第四节　个例安全报告中不良事件严重性的判断（Seriousness Assessment of Adverse Event in an ICSR）

ICSR中的不良事件分为严重不良事件和非严重不良事件。严重性的判断无论是对于快速报告的时间性要求，或是日后该不良事件本身的医学信息汇总分析都具有重要意义。ICH E2A和ICH E2D指导原则对于严重不良事件（反应）给出如下定义：①导致死亡；②危及生命（指患者在发生不良事件时即面临死亡的风险，而非指该事件如果更严重理论上可以引起死亡）；③导致需要住院或使住院时间延长；④导致持续或显著的残疾或功能丧失；⑤导致出生畸形或缺陷；⑥导致重要医学事件（important medical event，IME）。

需要特别指出的是：

（1）死亡本身是符合严重不良事件的一个标准，而不应该将死亡作为另一个严重不良事件上报。如当上报致死性的心肌梗死ICSR时，只应该记录心肌梗死一个严重不良事件，死亡是该严重不良事件的结果和严重性标准。但如果是原因不明的死亡，则死亡可以作为单独的严重不良事件上报，该ICSR有效，但需要及时追踪问询死亡的原因，包括死亡医学证明上的诊断、尸检报告、病理检查结果等。

（2）住院作为严重不良事件的标准是指由于发生不良事件后入院，如果患者在用药前或参加临床试验前已经计划在某个时间选择住院治疗或手术，或因其他社会经济原因入院，这些都不符合“住院”这项严重不良事件的标准。

（3）有一些国家或地区对残疾或功能丧失有相关定义，但在实际工作中仍然需要根据临床经验来判断所谓的“持续”或“显著”的残疾或功能丧失。

（4）在日常的ICSR评估工作中，IME是一个相对主观的判断，比较容易在组织内部和不同组织间交流时发生判断不一致。在ICH E2D指导原则和美国FDA的法规中对于IME有几个比较好的例子，如需要大强度治疗的过敏性支气管痉挛、没有住院的癫痫发作、用药后发展为药物依赖或滥用等。在实际的日常ICSR评估工作中，有大量不良事件需要运用临床医学知识、实际的临床经验并参照监管机构的法规进行判断。所以，基于扎实的医学知识、丰富的临床经验的医学和科学判断力在此类决定中显得十分重要。

为了尽可能地保持对IME的判断一致，在MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities，《药事管理的标准医学术语集》）标准编码的基础上，有关的药品监管当局如EMA下属的药物警戒系统专家工作组（EudraVigilance Expert Working Group）制定了一个重要医学事件（IME）列表，根据MedDRA第22版（22.0），目前共有7 002个MedDRA PT词条作为重要的不良医学事件列于IME列表中。欧盟的这个IME列表是参考性质而不是法规，所以不需要强制执行。同时，这个列表也随着MedDRA的更新以及其他情况不断作出调整。

IME列表作为帮助判断严重不良事件的辅助工具，在某些制药企业已经使用了一段时间。IME列表的好处是它提高了严重不良事件判断的标准化和一致性，减少了ICSR没有及时快速上报的可能性，并且在组织层面上更好地确保了药物安全稽查、视察的良好结果。但存在的核心问题是EudraVigilance Expert Working Group的IME列表是否可以作为金标准，换言之，该列表是否可以得到全球各个疾病专业领域专家的普遍认可和经受绝大部分药物安全领域专家的检验，这个问题还有待探讨。同样，在某个制药企业或组织机构中也需要慎重判断是否要使用自己的IME列表以帮助判断严重不良事件。根据笔者的体会，良好的医学知识和对药物安全相关药政法规、指导原则的准确理解对于ICSR严重性的判断仍然十分重要。