二、成人哮喘的药物治疗与药学监护
（一）治疗目标
哮喘的症状获得良好控制，维持正常的生活水平，同时减少急性发作、肺功能不可逆损害以及药物相关的不良反应。
（二）治疗原则
哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。
1.初始治疗方案
（1）根据当前症状选择治疗级别：
对于哮喘初始治疗，应该根据患者具体情况选择合适级别。若处于相邻两级别之间则建议选择较高的级别，以保证初始治疗的成功率（表 1-1-6）。
表1-1-6 哮喘初始治疗推荐方案
注：SABA，短效β2受体激动剂；ICS，吸入糖皮质激素；LTRA，白三烯受体拮抗剂；LABA，长效β2受体激动剂。
（2）不同级别的糖皮质激素：
表1-1-7为每天吸入低、中、高剂量的糖皮质激素。
2.治疗方案的调整
哮喘治疗的整个过程应对患者连续进行评估、调整并观察治疗反应。控制性药物的升降级应按照阶梯式方案选择。哮喘控制维持3个月以上者，可以考虑降级治疗以找到维持哮喘控制的最低有效治疗级别（图1-1-1）。
表1-1-7 每天吸入低、中、高剂量的糖皮质激素
注：CFC，氯氟烃（氟利昂）抛射剂；DPI，干粉吸入剂；HFA，氢氟烷烃抛射剂。
图1-1-1 连续评估、调整的治疗策略
3.阶梯治疗
控制药物的升降级应按照阶梯式方案选择。
（1）升级治疗：
当前级别治疗不能控制时应考虑升级治疗，同时应排除以下因素。①药物吸入方法不正确；②依从性差；③持续暴露触发因素（变应原、烟草、空气污染）；④存在合并症所致呼吸道症状及影响生活质量；⑤哮喘诊断错误。
升级方式如下：
1）持久升级治疗：
用于排除影响控制因素后当前治疗级别不能控制的哮喘。表1-1-8为哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案。
2）短程加强治疗：
用于如发生上呼吸道感染或季节性变应原暴露时的短期症状加重，具体方法如表1-1-9。
3）日常调整治疗：
用于使用布地奈德-福莫特罗或倍氯米松-福莫特罗同时作为维持治疗和缓解治疗的哮喘患者，可在布地奈德-福莫特罗或倍氯米松-福莫特罗每日维持用药的基础上，根据患者哮喘症状情况按需增加上述药物用量作为缓解用药治疗。
表1-1-8 哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案
注：中国哮喘患者接受《全球哮喘防治倡议》（GINA）推荐高限ICS剂量的半量，也能获得与高限剂量相似的效果；LAMA吸入仅用于18岁及以上成人；SABA，短效β2受体激动剂；LAMA，长效抗胆碱能药物；ICS，吸入糖皮质激素；LABA，短效β2受体激动剂。
表1-1-9 短程加强治疗推荐方案
注：FEV1，第1秒用力呼气容积；SABA，短效β2受体激动剂；LAMA，长效抗胆碱能药物；ICS，吸入糖皮质激素；LABA，短效β2受体激动剂。
（2）降级治疗
1）降级原则：
①哮喘症状控制且肺功能稳定3个月以上，可考虑降级；②选择适当降级时机，避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期；③通常每3个月减少ICS剂量25%～50%是安全可行的；④每次降级要密切观察症状控制情况、按期随访，一旦恶化需恢复原来方案。
存在下列因素则不推荐降级：①急性发作的危险因素（如SABA用量每个月＞1支）；②依从性或吸入技术差；③FEV1占预计值%＜60%；④吸烟或暴露于变应原；⑤痰或血嗜酸性粒细胞计数高；⑥存在合并症（鼻炎、鼻窦炎、肥胖），重大心理或社会经济问题。
2）降级方案：
降级治疗参考方案，见表1-1-10。
表1-1-10 降级治疗参考方案
注：ICS，吸入糖皮质激素；LTRA，白三烯受体拮抗剂；LABA，长效β2受体激动剂。
（3）针对危险因素的干预措施：
即使给予最大剂量的药物治疗，部分患者仍有急性发作。予以药物治疗的同时要关注有急性高危因素的哮喘患者，制订相应的干预策略（表1-1-11）。
表1-1-11 处理危险因素减少急性发作的策略
4.哮喘急性发作的处理
（1）识别死亡高危因素：
识别具有哮喘相关死亡高危因素的患者是非常重要的，这些患者出现急性发作时应当尽早到医院就诊。这些患者包括：①曾经有过气管插管和机械通气濒于致死性哮喘的病史；②在过去1年中因为哮喘而住院或急诊；③正在使用或最近刚刚停用口服激素；④目前未使用吸入激素；⑤过分依赖SABA，特别是每个月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者；⑥有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；⑦有对哮喘治疗计划不依从的历史；⑧有食物过敏史。
（2）哮喘急性发作时分级：
见表1-1-12。
（3）轻中度哮喘发作的自我处理和医院处理：
图1-1-2为轻中度哮喘发作的处理流程。
（4）中重度急性发作的医院处理：
图1-1-3为中重度急性发作的处理流程。
表1-1-12 哮喘急性发作时病情严重程度的分级
注：只要符合某一程度的某些指标，而不满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作；1mmHg=0.133kPa；—，不涉及相关评价内容。
图1-1-2 轻中度哮喘发作的处理流程
图1-1-3 中重度急性发作的处理流程
注：短效抗胆碱能药物仅推荐用于急性重度哮喘或经SABA治疗效果不佳的患者。
● 联用茶碱类药物一般氨茶碱剂量不超过0.8g/d。
● 推荐首选口服激素给药，泼尼松龙0.5～1.0mg/kg或等效的其他激素。严重急性发作或不宜口服激素的患者，可以静脉给药，推荐甲泼尼龙80～160mg/d或氢化可的松400～1 000mg/d。由于地塞米松半衰期长，对肾上腺皮质功能抑制作用强，不推荐使用。静脉使用激素2～3天继之以口服激素3～5天的序贯疗法可减少激素用量和不良反应。
● 氧疗：针对氧饱和度＜90%和呼吸困难的患者。
● 机械通气指征：意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45mmHg。
● 重症哮喘急性发作患者缓解后出院时，应检查患者治疗依从性、能否正确使用吸入装置、找出急性发作的诱因并祛除，避免接触变应原，同时升级过去治疗方案。
（三）治疗药物的选择
临床常用药物品种，见表1-1-13。
表1-1-13 临床常用药物品种
（四）重症哮喘的治疗管理
1.定义
重症哮喘通常指过去1年中≥50%时间需要给予高剂量ICS联合LABA和/或LTRA/缓释茶碱或全身激素治疗，才能维持哮喘控制，或即使在上述治疗下仍不能控制的哮喘。
2.治疗
（1）教育和管理：
提高依从性，规范用药，掌握正确吸药技术，自我监测病情。
（2）识别并避免诱发因素和治疗合并症：
①鼻-鼻窦炎/（成人）鼻息肉；②心理因素：人格特征、感知能力、焦虑、抑郁；③声带功能障碍；④肥胖；⑤吸烟/吸烟相关疾病；⑥阻塞性睡眠呼吸暂停；⑦高通气综合征；⑧激素影响：经期前、初潮、绝经、甲状腺疾病；⑨胃食管反流病（有症状）；⑩药物：阿司匹林、非甾体抗炎药、β受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂。
（3）药物治疗
1）大剂量 ICS：
每日二丙酸倍氯米松 ＞1 000μg（CFC）或 ＞500μg（HFA）、布地奈德＞800μg、氟替卡松 ＞500μg，LABA、LTRA、茶碱和 LAMA都需要与 ICS 联合使用。
2）大剂量ICS联合其他药物未控制或反复急性加重：
建议口服激素，推荐初始剂量泼尼松（龙）30～40mg/d，症状控制后逐渐减少剂量并确定最低剂量（一般 ＜10mg/d），长期口服治疗。
3）抗IgE单克隆抗体：
皮下注射，根据治疗前IgE水平和体重确定注射剂量，每2周或4周给药1次，疗程不少于6个月。
（五）其他特殊哮喘的处理
1.咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）
（1）特点：
以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但有气道高反应性。
（2）治疗：
与哮喘治疗相同，大多数患者ICS加β受体激动剂。气道炎症严重的CVA或吸入治疗不佳时，可短期使用中小剂量口服激素。
2.胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）
（1）特点：
以胸闷为唯一症状，没有反复发作的喘息、气促等。
（2）治疗：
对ICS或ICS/LABA治疗有效。
3.围手术期哮喘管理
（1）术前准备：
推荐常规肺功能检查，并在围手术期规律应用维持药物。
（2）术中管理：
神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏的药物，如阿曲库铵、米库溴铵等，罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管。七氟烷作为吸入性麻醉诱导剂，耐受性良好。
（3）术后管理：
良好镇痛、加强呼吸训练、控制胃食管反流有助于减少哮喘急性发作。
4.阿司匹林哮喘
首先避免接触应用阿司匹林、NSAIDs及其他抑制COX-1的药物。ICS是主要治疗药物，无法避免服用该药物的患者可进行脱敏治疗。
（六）药学监护
1.有效性监护
当确定治疗方案后，可根据患者症状的缓解和肺功能评估治疗的有效性。
（1）症状控制情况：
治疗后症状控制的评估，见表1-1-14。
表1-1-14 治疗后症状控制的评估
（2）肺功能改善：
FEV1和PEF能反映气道阻塞的严重程度。另外峰流速仪携带方便，操作简单，患者可在家自我监测PEF。
2.安全性监护
药物不良反应和防治策略，见表1-1-15。
表1-1-15 药物不良反应和防治策略
3.患者教育
（1）药品服用时间及注意事项：
药品服用规范，见表1-1-16。
（2）特殊剂型使用方法：
参见图1-2-2 COPD特殊剂型使用方法。
表1-1-16 药品服用规范
（七）特殊人群的治疗
1.肝功能不全患者的用药
见表1-1-17。
2.肾功能不全患者的用药
见表1-1-18。
3.妊娠期用药
（1）积极治疗的重要性大于药物潜在的副作用。
（2）停用ICS是妊娠哮喘急性恶化的重要危险因素。
（3）治疗原则与典型哮喘相同。
表1-1-17 肝功能不全患者用药
表1-1-18 肾功能不全患者用药
续表
（4）FDA药品说明书中关于哮喘药物在妊娠期用药的信息：
1）糖皮质激素类：目前吸入用布地奈德在怀孕妇女中没有足够的研究。只在动物实验中观察到皮下应用布地奈德可导致小鼠和兔子的出生畸形、胎儿体重降低，但是这些结果并没有在吸入用布地奈德时观察到。目前对于怀孕妇女使用吸入用布地奈德的研究中并没有发现会增加出现畸形的风险。对于泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙同样在怀孕妇女中没有足够研究，需权衡利弊来使用。
2）β受体拮抗剂：目前在怀孕妇女中没有足够的研究。只在动物实验中观察到有导致出生缺陷的证据。因此在应用前应权衡利弊。
3）ICS/LABA复合制剂：目前在怀孕妇女中没有够的证据，证明用药与出生缺陷风险增加有关。只在动物实验中观察到有导致出生缺陷的证据。因此在应用前应权衡利弊。
4）白三烯调节剂：目前在怀孕妇女中没有足够证据证明用药与出生缺陷风险增加有关系。在动物实验中未观察到用药导致的出生缺陷。
5）茶碱：目前在怀孕妇女中没有足够的研究。只在动物实验中观察到有导致出生缺陷的证据。因此在应用前应权衡利弊。
6）抗胆碱药物：异丙托溴铵目前在怀孕妇女中没有足够证据证明用药与出生缺陷风险增加有关系。在动物实验中没有证据证明用药会导致出生缺陷。噻托溴铵目前在怀孕妇女中没有足够的研究。只在动物实验中观察到有导致出生缺陷的证据。因此在应用前应权衡利弊。
7）抗IgE单克隆抗体：目前在怀孕妇女中没有足够证据证明用药与出生缺陷风险增加有关系。在动物实验中没有证据证明用药会导致出生缺陷。
（5）妊娠分级：见表 1-1-19。
表1-1-19 哮喘药物妊娠分级
续表
注：美国FDA 2015年6月前将影响胎儿的药物分为A、B、C、D、X五类，之后改为使用新的“妊娠哺乳期规则”，但并未覆盖非处方药物和部分药品，且临床上妊娠分级仍有参考价值，故本书中予以保留，FDA药品说明书中关于妊娠期用药的详细描述见上文。
4.哺乳期用药
哺乳期用药风险，见表1-1-20。
表1-1-20 哺乳期用药风险
