（一）特发性脱髓鞘性视神经炎
【概述】
通常所说的视神经炎指的是原发性脱髓鞘性视神经炎，可孤立发生，亦可发生于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者。15%～20%的MS患者以视神经炎为起病特征，50%的MS患者在病程中会出现视神经炎。当患者缺乏多发性硬化（multiple sclerosis，MS）或者其他系统性疾病的表现而仅有视神经炎表现时，称为孤立性、单症状性或特发性视神经炎。特发性脱髓鞘性视神经炎（IDON）的病理生理机制通常被认为是与多发性硬化发病机制相似的脱髓鞘改变，进展为多发性硬化的风险较大。其包括三种类型：急性、慢性和无症状（亚临床）视神经炎。其中，急性脱髓鞘性视神经炎是全世界范围内最为常见的视神经炎类型。大多数急性脱髓鞘性视神经炎见于女性（2/3），好发年龄为20～40岁。视神经炎的发病率在纬度较高地区（美国北部和西欧）的人群中最高，在赤道附近地区最低。在美国，研究估计视神经炎的年发病率高达6.4/100 000。在美国，白人比黑人更易发生视神经炎。相对于MS的发病率，视神经炎的发病率在亚洲成比例地高于美国或西欧。
【病因病理】
视神经炎最常见的病理基础是视神经的炎症性脱髓鞘。其病理特点与脑部急性MS斑块类似，表现为血管袖套征、有髓鞘神经的神经鞘水肿和髓磷脂分解。视网膜血管内皮的炎症可先于脱髓鞘出现，有时表现为可见视网膜静脉鞘髓磷脂丢失多于轴突丢失。
有人认为视神经炎的脱髓鞘是免疫介导的，但具体机制和靶抗原未知。人们发现患者在症状发作时有全身性T细胞活化，并且这一特点早于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）改变。全身性改变也比中枢性改变更早恢复正常（2～4周内）。T细胞活化会导致细胞因子和其他炎症物质释放。视神经炎患者的外周血中未见抗髓鞘碱性蛋白的B细胞活化，但可证明其脑脊液中有这种活化。
正如MS，有人怀疑视神经炎也有遗传易感性。视神经炎患者会过度表达某些类型的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），该现象支持了这一观点。
【临床表现】
起病通常累及单眼。大约10%的病例双眼均有症状，同时出现或迅速相继出现，双侧视神经炎更常见于12～15岁以下的儿童，也更常见于亚洲人及南非黑人患者。
1.典型表现
（1）中心视力下降：
逾90%患者主诉中心视力损害，多数为单眼视力下降，但少部分患者，特别是儿童，双眼可同时受累。通常在数小时至数日内发生，1～2周内达到高峰。视力损害程度不一，可从轻度下降至完全无光感。多数患者会主诉弥漫性视物模糊，但一些患者可意识到以中心视野模糊为主。有时患者可能描述周边视野部分缺损，如一侧的下半或上半视野缺损。
（2）眼痛及眶周痛：
超过90%的部分患者有眼痛或眼球转痛，是区别于其他视神经病变的重要特征，如前部缺血性视神经病变、Leber遗传性视神经病变多为无痛。一般轻微，但也可能非常剧烈，常随眼动加剧。疼痛发作通常与视力丧失相一致，并随视力一起改善。
2.其他表现
（1）色觉障碍及对比敏感度（contrast sensitivity）降低，亮度敏感度降低。色觉丧失与视力丧失不成比例是视神经病变的特有表现。使用假同色图检查发现88%的受累眼有色觉异常；采用更敏感的Farnsworth-Munsell 100色相检查发现，这一数值上升到94%，色觉障碍以红、绿障碍为主。对比敏感度下降往往同步于甚至高于视力下降程度。
（2）视野损害类型多样，视野缺损常以中心暗点为特征，也可为弥漫性或局灶性缺损，表现为各种形式的神经纤维束型视野缺损。视野缺损通常能消退，56%的患者在1年时已恢复正常，73%在10年时已恢复正常，VEP检查表现为潜伏期延长和/或波幅降低。
（3）可能在运动、热水浴、特定声音等因素刺激下，出现视力模糊加重现象（Uhthoff征）、物体移动感（Pulfrich现象）和阳性视觉（positive visual phenomena）或称闪光幻觉（photopsias）。
（4）单侧或两次以上发作后双侧病变程度不对称的视神经炎患者可见相对性传入性瞳孔功能障碍（relative afferent papillary defect，RAPD）即Marcus-Gunn瞳孔，其他患者可能仅有瞳孔对光反射迟钝。
（5）视神经乳头炎伴视盘充血和肿胀、视盘边缘模糊和静脉扩张见于1/3的视神经炎患者。剩余2/3的患者有球后视神经炎，眼底检查正常。视神经乳头炎更常见于14岁以下儿童。视乳头周围出血在视神经炎中罕见，但常伴发于前部缺血性视神经病变引起的视神经乳头炎。
慢性脱髓鞘性视神经炎较为少见，一般无急性视力下降、眼痛等症状，但仍然可能出现相对静止的视力障碍、缓慢进行性或阶梯样单、双眼视力下降、单侧或双侧视神经功能障碍等症状。症状表现一般晚于MS其他症状、体征出现，少部分例外。
无症状（亚临床）视神经炎患者尽管自诉视力正常，但通过临床检查、体格检查和神经电生理检查等手段，可能发现轻度色觉障碍、单侧或双侧轻度视野缺损和相对性传入性瞳孔功能障碍或轻度视神经纤维层萎缩等。MRI检查可提示无症状眼的视神经强化，电生理检查可发现视通路的功能损害，其中视觉诱发电位（VEP）是提示视神经或其他视通路功能障碍相当敏感的工具。
【检查】
视神经炎通常是基于病史和检查结果作出的临床诊断。眼底检查的重要发现有助于鉴别典型和不典型的视神经炎，因此眼科检查应被视为临床评估的一个基本要素。脑部和眼眶的增强MRI可在大多数情况下确认诊断，还可评估后续发生MS的风险。
目前公认的诊断标准是美国视神经炎研究组在“视神经炎治疗试验”（optic neuritis treatment trial，ONTT）中提出的视神经炎诊断标准：①伴或不伴眼痛的急性视力下降；②神经纤维束损害相关的视野异常；③存在相对性传入性瞳孔障碍和/或视觉诱发电位异常；④无压迫性、缺血性、中毒性、遗传性、代谢性和浸润性视神经病的临床和实验室证据；⑤没有会致急性视力下降的视网膜疾病和其他眼部、神经系统疾病的临床和实验室证据。
1.磁共振成像
脑和眼眶的增强MRI可确诊急性脱髓鞘性视神经炎，也可提供关于MS发生风险的重要预后信息。
MRI技术的革新改善了视神经成像，这些革新例如：短时反转恢复序列（short tau inversion recovery，STIR），快速自旋回波（fast spin ech，FSE），液体衰减反转恢复联合脂肪抑制技术（fluid-attenuated inversion recovery with fat suppression techniques，FLAIR），弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。脑和眼眶的增强MRI可在约95%的视神经炎患者中显示出视神经炎症。MRI上所示视神经受累的纵向范围与就诊时的视力损害以及视力预后有关。神经中的信号异常在视力恢复后仍可见，也见于多达60%无视神经炎临床病史的MS患者。
脑MRI常显示MS特征性的脑白质异常。典型病变呈卵圆形，位于脑室周围，大于3mm。报道的白质异常率在视神经炎患者中差异很大。
脊髓成像检出率在未经选择的患者中较低。在因视神经炎就诊的115例患者中，脑MRI正常的患者中只有4例脊髓MRI异常。
2.腰椎穿刺
腰椎穿刺虽不是视神经炎必要的诊断性试验，但应考虑用于非典型病例（例如，双眼发病、年龄＜15岁或有感染提示症状的患者），60%～80%的急性视神经炎患者有非特异性脑脊液异常，包括淋巴细胞计数增高（10～100）×109/L 和蛋白质增多。
视神经炎患者的其他脑脊液表现可以包括：
● 髓鞘碱性蛋白，见于约20%的患者。
● IgG合成，见于20%～36%的患者。
● 寡克隆区带（oligoclonal band，OCB），见于 56%～69% 的患者。
OCB的存在意味着发生MS的风险更高。但是，由于OCB也与脑MRI所示白质病变有关，所以其存在并没有明确的独立预后意义。
其他检查：当有相关线索提示其他诊断时，应进行红细胞沉降率、抗核抗体和血管紧张素转化酶水平检查，以及针对莱姆病和梅毒的血清学和脑脊液检查。
3.眼底荧光素血管造影
评估视神经炎时并不常规进行眼底荧光素血管造影，其结果往往是正常的。高达25%的患者显示有荧光素渗漏或静脉周围鞘。这些发现可能识别出MS发生风险稍微更高的患者。
4.视觉诱发反应
VEP的P100波延迟是轴突脱髓鞘导致视神经传导减慢的一种电生理表现。这项检查通常不能帮助诊断急性视神经炎，除非怀疑视力丧失是功能性的。
视力完全恢复之后VEP异常可持续存在。1年时，80%～90%的患者存在异常；2年时，35%的患者将恢复正常。VEP常用于发现提示既往无症状性视神经炎发作的证据，但敏感性和特异性欠佳。
多焦VEP是一种技术进步，能更敏感且更特异地发现视神经炎。
5.相干光断层成像（optical coherence tomography，OCT）和相干光断层血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）
可测量视网膜神经纤维层的厚度，发现大多数（85%）视神经炎患者该厚度变薄。这些异常也常见于没有视神经炎临床病史的MS患者。虽然较低的数值与视力结局受损有关，但OCT作为预后判断工具的效用有限，因为其直到早期肿胀消失后才会出现异常值。在一项研究中，OCT检测亚临床视神经炎的敏感性不如VEP。目前许多研究发现，OCT所示较严重的视神经损伤提示NMO，而不是MS相关的视神经炎。
除RNFL变薄以外，有学者发现NMO患者存在视神经血供下降及血-脑屏障破坏等血流异常。OCTA作为新兴的眼底血管成像技术，具有分辨率高、无创、定量等优点，是研究视盘血流改变的理想影像学手段。目前有研究显示NMO组视乳头各个分区的血流密度均较对照组明显下降，提示NMO患者视盘血供受损，且与视功能损伤之间存在相关性。
6.抗体检测
人们建议血清NMO抗体检测用于复发性视神经炎患者，尤其是当脑MRI T2/FLAIR序列在受累视神经外未见任何异常病变时。
复发性视神经炎患者似乎尤其面临发生NMO（或称Devic病）的风险。在脑MRI正常的患者以及视神经炎事件相继迅速发生或有重度视力丧失表现的患者中尤为如此。一项病例系列研究纳入了51例重度或复发性视神经炎患者，发现6例患者水通道蛋白-4特异性血清自身抗体（NMO的一种敏感性生物标志物）呈血清阳性，而10例患者髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin-oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体（也与NMO有关）呈血清阳性。在其他研究中，水通道蛋白-4特异性血清自身抗体的血清阳性反应预测出了复发性视神经炎患者中的后续NMO。若复发性视神经炎患者的水通道蛋白-4特异性血清自身抗体检测结果呈阴性，推荐进行MOG抗体检测。
对于幼儿，除了视神经炎，还应考虑视神经损伤的感染性和感染的原因；而对于年龄较大的患者（＞50岁），比起视神经炎，诊断更可能是缺血性视神经病变（例如，由糖尿病或巨细胞动脉炎引起）。对于双眼发病或者有其他神经系统或全身性症状的患者，也应考虑其他诊断。对于不是由视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）或MS引起的复发性视神经炎，应全面调查复发性视神经炎的其他原因，例如结节病，狼疮，慢性复发性炎症性视神经病变（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）或副肿瘤性视神经病变（血清CRMP-5/CV2抗体）。
【治疗】
1.糖皮质激素 我国《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》指出，糖皮质激素是非感染性视神经炎急性期治疗的首选用药。目前国内常用的糖皮质激素有泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松等，给药途径包括经静脉滴注和口服，不推荐以球后或球周注射方式用药。
肾上腺皮质激素是针对IDON的主要治疗方法。视神经炎治疗试验（optic neuritis treatment trail，ONTT）研究分三个治疗组，第一组口服泼尼松，1mg/（kg·d），14 天；第二组静脉滴注甲泼尼龙，250mg，每天4次，共3天，后续口服泼尼松，1mg/（kg·d），11天；第三组安慰剂治疗14天。每组最后均将口服药快速减量（第15天口服20mg，第16天和18天口服10mg）。经临床观察和长期随访发现，静脉滴甲泼尼龙组患者的视力恢复快于其他两组，尤以最初15天恢复最明显。口服泼尼松组患者视功能恢复速度及程度与安慰剂组比较均无明显差异，但三组患者发病1年后的平均视力、对比敏感度、色觉和视野均无显著差异，证明激素治疗并不能改善视神经炎患者的视力预后。此外，ONTT还发现了另外两个十分重要的结论：一是单纯口服泼尼松组患者的视神经炎同侧眼复发或对侧眼再发的概率高于其他两组，二是静脉滴注甲泼尼龙在2年内可以显著延迟MS发生，但3年后的MS转化率没有显著差别。
我国《罕见病诊疗指南（2019年版）》指出，糖皮质激素是任何类型多发性硬化急性期治疗的首选用药，治疗原则为大剂量、短疗程。推荐治疗方案如下：对成人多发性硬化患者，以甲泼尼龙1g/d（经静脉滴注3～4小时）开始治疗，共3～5天。如患者神经功能缺损明显恢复，可直接停药；如恢复不明显，则改用口服泼尼松1次/d，每次治疗60～80mg（通常应根据患者体重按1mg/kg计算），每2天减量10mg/d，直至减停。若在减量过程中患者的病情明显加重，或出现新的疾病体征，或磁共振成像检查发现出现新的病灶，可再次进行甲泼尼龙冲击治疗或改以二线用药治疗。
2.在高危研究对象中用干扰素β1a预防多发性硬化的研究（controlled high MS risk avonex MS prevention study，CHAMPS）是一项随机、双盲、对照研究，对象为发生了临床脱髓鞘病变和在头部MRI中发现2个及以上MS病灶的患者。研究对象首先接收ONTT研究中静脉滴注甲泼尼龙组方案的治疗，然后被随机分配到干扰素β1a（avonex）治疗组和安慰剂组。在3年随访时发现，接收干扰素治疗组相比干扰素组，不仅MS转化率降低了44%，而且头部新增病灶和强化病灶也较少。
3.血浆置换 在美国血液透析学会2013 年发布的临床治疗指南中，血浆置换治疗视神经炎急性期的推荐级别为1B，Ⅱ类适应证推荐。总体来说，血浆置换并不是多发性硬化的首选治疗方案，仅为常规治疗效果欠佳时的一种备选治疗方法。我国2019年发布的多发性硬化诊疗指南指出，血浆置换可用于多发性硬化二线治疗，对急性重症或糖皮质激素治疗无效的多发性硬化患者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率＞50%，起病14～20天内开始治疗效果最佳，一般在14天内进行5～7次血浆置换。
4.静脉注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）如果大剂量糖皮质激素冲击治疗效果欠佳，可改用或再联用（更常用）IVIG 治疗。IVIG 治疗可中和患者血液中的一些抗体、补体和细胞因子，具有免疫调节作用，能减少抗体对神经组织的破坏。IVIG 治疗的一般推荐剂量为0.4g/（kg·d），以经静脉滴注方式用药，连用5天为1个疗程。
5.特立氟胺 特立氟胺（来氟米特的活性代谢物）是一种新型多发性硬化治疗药物，为口服制剂。特立氟胺能可逆性地抑制二氢乳清酸脱氢酶，抑制嘧啶的从头合成，从而阻断DNA复制，减少T、B淋巴细胞的异常活化和增殖。研究显示，特立氟胺能减少多发性硬化患者的疾病复发，延缓其脑部病变进展，改善临床预后。特立氟胺用药便捷、安全性良好，但用于治疗MS-ON 还需得到更多临床试验数据的支持。
【预后】
IDON有自愈性，初期恢复很快，后进入平台期，但进一步的恢复可持续到发病1年后。ONTT研究中，安慰剂组79%和93%的患者视力分别在发病后3周和5周内开始恢复，80%～90%的患者视力恢复至0.5以上，对比敏感度、色觉及视野均可同步恢复。但同时，部分患者仍可能遗留Uhthoff现象，或者轻度的事物模糊和色觉较淡。有理由认为视神经炎是MS的顿挫型，大多数研究提示，至少1/3～1/2的IDON患者会进一步进展为MS，女性、年轻、冬季发病和相关病史都可能是转化为MS的危险因素，特别是存在多个脱髓鞘病灶的IDON患者转化为MS的概率可高达70%以上，故IDON又称为MS-ON。
【处理建议】
眼科医生在协助判断视神经炎预后中具有相当的重要性。对于具有视神经炎典型临床特征的患者，可以不借助辅助检查即作出临床诊断。孤立性视神经炎患者有转化为MS的可能性，特别是头部MRI检查异常者风险更高。此类患者应当考虑使用静脉糖皮质激素治疗，激素可以加速视功能恢复并延缓转化为MS，但不能改善长期预后。对高危患者可以考虑使用干扰素β1a进行长期治疗，但应当结合患者的具体情况选择个体化治疗措施。