二、血脂异常的药物治疗与药学监护

（一）血脂异常的治疗原则

血脂异常治疗的宗旨是防控ASCVD，降低心肌梗死、缺血性脑卒中或冠心病死亡等事件发生危险。临床应根据个体ASCVD　危险程度，决定是否启动药物调脂治疗。

（二）血脂异常的治疗目标

1.LDL-C

包括《中国成人血脂异常防治指南（2016 修订版）》、ESC/EAS（2016）、ACC/AHA（2013）血脂防治指南均推荐：为了预防ASCVD的发生，应将LDL-C作为首要干预靶点，非HDL-C作为次要干预靶点。

但是，不同国家对调脂治疗的目标值界定不同，目前我国血脂异常防治指南建议的治疗达标值见表2-4-3：

如果LDL-C基线值较高，若现有调脂药物标准治疗3个月后，难以使LDL-C降至基本目标值，则可考虑将LDL-C降低50%作为替代目标。临床上也有部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内，这时可将其LDL-C从基线值降低30%左右。

2.其他

血脂项目的干预除积极干预LDL-C和非HDL-C外，其他血脂异常是否也需要进行处理尚缺乏相关临床试验获益的证据。目前的建议见表2-4-4。

（三）血脂异常的非药物治疗

血脂异常的非药物治疗策略，见表2-4-5。

（1）治疗性生活方式改善：

血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否选择药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式。建议摄入胆固醇小于300mg/d，尤其是ASCVD等高危患者，摄入脂肪不应超过总能量的20%～30%。一般人群摄入饱和脂肪酸应小于总能量的10%；而高胆固醇血症者饱和脂肪酸摄入量应小于总能量的7%，反式脂肪酸摄入量应小于总能量的1%。高TG血症者更应尽可能减少每日摄入脂肪总量，烹调油应少于30g/d。脂肪摄入应优先选择富含n-3多不饱和脂肪酸的食物（如深海鱼、鱼油、植物油）。

建议每日摄入碳水化合物占总能量的50%～65%。选择使用富含膳食纤维和低升糖指数的碳水化合物替代饱和脂肪酸，每日饮食应包含25～40g膳食纤维（其中7～13g为水溶性膳食纤维）。碳水化合物摄入以谷类、薯类和全谷物为主，其中添加糖摄入不应超过总能量的10%（对于肥胖和高TG血症者要求比例更低）。食物添加剂如植物固醇/烷醇（2～3g/d），水溶性/黏性膳食纤维（10～25g/d）有利于血脂控制，但应长期监测其安全性。

（2）控制体重：

肥胖是血脂代谢异常的重要危险因素。血脂代谢紊乱的超重或肥胖者的能量摄入应低于身体能量消耗，以控制体重增长，并争取逐渐减少体重至理想状态。减少每日食物总能量（减少300～500kcal/d），改善饮食结构，增加身体活动，可使超重和肥胖者体重减少10%以上。维持健康体重（BMI　20.0～23.9kg/m2），有利于血脂控制。

（3）身体锻炼：

建议每周5～7天，每次30分钟中等强度代谢运动。对于ASCVD患者应先进行运动负荷试验，充分评估其安全性后，再进行身体活动。

（4）戒烟：

完全戒烟和有效避免吸入二手烟，有利于预防ASCVD，并升高HDL-C水平。可以选择戒烟门诊、戒烟热线咨询以及药物来协助戒烟。

（5）限制饮酒：

中等量饮酒（男性20～30g/d乙醇，女性10～20g/d乙醇）能升高HDL-C水平。但即使少量饮酒也可使高TG血症患者的TG水平进一步升高。饮酒对于心血管事件的影响尚无确切证据，提倡限制饮酒。

（四）血脂异常的药物治疗

1.调脂药物分类及药理作用

临床常用的调脂药物及其分类，见表2-4-6。

临床可供选用的调脂药物有许多种类，大体上可分为两大类：主要降低胆固醇的药物；主要降低TG的药物。其中部分调脂药物既能降低胆固醇，又能降低TG。对于严重的高脂血症常需多种调脂药联合应用，才能获得良好疗效。

（1）他汀类：

他汀类亦称β-羟［基］-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶　HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面　LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，还可抑制VLDL合成。因此他汀类能显著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD患者。

这类药物在冠心病二级预防中有重要作用。在心血管病高危人群一级预防中的作用已得到肯定，但在心血管病低危人群中的应用效果有待于进一步研究。不同他汀类药物调脂强度比较见表2-4-7。

（2）贝特类：

贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶（LPL）而降低血清TG　水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物有：非诺贝特片每次0.1g，3次/d；微粒化非诺贝特每次0.2g，1次/d；吉非贝齐每次0.6g，2次/d；苯扎贝特每次0.2g，3次/d。

临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高TG伴低HDL-C人群的心血管事件危险降低10%左右，以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主，对心血管死亡、致死性心肌梗死或脑卒中无明显影响。

（3）烟酸类：

烟酸也称作维生素B₃，属于人体必需维生素。大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。烟酸有普通和缓释两种剂型，以缓释剂型更为常用。缓释片常用量为每次1～2g，1次/d。建议从小剂量（0.375～0.5g/d）开始，睡前服用；4周后逐渐加量至最大常用剂量。

早期临床试验结果荟萃分析发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后，心血管事件减少34%，冠状动脉事件减少25%。由于在他汀类基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀类相比无心血管保护作用，故烟酸类药物已逐渐淡出欧美市场。

（4）胆固醇吸收抑制剂：

依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。研究表明急性冠脉综合征患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。依折麦布的推荐剂量为10mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性。

（5）普罗布考：

普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。普罗布考常用剂量为每次0.5g，2次/d。主要适用于高胆固醇血症，尤其是纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用。

（6）胆酸螯合剂：

胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。

临床用法：考来烯胺每次5g，3次/d；考来替泊每次5g，3次/d；考来维仑每次1.875g，2次/d。与他汀类联用，可明显提高调脂疗效。

（7）高纯度鱼油制剂：

鱼油主要成分为n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用剂量为每次0.5～1.0g，3次/d，主要用于治疗高TG血症。早期有临床研究显示高纯度鱼油制剂可降低心血管事件，但未被随后的临床试验证实。

（8）新型调脂药物：

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。研究结果显示PCSK9抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清LDL-C水平，同时可改善其他血脂指标，包括HDL-C，Lp（a）等。欧盟医药管理局和美国FDA已批准evolocumab与alirocumab两种注射型PCSK9抑制剂上市。国内尚处于临床试验阶段。

2.调脂达标策略

近20年来，多项大规模临床试验结果均提示，他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性脑卒中等）危险。他汀类已成为防治这类疾病最为重要的药物。所以，为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物（Ⅰ类推荐，A　级证据）。调脂治疗的流程见血脂异常的临床治疗流程图。

然而，如何合理有效地使用他汀类药物仍存有争议。新近国外有指南推荐临床上起始就使用高强度（相当于最大允许使用剂量）他汀，但在中国人群中，最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全性尚未能确定。

他汀类药物调脂疗效的特点是每种他汀的起始剂量均有良好调脂疗效；而当剂量增倍时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%（他汀疗效6%效应）。他汀剂量增倍，药费成比例增加，而降低LDL-C疗效的增加相对较小。因此，建议临床上依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀类，根据个体调脂疗效和耐受情况适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用，可获得安全、有效的调脂效果。

3.调脂药物的联合应用

调脂药物联合应用可能是血脂异常干预措施的趋势，优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率，联合调脂方案多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药组成。针对调脂药物的不同作用机制，有不同的药物联合应用方案。

（1）他汀与依折麦布联合应用：

两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应。多项临床试验观察到依折麦布与不同种类他汀联用有良好的调脂效果。研究显示ASCVD极高危患者及CKD患者采用他汀与依折麦布联用可降低心血管事件。对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。

（2）他汀与贝特联合应用：

两者联用能更有效地降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，以非诺贝特研究最多，证据最充分。既往研究提示，他汀与非诺贝特联用可使高TG伴低HDL-C水平患者的心血管获益。

由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，开始合用时宜用小剂量，采取晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肌酶和肝酶，如无不良反应，可逐步增加他汀剂量。

（3）他汀与PCSK9抑制剂联合应用：

尽管　PCSK9　抑制剂尚未在中国上市，他汀与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症（FH）患者的联合方式，可较任何单一的药物治疗带来更大程度的LDL-C水平下降，提高达标率。FH尤其是HoFH患者，经生活方式加最大剂量调脂药物（如他汀+依折麦布）治疗，LDL-C水平仍＞2.6mmol/L的ASCVD患者，加用PCSK9抑制剂，组成不同作用机制调脂药物的三联合用。

（4）他汀与n-3脂肪酸联合应用：

他汀与鱼油制剂n-3脂肪酸联合应用可用于治疗混合型高脂血症，且不增加各自的不良反应。由于服用较大剂量n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并增加糖尿病和肥胖患者的热量摄入，不宜长期应用。此种联合是否能够减少心血管事件尚在探索中。

（五）药学监护

1.降脂治疗过程的监测

即使是未服用调脂药物且不需要饮食干预的低危患者，也需要依据情况进行常规的血脂筛查。中国成人血脂异常防治指南建议的筛查频率如表2-4-8所示：

血脂检查的重点对象为：

（1）有ASCVD病史者。

（2）存在多项ASCVD危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟）的人群。

（3）有早发性心血管病家族史者（指男性一级直系亲属在55岁前或女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病），或有家族性高脂血症患者。

（4）皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。

饮食与非药物治疗者，开始3～6个月应复查血脂水平，如血脂控制达到建议目标，则继续非药物治疗，但仍须每6～12个月复查1次，长期达标者可每年复查1次。

服用调脂药物者，需要进行更严密的血脂监测。首次服用调脂药物者，应在用药6周内复查血脂及转氨酶和肌酸激酶。如血脂能达到目标值且无药物不良反应，逐步改为每6～12个月复查1次；如血脂未达标且无药物不良反应者，每3个月监测1次。如治疗3～6个月后血脂仍未达到目标值，则需调整调脂药剂量或种类，或联合应用不同作用机制的调脂药进行治疗。每当调整调脂药种类或剂量时，都应在治疗6周内复查。

2.他汀类药物的安全性监护

绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者。常见的不良反应包括：转氨酶升高、药物相关肌病、糖尿病风险。

他汀类药物相关的肝功能损伤主要表现为血清谷丙转氨酶（GPT）和/或天谷草转氨酶（GOT）升高，发生率为0.5%～3.0%，呈剂量依赖性。血清GPT和/或GOT升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。出现转氨酶升高的处理方式见图2-4-2。

他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。接受他汀类药物治疗的患者出现严重的肌炎（以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平高于10×ULN为特征）可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死，威胁生命。应立即减少他汀使用剂量或停药。

长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险，发生率为10%～12%，属他汀类效应。他汀类对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物。

3.他汀类药物的患者教育

他汀可在任何时间段每天服用1次，但在晚上服用时LDL-C降低幅度可稍有增多。他汀应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。有研究提示，停用他汀有可能增加心血管事件的发生。如果应用他汀类后发生不良反应，可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理。

（六）特殊人群用药

1.他汀类药物的药动学特点及在肾功能不全患者及儿童患者中的使用情况

见表2-4-9。

2.FDA药品说明书中关于降脂药物在妊娠期用药的信息

（1）他汀类药物：

FDA妊娠分级为X级，禁用于妊娠期妇女。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇的合成，还可能会减少胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，所以孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害；一旦确认怀孕，就应该停用。

（2）非诺贝特：

FDA妊娠分级为C级，在孕妇中使用数据有限，尚无法确定相关风险。在动物繁殖研究中，没有存在胚胎毒性的证据；高剂量下会出现妊娠不良结局。应权衡获益大于潜在风险后再于怀孕期间使用。

（3）依折麦布：

FDA妊娠分级为C级，目前还没有对孕妇进行充分和严格控制的研究。在动物实验中没有证据表明对胚胎有致死作用。妊娠期间使用应充分权衡利弊。

（4）考来维仑：

口服给药后，不会被全身吸收，孕妇服用也不会导致胎儿接触该药物。目前数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天畸形或流产风险。在动物研究中，没有发现母体或胎儿毒性的证据，未观察到对后代生存和发育的不利影响。该药可能降低母体脂溶性维生素的吸收，但没有相关研究证实。如果患者在服用该药时怀孕，应告知患者在怀孕期间继续使用该药缺乏已知的临床获益。

3.哺乳期妇女

服用他汀类药物期间禁止哺乳。