第七节　不良事件的预期判断（Expectedness Assessment of Adverse Event）

一、预期判断相关的定义和阐述（Expectedness Assessment:Definition and Associated Consideration）

ICH在ICH E2A和ICH E2D中对于不良事件/反应的预期（expectedness）判断有如下定义和相关阐述：

1.如果不良反应的本质、严重程度、特异性或临床后果与相适用的产品安全性参考文件不一致，则被判断为非预期（unexpected）。这里的“unexpected”也可被翻译成“新的”，但本文为行文统一，一概译成非预期。

2.如果ICSR中的不良反应是严重且非预期的，快速报告的目的是为了让药政监管者、研究者和其他相关人员第一时间意识到新的、严重的不良反应的出现。

3.预期与否的判断不能基于对该药品药理特性的预判上。

4.当上市许可持有人（如公司内部的药物安全评价员）不能确定某个不良反应为预期与否时，则应该认为是非预期。

5.当不良反应有致命性结果时，除非在产品安全性参考文件中特别提及，否则应视为非预期。

在美国和欧盟的药物安全相关法律法规中亦有相关内容。

如上所述，对于上报的ICSR一般需要根据相关的安全性参考文件对不良事件本身进行判断，以决定该事件是否属于预期。安全性参考文件一般应该是该产品的核心文件，因为核心文件含有公司层面对该产品安全性资料的最核心的认识。通常所使用的用于判断预期与否的核心文件包括研究者手册（investigator's brochure）、制药企业或申办方的产品核心数据文件（core data sheet，CDS）。如果在药物安全性方面有重要的更新，安全性参考文件也应该及时更新。此外，在安全性参考文件中应该有一个明确的章节或段落标识如“不良反应”（adverse reaction）以供不良事件的预期判断。

因为各地区、各国家的上市后产品说明书不尽相同，法律法规要求亦可能存在差别，针对上市后药品ICSR个例不良事件预期判断的决定，特别是上报与否的最终判断仍然落实在每个国家或地区的层面上。但是对于国际多中心临床试验的不良事件，在该临床试验方案中一般应该有明确规定的单一药物安全参考文件（single reference safety document，SRSD），如研究者手册或公司核心数据文件，在临床试验方案递交药政监管部门、伦理委员会和研究者时应尽可能地对使用何种SRSD进行沟通并达成共识。

二、在判断不良事件预期与否时应该经常考虑的因素（Common Elements to Consider When Assessing the Expectedness of an Adverse Event）

1.不良事件本身的判定

（1）所上报的不良事件是否可靠、是否是有意义的临床医学词汇。换言之，即对于不良事件的选择要准确。

（2）在医学表现上（严重程度、特异性、本质和临床后果）是否与安全性参考资料（如研究者手册）上所列的不良反应相当。

2.严重程度

如果在安全性参考资料中仅有氨基转移酶增高或肝炎，则上报的更为严重的不良事件肝坏死即为非预期。

3.特异性

如果在安全性参考资料中仅有脑血管意外，则上报的不良事件脑血管炎即为非预期。

4.不良事件的本质

如果在安全性参考资料中仅有短暂肝功能异常，则长期肝功能异常即为非预期。

5.多项适应证或剂型

（1）某些不良事件毫无疑问属于全身性的（如心肌梗死），与治疗适应证无关。

（2）另外，某些不良事件可能与适应证相关或与剂型相关（如注射局部的溃疡仅与静脉注射剂型有关联，而与该药物的口服剂型无关联）。

6.通常公认的临床继发反应或临床后果

当某项临床表现“Y”在医学上被公认为是先前发生的不良事件“X”的继发反应，如果“X”是预期中的不良反应，则“Y”亦应该被判断为属于预期（如假膜性小肠结肠炎在药物安全性参考文件中是预期的，则其继发的具有临床意义的脱水即便在药物安全参考性文件中未提及，但仍然应该考虑为预期的）。

7.同类产品或动物毒性产品

（1）无论同类产品的处方说明书如何标识相关不良事件“X”，除非在该特定产品的药物安全性参考文件的相关安全性章节中被明确提及，否则该不良事件不能被认为是预期。

（2）动物实验中的相关数据只能作为借鉴，不适用于人体上发生的不良事件预期与否的判断。

8.其他的一些特殊情况

（1）即便该严重不良事件已经列入产品核心数据文件（CDS）或上市后产品说明书，但该不良事件的发生率显著增加，则应该认为这是临床重要事件即非预期，而需要和药政监管部门快速沟通。

（2）产品疗效不足通常认为是预期的。但是如果对患病人群有显著危险，譬如治疗危重疾病的药物表现出疗效不足或经过医务人员证明的口服避孕药失效导致妊娠都被认为需要快速上报。