个主动过程，与转运分子的饱和度和底物之间的竞争力有关。这是药物在肾脏排泄过程中相互作用的关键部位。有些药物可竞争肾小管分泌而干扰另一些药物从肾小管分泌，结果经肾小管分泌的药物受到抑制，使血药浓度升高，药效增强或作用时间延长。如老年人患感染性疾病时，常将青霉素与丙磺舒同时使用，因丙磺舒是一种弱酸性药物，能与青霉素竞争同一肾小管分泌系统，使青霉素通过肾小管分泌减小，从而减少其排泄，半衰期延长，故提高青霉素的血浆浓度、增强抗菌效应。又如保泰松与氯磺丙脲竞争，使氯磺丙脲的血浓度升高、降血糖效应增强。因此，老年人应用降血糖药时，也要注意有关药物的相互作用。

（2）肾小管重吸收过程的药物相互作用：

药物自肾脏排泄的速度受多种因素的影响，其中肾小管内尿液pH值是重要因素之一。分子型的药物易被肾小管重吸收，而离子型药物不易被肾小管重吸收。弱酸性药物在碱性尿中或弱碱性药物在酸性尿中主要以离子型存在，所以不易被重吸收而排泄较快。如服用阿司匹林、保泰松等同时服用碳酸氢钠，因后者能使尿液碱化，尿pH值升高，促进阿司匹林、保泰松等弱酸性药物排泄。再如阿托品、哌替啶等弱碱类药物，可通过服氯化铵使尿液酸化而加速排泄。

因此，在临床上尽可能避免药物相互作用的发生，及时发现和正确有效地处理已经发生的药物相互作用则显得至关重要。

需要注意药物相互作用的几条重要原则：①临床上发生相互作用最明显的几乎都是药效强，安全范围小和量效曲线陡的药物（如细胞毒药物、降压药、降糖药、地高辛和华法林）；②影响治疗效果的究竟是药物相互作用，还是病理生理因素，可能是难以区分的；③预期的相互作用也可能不会发生，某些特殊因素，如药物的剂量和患者的代谢是相互作用出现与否的重要决定因素；④当药物的不良反应被密切监测时，由于能及时改变剂量或换用其他药物，使因相互作用导致的显著不良反应风险降到最低；⑤一个药物从其与蛋白结合部位被取代出来，就会改变该药在血中总的药物浓度与非结合药物浓度之间的关系，故血清药物浓度常被用于指导患者的各种药物服用，认识到这一点十分重要。

（三）药物-疾病间的相互作用

除了药物与药物之间存在相互作用外，在特定疾病状态下，还会发生药物与疾病之间的相互作用，Beers标准中列举了老年人群中常见的特殊疾病中应避免的药物清单。服用利尿剂的充血性心力衰竭的老年患者服用非甾体抗炎药增加了住院风险。存在心脏传导功能障碍的患者使用β受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、地高辛等具有抑制心脏传导功能的药物，可能会进一步加重心脏传导功能障碍，甚至发生危及生命的情况。

总之，药物与药物、药物与疾病之间的相互作用是一个很复杂的问题，医师必须注意药物的相互作用，在给老年患者处方前应核查用药列表，并充分进行患者教育，确保患者用药的安全性。

（莫莉；岳冀蓉　审阅）

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