二、可干预的危险因素

（一）证据充分的可干预危险因素

1.高血压

在未用抗高血压药的情况下，非同日3次测量，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg（1kPa=0.133mmHg），可诊断为高血压［41-42］。患者既往有高血压史，已经接受正规降血压治疗，虽血压＜140/90mmHg，仍诊断为高血压。高血压是卒中最重要的危险因素，在我国73%的卒中与高血压有关［43］。血压和卒中之间存在强烈的、连续的、逐级的、一致的、独立的、预测性的以及因果的相关性［44-45］。即便是在正常血压范围，血压越高，卒中风险也越大［46］。

最近的高血压调查数据显示，我国18岁及以上的成人高血压患病率为23.2%，全国患病人数达2.45亿；正常高值血压检出率为41.3%，人数为4.35亿［47］。高血压患病率随年龄增高而上升，男性高于女性（24.3% vs. 21.6%），城市与农村高血压患病率差异无统计学意义（23.1% vs. 22.9%）［47］。和2012年的高血压患病率相比，中国高血压的患病率趋于稳定。高血压的知晓率、治疗率和控制率呈升高趋势，尤其是控制率升高明显［47-48］。1991年的高血压知晓率为27.0%，治疗率为12.0%，控制率为3.0%；2002年的高血压知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；2012年的高血压知晓率为46.5%，治疗率为41.1%，控制率为13.8%；2015年的高血压知晓（粗）率为51.5%，治疗率为45.1%，控制率为16.9%［47-48］。高血压控制率的提高可能得益于对高血压的认识和治疗的加强。

无论是儿童还是成年人，血压（尤其是收缩压）都会随年龄增加而升高，因此长远高血压的人口负担仍会增高。对于没有合并高血压的45岁成年人来说，中国人、非洲裔美国人、西班牙裔美国人和白色人种在未来40年发生高血压的风险分别是84%、93%、92%和86%［49］。在Framingham心脏研究中，大约90%的55岁或65岁无高血压的成人在其一生中会发生高血压［50］。

虽然很多个体的血压没有达到目前药物治疗的阈值，但卒中风险随着血压水平的增高而增加。鉴于此，推荐将非药物干预作为血压较高但尚未达到高血压诊断标准（例如高血压前期，收缩压为120～139mmHg或者舒张压80～89mmHg）的人群的干预方式。高血压的药物治疗可减少卒中风险。2018年的一项Meta分析共纳入74项独立的研究，囊括306 273例受试者和120万人年。结果显示当基线收缩压在140mmHg以上时，降压治疗能够降低死亡和心血管疾病风险。当基线收缩压在160mmHg以上，降压治疗能够显著性地降低31%的卒中风险（95% CI：0.60～0.80），基线收缩压在140～159mmHg时，可非显著性地降低14%的卒中风险（95% CI：0.72～1.01），基线收缩压低于140mmHg时，非显著性地降低15%的卒中风险（95% CI：0.68～1.06）［51］。基础收缩压水平越高，降压获益越大。一项Meta分析纳入了16项随机对照试验，共70 664例高血压前期患者，和服用安慰剂的患者相比，接受积极降压治疗的患者的卒中风险显著性地降低22%（P＜0.000 001）［52］。

降压药物治疗不仅能预防卒中的发生，而且能减少因高血压导致的相关器官的损害，包括心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病及肾功能衰竭。一项纳入23项随机对照试验的Meta分析表明，与非药物治疗组相比，降压药物治疗组能使卒中风险降低32%（95% CI：24～39，P=0.004）［53］。一些试验已经证明，降压治疗在不伴高血压的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患者之中的作用。一项Meta分析共纳入25项关于不伴高血压的心血管疾病（包括卒中）患者的降压治疗研究，结果显示与对照组相比，降压治疗能够降低23%的卒中风险（95% CI：0.61～0.98）［54］。卒中相对风险下降幅度较大部分其他心血管结局大，但这些心血管结局因事件率高所以其绝对风险降低幅度大。

降压药物的种类繁多，多项临床试验已经证实降压药物不仅降低血压而且能降低心血管疾病、脑血管事件和死亡的风险，应该优先使用可以降低临床事件的降压药物。卒中一级预防应该使用的一线降压药物包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）。心脏结局预防评价-3（HOPE-3）试验纳入了12 705例心血管中危风险但无心血管疾病病史的人群。结果显示，坎地沙坦（16mg/d）联合氢氯噻嗪（12.5mg/d）与安慰剂相比，未能显著性降低主要结局第一联合终点的发生率（4.1%vs. 4.4%，P=0.40）；两组主要结局第二联合终点也无统计学差异（4.9% vs. 5.2%）；两组的卒中风险无统计学的差异（RR=0.80，95%CI：0.59～1.08）。亚组分析结果显示，基线收缩压最高三分位组（＞143.5mmHg，平均154.1mmHg）中坎地沙坦联合氢氯噻嗪显著性地降低第一联合终点风险（RR=0.73，95% CI：0.56～0.94，P=0.02）和第二联合终点（RR=0.76，95% CI：0.57～0.90，P=0.009）［55］。一项Meta分析纳入了13项研究，囊括80 594例患有动脉硬化性疾病或存在动脉硬化性疾病风险的患者，结果显示ACEI或ARB类药物治疗能够将包括卒中在内的主要终点事件的风险降低11%，致命及非致命性卒中发生率也有显著性的降低（OR=0.91；95% CI：0.86～0.97）［56］。非ACEI/ARB类药物也可用于治疗，但Meta和回归分析显示，试验中的获益并不仅仅来自于降压。另外几项Meta分析对特定类型的降压药物预防卒中的作用是否超过了单纯降压所带来的保护作用进行了评估。其中一项评估比较了治疗组与安慰剂或无治疗组的结果，不同类型降压药物作为一线用药治疗基线血压超过140/90mmHg患者，在降低卒中风险方面存在差异［利尿剂（OR=0.63，95% CI：0.57～0.71）、β受体阻滞剂（OR=0.83，95% CI：0.72～0.97）、ACEI（OR=0.65，95% CI：0.52～0.82）及钙通道阻滞剂（OR=0.58，95% CI：0.41～0.84）］［53，57-60］。与利尿剂相比，β受体阻滞剂、ACEI、ARB及钙通道阻滞剂在降低卒中风险方面效果似乎更好，尽管这一效果并未在其他心血管预后中显示，且仅表现为小幅差距（风险相对降低8%）［58］。一项分析显示利尿剂降压效果优于ACEI，其他研究显示钙通道阻滞剂效果优于ACEI。另一项研究显示β受体阻滞剂在降低卒中风险方面的效果劣于钙通道阻滞剂（OR=1.24，95% CI：1.11～1.40）或肾素-血管紧张素系统抑制剂有效（OR=1.30，95% CI：1.11～1.53）［61］。一项大型研究的亚组分析显示，与年轻人相比，＞65岁的患者使用β受体阻滞剂较利尿剂治疗效果差［62］。另一项研究显示，肾素抑制剂阿利吉仑用于伴2型糖尿病、慢性肾脏疾病及心血管疾病患者时，并不降低包括卒中在内的心血管终点事件发生率［63］。因此，虽然不能否认降压对预防卒中的作用，但目前尚无明确的证据证明何种降压药物能对卒中起到特殊的预防作用。

联合使用两种或两种以上的药物可以控制大多数高血压患者的血压［64］。一项来自日本的开放性试验显示，对于单用钙通道阻滞剂未能达到降压目标值的患者，与加用β受体阻滞剂（P=0.010 9）或ARB类降压药物（P=0.077 0）相比，加用一种利尿剂可显著性地降低卒中风险［65］。然而，对于其他心血管终点事件，钙通道阻滞剂与利尿剂联合并无优势。只有一项大型临床试验联合降压治疗避免心血管事件（ACCOMPLISH）试验直接对两种不同的联合降压治疗方案进行了比较。ACCOPLISH试验共纳入11 506例具心血管事件高风险的高血压患者，结果显示贝那普利联合氨氯地平与联合氢氯噻嗪相比，能够显著性地降低联合血管事件风险（9.6% vs. 11.8%，RR=0.80，95% CI：0.72～0.90），但不能够显著降低卒中风险（RR=0.84，95% CI 0.65～1.08）［66］。

研究表明中国高血压患者在控制血压基础上补充叶酸，可显著降低首发卒中风险。中国卒中一级预防研究（CSPPT）纳入亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因型已知的20 702例原发性高血压患者，根据MTHFR C677T基因型分层后随机分组，随机分配到依那普利10mg或依那普利叶酸片（简称依叶）10.8mg组，平均随访时间4.5年，首发卒中在依叶和依那普利组分别发生282例（2.7%）和335例（3.4%），绝对风险下降0.7%，相对风险下降21%（RR=0.79，95% CI：0.68～0.93），缺血性卒中卒中和联合心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生风险亦显著性地下降达24%（RR=0.76，95% CI：0.64～0.91）和20%（RR=0.80，95% CI：0.69～0.92）［67］。

降压能够降低卒中风险是明确的，但仍不明确将血压降低至何种程度获益最大。在一项Meta分析中，平均治疗收缩压在120～124mmHg的高血压患者与平均治疗收缩压为130～134mmHg、140～144mmHg、150～154mmHg和≥160mmHg的患者相比，卒中的风险分别降低了31%、49%、64%和73%［68］。强化降压干预收缩期血压试验（SPRINT）结果显示，和标准降压治疗组（收缩压目标值＜140mmHg）相比，强化降压治疗组（收缩压目标值＜120mmHg）降低了25%的心血管事件发生率和27%的全死因死亡。但强化降压治疗组和标准降压治疗组的卒中发生风险无统计学差异（RR=0.89，95% CI：0.63～1.25，P=0.50）［69］。SPRINT研究的慢性肾病亚组纳入了2 464例估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）为20～59ml/（min·1.72m2）、蛋白尿＜1g/d的患者，强化降压可显著降低全死因死亡风险（RR=0.72，95% CI：0.53～0，99），非显著性降低心血管事件发生率（RR=0.81，95% CI：0.63～1.05）［70］。控制糖尿病患者心血管风险行动（ACCORD）血压试验纳入了伴高心血管疾病风险的糖尿病患者，亚组结果显示强化降压治疗（收缩压＜120mmHg）与标准降压治疗（收缩压＜140mmHg）相比，可显著降低卒中风险，但是两组的主要结局（联合非致死性心梗、非致死性卒中或心血管病死亡）无统计学差异［71］。另一项Meta分析纳入了31项研究，共73 913例糖尿病患者，结果显示强化降压治疗能够降低卒中风险，但不降低心肌梗死风险。收缩压每降低5mmHg，卒中风险下降13%（95% CI：5～20）。氯沙坦干预减少高血压终点事件试验（LIFE）的亚组分析提示，在9 139例高血压伴心电图诊断的左心室肥厚患者中采用多元回归分析，结果显示收缩压控制到130mmHg以下与卒中风险下降无相关性，且全死因死亡率显著升高（HR=1.37；95% CI：1.10～1.71）［72］。因此，在达到140/90mmHg以下的达标水平后，进一步降低血压应坚持个体化原则，充分考虑患者合并症的特点。

最新研究证据表明，同血压平均值相比，血压变异性是更加可靠的心血管疾病风险预测因子。一项Meta分析纳入了19项观察性队列研究和17项临床试验队列，研究结果显示长期收缩压变异性和卒中相关（RR=1.15，95% CI：1.04～1.27）［73］。西班牙动态血压登记（Spanish ambulatory blood pressure registry）是一项大规模队列研究，其研究结果显示，在预测高血压患者5年内的全死因死亡和心血管死亡风险方面，动态血压监测比传统的诊室血压监测准确度高出50%［74］。与24h平均收缩压相比，夜间血压升高（反杓型血压或超杓型血压）、夜间血压变化与日夜血压比值的测量能提供更多关于高血压风险的资料。另有观察性研究显示，钙通道阻滞剂能够减小血压变异率，β受体阻滞剂则不能，而降低血压变异性能得到降低卒中风险以外的获益［75-76］。今后的研究应着重于评估血压变异性的意义，进一步阐明血压变异性和卒中风险的相关性。

老年人的血压控制目标一直充满争议。SPRINT研究共纳入2 636例年龄≥75岁的老年非糖尿病高血压患者，强化降压非显著性地增加了卒中风险（RR=1.03，95% CI：0.52～2.04），但显著性地降低了心血管事件发生率（RR=0.66，95% CI：0.51～0.85）和全死因死亡率（RR=0.67，95% CI：0.49～0.91）［77］。一项Meta分析纳入了21项随机对照试验和3项观察性研究，发现在60岁以上的老年人中，将血压控制在＜150/90mmHg，能够显著降低卒中风险（RR=0.77，95% CI：0.65～0.91）；而将血压控在≤140/85mmHg，不能显著降低卒中风险（RR=0.86，95% CI：0.64～1.07）［78］。欧洲收缩期高血压试验（Syst-Eur）随机纳入4 695例单纯收缩期高血压的患者，使用钙通道阻滞剂或者安慰剂治疗，发现积极治疗组患病风险下降42%（95% CI：18～60，P=0.02）［79］。老年人收缩期高血压项目（SHEP）中发现使用以利尿剂为基础的降压方案，卒中的发生率下降36%（95% CI：18～50，P=0.003）［80］。在老年人高血压研究（HYVET）中，研究者随机纳入3 845例80岁及以上收缩压≥160mmHg的患者，使用安慰剂或者吲达帕胺，联合培哚普利或安慰剂治疗，将血压降至目标值＜150/80mmHg。2年后，收缩压下降15mmHg，卒中相关风险下降30%（P=0.06），致死性卒中风险下降39%（P=0.06），整体死亡率下降21%（P=0.02）［81］。没有关于更轻型收缩期高血压（收缩压为140～159mmHg；舒张压＜90mmHg）患者的研究。

家庭血压测量用于在初始未服用替米沙坦的患者中建立标准血压目标研究（HONEST）囊括了21 591例经治疗的高血压患者，清晨家庭收缩压≥145mmHg和＜125mmHg的患者相比，卒中风险显著增高（RR=6.01，95% CI：2.85～12.69）［82］。有/无远程监控的自我监测血压用于调整降压药物的效果研究（TASMINH4）纳入1 182例高血压患者，结果发现和常规测量相比，无远程监控的自我监测患者的收缩压多数降低3.5mmHg（95% CI：1.2～5.8）；有远程监控的自我监测患者收缩压多数降低4.7mmHg（95% CI：2.4～7.0）［83］。推荐采用家庭自测血压，因为与常规医疗相比，家庭血压监测本身就可以降低血压［84］。

高血压患者管理流程见图3-1。

2.糖代谢异常

大量前瞻性研究证实，糖尿病是卒中的独立危险因素，可使缺血性卒中的风险增加2～4倍［85-86］。近期我国的一项涵盖51万余人的前瞻性研究显示，糖尿病可显著增加缺血性卒中（OR=1.68，95% CI：1.60～1.77）及颅内出血（OR=1.24，95% CI：1.07～1.44）的风险，并且随糖尿病病史延长，心脑血管病风险逐年增加［87］。来自美国的北曼哈顿研究（NOMAS）同样显示糖尿病持续时间与缺血性卒中的风险增加相关（糖尿病每增加1年，HR=1.03，95% CI：1.02～1.04）［88］。糖尿病作为卒中的危险因素，在不同性别中也存在差异，一项纳入中国浙江省2007—2013年327 268例糖尿病患者的登记研究显示，2型糖尿病患者卒中发病率显著高于普通人群，女性和男性卒中标准化发病率（standardized rates，SIRs）分别为3.87（95% CI：3.76～3.99）和3.38（95% CI：3.27～3.48），表明2型糖尿病和卒中风险显著相关，尤其在女性中，浙江省2型糖尿病人群中卒中风险是普通人群的3倍，尤其是缺血性卒中［89］。一项系统回顾和Meta分析研究了不同性别患者糖尿病与卒中风险的相关性，共纳入64项队列研究，共775 385例糖尿病患者。结果显示女性患者糖尿病与卒中风险的RR值为2.28（95% CI：1.93～2.69），男性患者糖尿病与卒中风险的RR值为1.83（95% CI：1.60～2.08），与男性相比，女性糖尿病患者的卒中风险更高（RR=1.27，95% CI：1.10～1.46）［90］。

糖尿病前期作为卒中的危险因素，近年来已被诸多研究证实［91］。我国的一项Meta分析纳入了53个前瞻性队列研究，共计1 611 339例患者，平均随访9.5年。与正常血糖相比，糖尿病前期（包括空腹血糖受损或糖耐量受损）与卒中风险的增加呈显著相关性（RR分别为1.17和1.20）［92］。

将血糖控制到何种水平能有效预防大血管事件，几项大型试验通过研究得到较一致的结论：更严格地控制血糖，如糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜6%或＜6.5%，与当前的目标（HbA1c＜8%）相比对于预防非致死性冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）事件尤其是MI是有益的，但强化降糖治疗并没有降低全因死亡或卒中的风险（非致死性卒中风险OR=0.93，95% CI：0.81～1.06）［93-96］。美国糖尿病协会已经建议将糖化血红蛋白目标值降为＜7.0%，以预防2型糖尿病患者的长期微血管并发症［97］。国内一项Meta分析纳入了9项试验，共59 197例患者及2 037例卒中事件，结果显示与常规治疗相比，强化血糖控制对卒中发病率并无显著影响（RR=0.96，95% CI：0.88～1.06，P=0.445），但亚组分析显示，强化降糖获益发生在体重指数＞30kg/m2的糖尿病患者中（RR=0.86，95%CI：10.75～0.99，P=0.041）［98］。

糖尿病患者生活方式管理是治疗的基石，在增加体力活动方面，糖尿病健康研究（Look AHEAD）中，2 575例患者为对照组，2 570例患者为体力锻炼组。通过1年随访发现，对糖尿病患者来说，增加体力锻炼能安全有效地减轻体重，并能减少脑血管危险因素用药［99］。在普通人群中生活方式干预能有效预防卒中的发生，国内一项病例对照研究基于中国国家卒中筛查调查（CNSSS）观察了糖尿病成人中基于不同性别的卒中风险和生活方式因素之间的关系。结果显示，在女性糖尿病患者中，缺乏体力活动与全部卒中（OR=1.50，95%CI：1.02～2.21）和缺血性卒中（OR=1.57，95% CI：1.04～2.36）的风险增加显著相关，而在男性糖尿病患者中没有发现这一相关性。因而得出结论，女性糖尿病患者中，在吸烟、肥胖/超重和缺乏体力活动等生活方式因素中，缺乏体力锻炼可能增加全部卒中和缺血性卒中的风险［100］。

糖尿病患者有效管理血压能减少卒中事件。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现，严格控制血压（平均血压144/82mmHg）较自由控制血压（平均血压154/87mmHg）卒中风险减少了44%（95% CI：11～65，P=0.013）［101］。SHEP试验结果显示糖尿病患者降压治疗使卒中风险降低22%（RR=0.78，95% CI：0.45～1.34），但结果无统计学差异［102］。格列齐特缓释片与培哚普利吲达帕胺片对照评估研究（ADVANCE）在11 140例2型糖尿病患者中，研究了培哚普利与吲达帕胺复方制剂和安慰剂是否会降低主要大血管和微血管事件。随访4.3年，接受复方制剂的受试者平均血压降低5.6/2.2mmHg，主要联合终点-大血管和微血管事件风险降低9%（HR=0.91；95% CI：0.83～1.00，P =0.04），但包括卒中在内的主要大血管事件的发生率没有减少［103］。一篇Meta分析纳入37 760例2型糖尿病或空腹血糖/糖耐量受损的患者，收缩压≤135mmHg者与≤140mmHg者比较，随访至少1年，结果显示强化降压与全因死亡率降低10%（OR=0.90，95%CI：0.83～0.98），并且卒中风险减少17%，但严重不良影响增加20%［104］。

进一步降低血压能否有更多获益，在ACCORD试验中，4 733名受试者随机分为目标收缩压＜120mmHg的强化降压组和目标收缩压＜140mmHg的标准治疗组，强化降压组致死性和非致死性主要心血管事件的复合终点率并未减少（HR= 0.88，95% CI：0.73～1.06，P=0.20），且强化降压组严重不良事件发生的风险显著增加（3.3% vs.1.3%，P＜0.001）。次要结局卒中风险分析显示强化降压组卒中风险降低（HR=0.59，95% CI：0.39～0.89，P=0.01）［105］。关于糖尿病患者进一步强化降压能否降低卒中风险，尚待更多高质量随机对照临床试验提供新的循证依据。

糖尿病患者进行血脂管理以减少卒中风险的研究中，医学研究委员会/英国心脏基金会的心脏保护研究（HPS）发现，高风险患者在现有治疗方案基础上联合他汀类药物，能使严重心血管事件发生率降低24%（95% CI：19～28）。在5 963例糖尿病患者中，给予包括他汀在内的最佳治疗，主要血管事件下降22%（95% CI：13～30）（不考虑是否患有心血管疾病或胆固醇水平），卒中发生率下降24%（95% CI：6～39，P=0.01）［106］。国内的一项Meta分析调查了贝特类药物对于37 791例卒中患者（其中一些患者伴随糖尿病史）的影响作用，贝特类药物治疗与卒中风险降低无显著相关性（RR=1.02，95% CI：0.90～1.16，P=0.78）；但亚组分析表明，贝特类药物治疗在糖尿病、心血管病及卒中患者中可降低致死性卒中风险（RR=0.49，95% CI：0.26～0.93，P=0.03）［107］。

糖代谢异常患者管理流程见图3-2。

3.血脂异常

（1）胆固醇：

大多数研究认为总胆固醇升高是缺血性卒中的危险因素［108-111］。亚太协作队列研究通过纳入352 033例受试者发现，总胆固醇每升高1mmol/L，缺血性卒中的风险增加25%（95% CI：13%～40%）［108］。纳入27 937例45岁以上美国健康女性的女性健康研究（WHS）提示，血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高会增加缺血性卒中的风险，多因素校正后的风险比分别是2.17和1.74［109］。“强心脏研究”对3 216例既往无心血管疾病的社区人群平均随访17.7年发现，在糖尿病患者中，甘油三酯升高且高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低对卒中的风险比是2.13（95%CI：1.06～4.29）［111］。卒中的地理和种族差异原因研究对23 867例无卒中史的受试者平均随访7.5年发现，LDL-C和非HDL-C水平与缺血性卒中的发生显著相关［112］。然而，ARIC研究纳入14 175例既往无临床脑血管病史的中年患者发现，血浆胆固醇水平和缺血性卒中风险间的相关性弱［113］。此外，两项纳入随机试验的Meta分析均得出，降低血浆胆固醇水平不能降低致命或非致命性卒中的风险［114-115］。

ARIC研究和心血管健康研究（CHS）的汇总队列分析提示，LDL-C水平与脑出血风险呈负相关［116］。一项从23个前瞻性研究中纳入1 430 141例受试者的Meta分析得出，总胆固醇每升高1mmol/L，出血性卒中的风险降低15%（95% CI：9%～20%），HDL-C对脑出血的风险比为1.17（95% CI：1.02～1.35）［117］。综上，流行病学观察性研究结果提示总胆固醇水平增加将会增加缺血性卒中风险，而总胆固醇降低将增加出血性卒中风险。然而，一项从26个随机对照试验中纳入100 560例受试者的Meta分析得出，使用他汀降低胆固醇能显著降低整个脑血管事件及缺血性卒中的风险，但与出血性卒中风险的增加无显著相关性［118］。一项从61个队列研究中纳入577 642例受试者的Meta分析研究了总胆固醇对卒中风险的影响是否存在性别差异，得出总胆固醇每升高1mmol/L，在女性群体中卒中的汇总风险比是1.01（95% CI：0.98～1.05），在男性群体中是1.03（95% CI：1.00～1.05），女性与男性间的相对危险比是0.99（95% CI：0.93～1.04），可见总胆固醇升高在男性和女性群体中对整体卒中的风险影响均不大［119］。

（2）甘油三酯：

甘油三酯和缺血性卒中风险间的关系尚不明确。来自于健康人群的Oslo研究发现，甘油三酯与缺血性卒中并无相关性［120］。哥本哈根心脏研究纳入13 956例受试者，研究发现，非空腹甘油三酯升高可增加罹患缺血性卒中的风险［121］。WHS研究也得出类似的结果，校正HDL-C和胰岛素抵抗后，非空腹甘油三酯与心血管事件相关（包括缺血性卒中）［122］。一项纳入随机对照试验的Meta分析表明，甘油三酯每升高10mg/dl（1mmol/L=0.011 3mg/dl），卒中的风险增加5%（95% CI：3%～7%）［123］。一项来自于亚太地区前瞻性研究的Meta分析显示，与空腹甘油三酯较低的1/5人群比较，较高的1/5人群缺血性卒中风险增加50%［124］。

（3）血脂异常的治疗：

饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否选择药物降脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式。

他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）治疗能够降低既往无卒中病史但存在高脂血症患者的卒中风险［125-128］。一项纳入19个随机对照试验的大型Meta分析评估他汀的疗效，LDL-C每降低1mmol/L（1mmol/L=40mg/dl），卒中风险可降低22%［129］。胆固醇治疗协作组（CTT）数据库纳入26个随机试验的170 000例受试者行Meta分析发现，LDL-C每降低1mmol/L（40mg/dl），卒中风险可降低17%［130］。源于西部苏格兰冠状动脉保护研究（WOSCOPS）的5年随机对照试验和20年观察性研究分析得出，对于既往无血管疾病，伴原发性LDL-C≥190mg/dl的个体，他汀短期和长期治疗均可降低心血管疾病风险［131］。心脏保护研究对20 536例高危患者予辛伐他汀40mg治疗5年并随访11年得出，治疗时间越长，降低血管事件的获益越大［132］。HOPE-3研究从21个国家纳入12 705例患者发现，瑞舒伐他汀（10mg/d）能显著降低中危、多种族人群患者的首次心血管事件发病率［133］。

一项包括27 548例受试者的Meta分析总结了强化他汀治疗的药物相关副作用，得出强化他汀（阿托伐他汀或辛伐他汀80mg）能显著降低卒中风险，但他汀药物相关的副作用明显增加，提示中等强度对大多数患者来说是降低心血管事件最适合的方案，强化他汀只适合于高风险患者［134］。与非强化治疗相比，强化降脂治疗（LDL-C＜2.1mmol/L）能使卒中风险下降20%，肝酶异常发生率更高［135］。现有源于Meta分析的证据认为他汀治疗临床获益的程度与他汀种类关系不大，主要取决于LDL-C下降的程度。

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》推荐临床上根据动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危险程度，决定是否启动药物调脂治疗。将降低LDL-C水平作为防控ASCVD危险的首要干预靶点。调脂治疗需要设定目标值：极高危者LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl），高危者LDL-C＜2.6mmol/L（100mg/dl），将中等强度他汀（如阿托伐他汀10～20mg、瑞舒伐他汀5～10mg、氟伐他汀80mg、洛伐他汀40mg、匹伐他汀2～4mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20～40mg）作为中国血脂异常人群的一线起始治疗方案；他汀不耐受或胆固醇不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用；注意观察调脂药物的不良反应［136］。

药物基因学研究表明，一些基因与他汀个体化治疗的有效性和安全性相关，如SLCO1B1、APOE、ABCB1等［137-139］。然而，很少有研究明确说明基因多态性和他汀治疗后心血管事件和副作用间的确定性联系，这些研究的样本量通常较小，大多为回顾性研究，研究结果不太一致。因此，目前不推荐临床上根据患者的基因型决定他汀治疗强度［140］。

非他汀类降脂药物（主要包括烟酸、贝特类、依折麦布及PCSK9抑制剂）的有效性和安全性有待更多的证据。近期一项从23个随机对照试验中纳入39 195例受试者的Meta分析表明，烟酸并不能降低致命或非致命卒中的风险，并且与副作用发生相关，提示使用烟酸预防心血管疾病可能不获益［141］。一项从10项随机对照试验中纳入37 791例的Meta分析发现，贝特类药物能降低既往存在糖尿病、心血管疾病或卒中史患者致命卒中的风险（RR=0.49，95% CI：0.26～0.93），但不能从整体上降低卒中发生的风险（RR=1.02，95% CI：0.90～1.16）［107］。贝特类治疗对高甘油三酯（＞200mg/dl）患者降低血管事件风险获益最多，但不能降低甘油三酯不高（≤200mg/dl）且HDL-C不低（≥40mg/dl）患者的血管事件［142］。另一项从6个随机对照试验中纳入16 135例受试者的Meta分析表明，贝特类药物能降低包括心血管性死亡、非致命性心肌梗死和卒中在内的复合终点风险［143］。两项Meta分析均表明，依折麦布显著降低卒中及心血管事件的风险，但对全因死亡率和心血管死亡率无影响［144-145］。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂是一类针对PCSK9的单克隆抗体，是一种降脂新药。从24项随机对照试验纳入10 159例患者的Meta分析表明，PCSK9抑制剂治疗能显著降低LDL-C的水平［146］。PCSK9抑制剂与他汀联合治疗能显著降低LDL-C水平，同时也能降低心血管事件的发生率［147-148］。两项比较PCSK9抑制剂与安慰剂的随机对照试验表明，PCSK9抑制剂不能降低低危患者主要的心血管事件风险，但高危患者能从治疗中获益［149］。然而，一项纳入4 465例使用PCSK9抑制剂治疗高脂血症的联合分析表明，PCSK9抑制剂对卒中发生率无显著影响（RR=1.43，95% CI：0.45～4.57）［150］。

血脂异常患者管理流程见图3-3。

4.心房颤动

心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）患者缺血性卒中（ischemic stroke，IS）风险增加4～5倍，且合并AF的IS患者神经系统功能缺损严重，死亡率更高［151］。一项基于亚洲8个国家的58篇文章的Meta分析证明，AF的发病率为5.38（95% CI 4.53～6.24，I2=99.5%，n=10）每1 000人年，AF患者IS年发病风险为3%（95% CI：1.60%～4.95%，I2=99.5%，n=10），亚洲各国AF发病率和患病率均呈上升趋势［152］。我国西南地区医保数据库显示，自2001年至2012年，我国房颤患病率增加到原来的20倍，房颤相关卒中增加到原来的13倍［153］。AF具有遗传易感性，在调整了临床危险因素后，外周血全基因组测序建立的AF遗传风险评分预测AF风险的能力有限，未达到临床大规模应用的程度［154］。具体评估方法仍需进一步研究［155］。

70%的AF无明显相关症状，IS可能是AF的首个合并症，AF早期诊断仍是挑战［156］。既往无AF的隐源性卒中（cryptogenic stroke）患者，采用事件触发循环记录仪（event-triggered recorder）监测30d的AF检出率（16.1%）显著高于对照组（3.2%）（绝对差为12.9%，95% CI：8.0～17.6，P＜0.001）［157］；采用植入式心脏监测器（insertable cardiac monitor，ICM）监测12个月的AF检出率为12.4%，高于常规监测2%的检出率（HR=7.3，95% CI：2.6～20.8，P＜0.001）［158］。在≥60岁、发病7d内、既往无AF的IS人群中，与24h动态心电图检查结果相比，在基线、发病3个月和6个月时分别行为期10d的心电监测，将房颤检出率由5%提高到14%（绝对差9.0%，95% CI：3.4～14.5，P=0.002）［159］。在CHADS2评分≥3分，或2分且至少有下列合并症之一：冠心病、肾功能损害、睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病的高危人群中应用ICM监测，在18个月时持续≥6min的AF发生率为29.3%，30个月时为40%［160］。一项采用远程心电监测装置联合智能移动设备筛查AF的RCT结果提示，新方法AF检出率是传统方法的4倍（HR=3.9，95%CI：1.4～10.4，P=0.007）［161］。

AF确诊后，下一步需要评估AF的IS风险，进而评估抗栓药物治疗的风险获益。房颤卒中风险工作小组比较了12种AF相关心源性卒中评分工具，目前推荐基于美国房颤国家登记数据库（NRAF）的CHADS2评分（表3-1）。总分为6分，0分对应低危（每年0.5%～1.7%），1分代表中危（每年1.2%～2.2%），≥2分表明高危（每年1.9%～7.6%）［162-163］。CHA2DS2-VASc评分（表3-1）总分为9分，改进了心房颤动患者的卒中风险分层评价［164］。来自丹麦国家数据库中1997—2006年121 280人长达10年的随访数据显示，调整抗凝药物的影响后，CHA2DS2-VASc评分的10年预测能力（C=0.89）略高于CHADS2评分（C=0.81），且CHA2DS2-VASc评分低危患者卒中事件发生率（0.81%）远低于CHADS2评分低危患者的卒中事件发生率（1.27%）［165］。2016年ESC/EACTS心房颤动管理指南推荐所有CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性AF患者口服抗凝剂治疗用于预防血栓塞（证据等级A）。推荐所有CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性AF患者口服抗凝剂治疗用于预防血栓塞（证据等级A）。在CHA2DS2-VASc评分为1分的男性AF患者中，考虑到个体特征和患者意愿，应当考虑口服抗凝剂用于预防血栓栓塞（证据等级B）。在CHA2DS2-VASc评分为2分的女性AF 患者中，考虑到个体特征和患者意愿，应当考虑口服抗凝剂用于预防血栓栓塞（证据等级B）［166］。加入了生物标志物的风险分层工具ABC评分在其产生和验证队列中显示出较CHA2DS2-VASc评分稍高的预测能力，有待进一步的验证应用［167］。

根据风险分层选择抗栓药物是减少AF患者卒中风险的安全有效的治疗。调整剂量的华法林（目标INR 2～3）可使非瓣膜病心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者卒中的相对危险度降低，全因死亡率显著降低［168-170］。华法林起始剂量及维持剂量存在个体差异，华法林相关基因多态性可解释30%～60%的华法林个体差异［171］。两项比较基因分型剂量模型（CYP2C9基因、VKORC1基因联合临床因素）与临床因素剂量模型的RCT结果并不一致。两项研究均已随访时间窗内华法林治疗INR位于治疗范围内的时间百分比，欧洲药物遗传学的抗凝治疗（the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy）随访12周，基因分型剂量模型优于临床因素剂量模型（67.4% vs. 60.3%），调整后组间差异为7%（95% CI：3.3%～10.6%，P＜0.001）［24］。遗传学阐明最佳抗凝作用研究（the clarification of optimal anticoagulation through genetics）随访4周，基因分型剂量模型与临床因素剂量模型相当（45.2% vs. 45.4%，调整后组间差异-0.2%，95% CI：-3.4%～3.1%，P=0.91）［172］。Meta分析结果显示，基因指导华法林剂量与常规剂量调整相比，INR达标时间比例（Z=1.16，P=0.25）、大出血风险（Z=-1.42，P=0.16）、栓塞事件均无统计学差异（Z=-0.09，P=0.93）［173］。

对于NVAF患者，直接凝血酶抑制剂达比加群酯（肌酐清除率≥30ml/min，150mg，2次/d）、直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（肌酐清除率≥50ml/min，20mg，1次/d）、阿哌沙班（满足下列条件之一的患者：年龄≥80岁或血清肌酐≥1.5mg/dl，或体重≤60kg，5mg，2次/d）及依度沙班（肌酐清除率＞50ml/min且≤95ml/min，60mg，1次/d）是已经上市的新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，NOAC），具有固定治疗剂量的优势（表3-2）［174-178］。

NOAC用于非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗具有明确的特点，比如固定剂量、不需要化验监测、无肝素相关血小板减少症和比华法林少的药物相互作用等。最值得关注的是，每一种新型口服抗凝药物颅内出血的发生率均比华法林低，这是抗凝药物长期安全性最具决定性的一点（表3-3）。

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）与卒中和出血相关［179］。抗凝治疗能够安全用于AF伴有中度或中到重度CKD［肾小球滤过率（GFR）≥15ml/min］的患者：瑞典数据库结果提示在以华法林治疗的CKD合并AF的患者中卒中风险降低（调整的HR=0.76，95% CI：0.72～0.80）［180］。加拿大的社区登记研究提示，eGFR＜15ml/（min·1.73m2）的AF患者，华法林治疗的出血风险（63.4每100人年，95% CI：24.9～161.6）高于eGFR＞90ml/（min·1.73m2）的AF患者（6.1每100人年，95% CI：1.9～19.4），尤其是在治疗起始时（治疗30d内）［181］。在一项对主要NOAC进行试验的Meta分析中，轻度或中度CKD的患者接受NOACs治疗，其卒中（RR=0.75，95% CI：0.66～0.85）、系统性栓塞（RR=0.80，95% CI：0.68～0.94）或主要出血事件（RR=0.87，95% CI：0.79～0.95）发生率低于华法林［182］。对于服用NOAC的AF患者，应当定期监测肾功能，以便进行剂量调整，并细化风险评估［183］。在严重CKD患者（肌酐清除率＜30ml/min）中没有NOACs的对照试验。

厄贝沙坦联合氯吡格雷预防房颤试验（ACTIVE-A）比较了在不适合应用华法林且存在1个卒中危险因素的心房颤动患者中，应用氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林的效果，约25%的患者因华法林相关出血被认为不适合应用华法林［184］。双重抗血小板聚集治疗显著降低了卒中发生率（包括脑实质出血性卒中）（RR降低率为28%，95%CI：17%～38%，P=0.000 2），但同时显著提高了出血风险（RR增加率为57%，95% CI：29%～92%，P＜0.001）。ACTIVE-A研究数据的相对权重进行事后分析显示，双抗比单抗存在不太明显的净效益［185］。

左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）被认为是预防非瓣膜性心房颤动患者发生卒中的一种选择。观察左心耳系统对房颤患者栓塞的保护作用研究（PREVAIL）是比较LAAC和华法林治疗的非劣效性研究。研究将纳入的707例患者随机按2∶1分为应用Watchman装置LAAC组（患者术后服用华法林至少45d，超声心动图确认左心耳闭合后服用阿司匹林联合氯吡格雷6个月，之后改为阿司匹林单药治疗）与调整剂量的华法林组（目标INR 2～3），LAAC组在18个月的随访中缺血性或出血性卒中、心源性或不明原因猝死、体循环栓塞组成的主要联合疗效终点事件发生率低于华法林组（RR=0.62，95% CI：0.35～1.25，达到非劣效性），单独卒中事件亦低于华法林组（RR=0.71，95% CI：0.35～1.64），包括大出血、手术相关并发症的联合主要安全性终点事件高于华法林组（RR=1.69，95% CI：1.01～3.19）［186］。在总计1 588例患者2.3年的随访过程中，LAAC组的主要联合疗效终点事件发生率均低于华法林组（RR=0.71，95% CI：0.44～1.3，达到非劣性），主要联合安全性终点事件有高于华法林组的趋势（RR=1.53，95% CI：0.95～2.70）［187］。在房颤患者中，对比Watchman LAA封闭装置与长期华法林治疗效果的前瞻性研究（PROTECT）是另一项比较LAAC和华法林治疗有效性及安全性的非劣效性研究，提高了手术安全性［188］。主要疗效终点是18个月时卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的复合终点，未能证明非劣效性（主要疗效终点发生率：LAAC组0.064 vs.华法林组0.063，RR=1.07，95% CI：0.57～1.89）。将PREVAIL和PROTECT对AF研究5年随访数据进行Meta分析的结果表明，LAAC与华法林比较，疗效没有达到统计学差异［189］。

心房颤动是普遍的、潜在的、可医治的栓塞性卒中的危险因素。平衡风险与获益仍是心房颤动治疗的挑战。随着心电监测技术的改进、磁共振成像（脑微出血成像技术）的研究、引入生物标志物的精准风险分层及药物基因组学指导用药等领域的发展，心房颤动相关卒中流行病学、脑梗死及脑出血风险预测能力将不断改写指南。

5.其他心脏病

除心房颤动外，与卒中相关的其他类型心脏疾病包括急性心肌梗死、心力衰竭、瓣膜性心脏病、主动脉粥样硬化、卵圆孔未闭和房间隔瘤等。

（1）急性心肌梗死：

一项基于人群的Meta分析显示，急性心肌梗死后住院期间、30d及1年内发生缺血性卒中的风险分别是11.1‰（95% CI：10.7‰～11.5‰），12.2‰（95% CI：10.4‰～14.0‰），21.4‰（95% CI：14.1‰～28.7‰）。卒中风险增加的预测因素包括高龄、高血压、糖尿病、既往卒中病史、前壁心肌梗死、既往心肌梗死病史、心房颤动、充血性心力衰竭及非白色人种［190］。

一项纳入了3 630例急性心肌梗死患者的随机对照研究显示，华法林，或华法林联合阿司匹林，与单用阿司匹林相比，降低了急性心肌梗死后死亡、非致死性再梗死、栓塞性卒中的发生率，但增加了出血风险［191］。

近期研究显示前壁心肌梗死后左室血栓的发生率约为6.2%～15%［192-193］，对于ST段抬高心肌梗死伴左室射血分数＜40%的患者，发生率高达27%［194］。

一项Meta分析比较了抗凝与抗血小板治疗对于前壁心肌梗死（跨壁）后左室血栓形成及系统性栓塞的疗效差异。结果显示，维生素K拮抗剂降低了左室血栓形成风险（调整后OR=0.32，95% CI：0.20～0.52）及栓塞风险（调整后OR=0.14，95% CI：0.04～0.52）；相对于无左室血栓的患者（2%），伴左室血栓形成的患者系统性栓塞的比例约为11%（调整后OR=5.45，95% CI：3.02～9.83）［195］。

（2）心力衰竭：

华法林/阿司匹林治疗心力衰竭研究（WASH）将左心室收缩功能降低，需利尿剂治疗的心力衰竭患者随机分至无抗栓治疗组，阿司匹林组（300mg/d）及华法林组（INR目标值2.5），主要临床结局为死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。研究未能提供证据显示阿司匹林对于心力衰竭患者的有效性及安全性，未能确立华法林对于窦性心律伴心力衰竭患者的获益［196］。

华法林和抗血小板治疗用于慢性心力衰竭试验（warfarin and antiplatelet therapy in chronic heart failure，WATCH）将发病至少3个月的症状性心力衰竭患者随机分组，分别给予华法林（INR 2.0～3.0）、阿司匹林（162mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）治疗。结果显示，各组在死亡、非致死性心肌梗死或者非致死性卒中的复合终点事件方面无统计学意义［华法林 vs.阿司匹林，HR=0.98（95% CI：0.86～1.12，P=0.77）；氯吡格雷 vs.阿司匹林，HR=1.08（95% CI：0.83～1.40，P=0.57）；华法林 vs.氯吡格雷，HR=0.89（95% CI：0.68～1.16，P=0.39）］。华法林组与阿司匹林组或氯吡格雷组相比，非致死性卒中的发生率更低（华法林组为0.2%，阿司匹林组为1.7%，氯吡格雷组为2.1%）。研究结果并未支持华法林或氯吡格雷相较于阿司匹林所存在的优势［197］。

华法林及阿司匹林用于窦性心律伴心力衰竭患者研究（WARCEF）将2 305例左心室射血分数降低且窦性心律的患者随机给予华法林（INR目标值2.0～3.5）或阿司匹林（325mg/d）治疗，随访6年。结果发现两组患者在缺血性卒中、脑出血或任何原因死亡的主要复合终点事件方面无统计学意义［HR=0.93，95% CI：0.79～1.10，P=0.40］，但华法林较阿司匹林显著减少缺血性卒中的年发生率（每100患者年发生事件：0.72 vs. 1.36，HR= 0.52，95% CI：0.33～0.82，P=0.005）。华法林组的主要出血发生率高于阿司匹林组（每100患者年发生事件：1.78 vs.0.87，P＜0.001），但颅内出血两组间无统计学意义（每100患者年发生事件：0.27 vs. 0.22，P=0.82）。研究认为对于窦性心律伴左室射血分数下降的患者，华法林与阿司匹林对于主要结局的影响无统计学差异。主要出血风险增加抵消了华法林对于降低缺血性卒中风险的优势［198］。基于以上研究，2017年加拿大心血管学会心力衰竭管理指南推荐：对于窦性心律且无其他抗凝适应证的心力衰竭患者，不推荐常规抗凝治疗［199］。

（3）瓣膜性心脏病：

即使不伴有心房颤动，风湿性二尖瓣疾病和人工心脏瓣膜患者栓塞性卒中的风险仍增加。一项纳入754例风湿性瓣膜性心脏病患者（90%为二尖瓣狭窄），随访5 833人年的研究发现，9.6%患者发生系统性栓塞，总的栓塞率为1.5%每人年［200］。研究发现与系统性栓塞风险增加的因素包括高龄、左房血栓、显著的主动脉瓣反流等［201］。观察性研究发现未接受抗凝治疗的患者栓塞复发率为9.6%/年，而使用华法林的患者为3.4%/年（RR=0.36，95% CI：0.08～1.6）［200］。对于二尖瓣狭窄伴经食管超声心动图显示左房血栓的患者，维生素K拮抗剂治疗在平均34个月随访过程中使得62%血栓消失［202］。

目前关于二尖瓣脱垂是否增加血栓栓塞的风险研究结论尚未明确，二尖瓣环钙化同样是心源性栓塞的一个来源，弗明汉心脏病研究纳入1 159例无卒中史的患者，研究显示伴二尖瓣环钙化的患者卒中风险增加2.1倍，卒中风险与二尖瓣环钙化的严重性相关［203］。然而在多种族人群的北曼哈顿研究中，二尖瓣环形钙化增加心肌梗死和血管性死亡风险，但不增加缺血性卒中风险（HR=1.34，95% CI：0.87～2.05，P=0.18）。目前没有证据证明抗凝治疗可以减少二尖瓣环形钙化患者的卒中风险。主动脉瓣钙化与临床栓塞之间缺乏显著的相关性，因此无其他适应证的情况下，对主动脉瓣钙化无抗栓治疗的指征。

（4）人工瓣膜：

机械瓣膜与生物瓣膜相比，由于其异常血流状态、高剪切力，引起血小板激活，导致瓣膜血栓形成及栓塞事件。

目前多项随机试验比较了不同强度的维生素K拮抗剂对于机械瓣膜患者长期预防的疗效。一项开放标签、单中心、随机对照试验比较了INR目标值（1.5～2.5）与目标值（2.0～3.0）对于低危的双叶瓣机械主动脉瓣置换术后患者预防血栓栓塞的疗效，研究显示较低的INR目标值是安全可行的，但由于事件发生率较低，证据质量并不高［204］。另一项多中心、前瞻性、随机对照试验因为较低的事件率，没有得出不同INR目标值之间对于血栓栓塞事件的预防有统计学差异［205］。

二尖瓣机械瓣置换术发生血栓栓塞的风险高于主动脉机械瓣，且INR目标值较高的患者血栓栓塞发生率要低于INR目标值较低的患者。低强度抗凝治疗德国经验研究（German experience with low intensity anticoagulation）显示，对于机械性二尖瓣置换术后患者，较低的INR范围（2.0～3.5）与较高的INR（2.5～4.5）相比，患者生存率更低［205］。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验评价了口服维生素K拮抗剂联合100mg阿司匹林对于机械性瓣膜或房颤合并组织瓣膜或既往血栓栓塞病史患者的疗效。研究显示联合用药可减少主要栓塞或死亡发生率（每年1.9% vs.8.5%，P＜0.001），卒中发生率由每年4.2%降至1.3%（P＜0.027），且总死亡率由每年7.4%降至2.8%（P＜0.01）。联合使用低剂量阿司匹林（75～100mg/d）与单独使用维生素K拮抗剂（INR 2.0～3.5）相比，减少了由于其他心血管疾病所导致的死亡率，联合使用低剂量阿司匹林并未增加主要出血风险［206］。

对于生物瓣膜置换术后的患者，目前研究显示对于窦性心律且无其他抗凝适应证的主动脉瓣置换术后的患者，接受阿司匹林或阿司匹林-类似抗血小板药物的患者与接受维生素K拮抗剂治疗的患者相比，其发生血栓性栓塞事件、出血及死亡的概率无明显差异［207］。

2013年一项比较达比加群酯与华法林对于机械瓣膜置换术后的患者疗效的研究，在入组了252例患者后，因达比加群酯组血栓栓塞及出血风险过高而提前终止。其中达比加群酯组及华法林组缺血性卒中或不明类型卒中发生率分别为5%和0，达比加群酯组及华法林组主要出血发生率分别为4%和2%。研究认为对于机械瓣膜置换术后患者，达比加群酯未显示获益且增加了额外风险［208］。

（5）感染性或无菌性血栓性心内膜炎：

20%～40%的感染性心内膜炎患者有血栓栓塞事件，其中大部分累及中枢神经系统。抗生素治疗是减少栓塞事件发生率的最重要的手段。抗凝治疗不能降低脑栓塞风险，却使得颅内出血风险增加［209］。同样，研究显示对于正在接受抗生素治疗的感染性心内膜炎患者，阿司匹林与安慰剂相比，没有减少栓塞事件（OR=1.62，95% CI：0.68～3.86，P=0.29），且出血发生率有增高的趋势（OR=1.92，95% CI：0.76～4.86，P=0.075）［210］。对于无菌性血栓性心内膜炎，治疗的关键原则是控制潜在疾病。存在系统性栓塞或肺栓塞的无菌性血栓性心内膜炎患者可给予肝素抗凝治疗。

（6）主动脉粥样硬化斑块：

房颤卒中预防研究的经食管超声心动图亚组显示，伴复杂主动脉斑块的房颤患者，1年内卒中风险为12%～20%，而不伴斑块者为1.2%［211］。Cohen等［212］研究显示厚度＞4mm的斑块可增加血管事件的风险，如缺乏斑块钙化，这一风险将进一步增加（RR=10.3，95% CI：4.2～25.2）。Ferrari等［213］评价了抗栓治疗对于主动脉粥样硬化的疗效，研究显示与维生素K拮抗剂相比，接受阿司匹林治疗的患者联合血管事件及死亡率更高（RR=5.9，95% CI：1.4～15）。然而，Tunick等［214］研究显示抗栓治疗并未显著减少严重主动脉斑块（≥4mm）患者栓塞事件。目前尚未有充分的证据支持主动脉粥样硬化患者抗栓治疗预防缺血性卒中。

（7）卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）及房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）：

15%～25%的成年人存在PFO，1%～4%存在ASA。PFO为源于静脉的矛盾性血栓提供了右向左的通道，ASA可能是血栓形成的核心。北曼哈顿研究中PFO检出率为14.9%，ASA为2.5%。随访（79.7±28.0）个月后，缺血性卒中的发生率为6.2%。PFO与卒中风险增加无关，PFO合并ASA同样未增加卒中风险，但孤立的ASA与卒中发生升高有关［215］。一项华法林与阿司匹林用于预防卒中复发研究，经食管超声心动图诊断203例PFO患者（33.8%），研究显示不同大小的PFO、是否伴随ASA之间缺血性卒中复发及死亡的风险无统计学差异。华法林治疗组与阿司匹林治疗组之间缺血性卒中复发及死亡率无统计学意义（HR=1.29，95% CI：0.63～2.64，2年事件发生率：16.5% vs. 13.2%）［216］。由于PFO或ASA所致卒中的不确定性及相对低风险、抗栓治疗或侵入性治疗的潜在风险，目前没有治疗方法被推荐应用于PFO或ASA患者的卒中一级预防。

6.无症状颅内、外动脉狭窄

（1）无症状颈动脉狭窄：

颈动脉狭窄在血流动力学方面的重要性表现为可导致病变周围压力下降，病变远端血流量下降，或者两者兼有。这与经导管血管造影术测量（利用北美方法）的血管直径狭窄60%的表现相符。这种方法第一次被描述于20世纪60年代的颅外血管闭塞性疾病联合研究中，北美很多已经完成的试验都使用了该方法。这种方法在狭窄病变水平测量残腔最小处的直径，并与更远段的颈内动脉（血管壁刚开始平行时）直径相比。采用以下公式：狭窄=（1-N/D）×100%，其中N是最狭窄处的直径，D是狭窄远端血管壁刚开始平行处的直径。这种方法与评估颈内动脉球部的欧洲方法形成了鲜明对比。

颅外段颈内动脉或颈动脉球动脉粥样硬化性狭窄与卒中风险增加相关。尽管既往研究并未证实抗血小板治疗能有效减少无症状颈动脉狭窄患者的卒中发生风险，但每日75～325mg阿司匹林与心肌梗死、血管性死亡风险显著相关；此外Meta分析发现尽管阿司匹林不能预防卒中发生，却可降低卒中严重程度，并与卒中后良好功能预后相关［217-218］。氯吡格雷对高动脉粥样硬化血栓形成风险和缺血性稳定、管理和预防研究（CHARISMA）发现，相对于阿司匹林单独治疗，阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗并没有显示出更大的获益（无症状颈动脉狭窄患者约占7%）［219-220］，因此阿司匹林单独抗血小板治疗仍是无症状颈动脉狭窄的一线治疗方式。

关于无症状颈动脉狭窄颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）的证据主要来源于无症状颈动脉粥样硬化研究（ACAS）和无症状颈动脉手术试验（ACST）-1［221-222］。ACAS和ACST-1分别在欧洲及北美进行，均将颈动脉内膜切除术联合药物治疗与单纯药物治疗进行了比较，并得出了相对一致的结论：手术可降低狭窄同侧卒中和任意卒中（包括围手术期卒中）的发生率。但ACAS和ACST-1入组患者的时间在1987—2003年，当时的最佳治疗在于控制血压、糖尿病以及每日服用阿司匹林等措施，他汀类药物的使用率比较低，且吸烟患者的比例也较高。随着药物治疗的改进，无症状颈动脉狭窄患者的卒中发生率已经下降。1995年ACAS试验中药物治疗组同侧卒中的5年发生率为11.0%（2.2%/年），而2004年ACST试验中5年同侧卒中发生率为5.3%（1.1%/年）［221，223］。一项Meta分析比较了2000年前后完成入组的临床试验的同侧卒中发生率，结果显示在2000年前完成入组的临床试验同侧卒中发生率为2.3/100人年，2000—2010年完成入组的临床试验同侧卒中发生率则为1.0/100人年（P＜0.001），同侧卒中10年内下降39%，主要归因于药物治疗的改进及戒烟。ACST试验中他汀使用者CEA的绝对获益低于未使用他汀者（每年同侧卒中发生率：0.6% vs. 1.5%）；研究者认为强化他汀治疗、设定低密度脂蛋白目标值（如LDL＜80mg/dl）可能会进一步降低血管再通术的效果［221，224］。

鉴于CEA的绝对获益较小（每年大约1%），当围手术期并发症（包括所有卒中、心肌梗死和死亡）的发生率超过3%时，手术获益就被并发症完全抵消。美国心脏病协会仅推荐在一定条件下（围手术期并发症，包括所有卒中及死亡的发生率＜3%的医院，患者预期寿命＞5年）对高危卒中患者（男性、狭窄＞70%）考虑实行颈动脉内膜切除术［224］。

目前共有五项RCT（Lexington、Mannheim，SPACE-2，ACT-1和CREST-1）在“颈动脉内膜切除术有中度风险”的患者中，对血管内支架成形术或动脉内膜切除术进行了比较［225-229］。一项对上述研究的Meta分析（除外Lexington研究）显示，CAS术后和CEA术后发生卒中和死亡的风险均无统计学意义（P=0.063和P=0.436）［230］。在CREST-1研究中，CAS术后和CEA术后4年内同侧卒中的发生率（包括围手术期风险）、血管再狭窄率（＞70%）无显著差异。在ACT-1研究（已完成的最大临床试验）中，CEA术后和CAS术后1年内同侧卒中的发生率（包括围手术期风险）和血管再通率、5年的任意卒中风险无显著差异；该研究中CAS围手术期死亡和卒中风险为2.9%，考虑到真实世界登记研究中CAS围手术期风险及结局［231］、操作的成本效益以及药物治疗带来的卒中风险的显著降低，对于“颈动脉内膜切除术有中度风险”的患者，药物治疗可能更适合［232-233］。对于CEA手术高危患者，支架植入和血管成形术对颈动脉内膜切除术高危患者具有保护作用研究（SAPPHIRE）显示CAS术后30d内死亡、卒中和心肌梗死的总发生率比CEA组略低（4.8%vs. 9.8%），但从卒中预防角度来看，患者未能从任何一种治疗方式中（CEA和CAS）获益，提示药物治疗可能更适合［234-235］。

综上，在药物治疗已经改进、他汀类药物普遍应用的条件下，颈动脉内膜切除术和颈动脉支架成形术是否依然为降低颈动脉狭窄患者的卒中风险有效方式？美国卒中一级预防之颈动脉血管再通试验（CREST-2）、法国高危卒中风险的重度无症状颈动脉粥样硬化狭窄研究（ACTRIS）以及ACST-2将针对最优药物治疗与颈动脉内膜切除术或颈动脉支架进行比较，上述临床试验将为无症状颈动脉狭窄预防卒中风险的干预方式选择带来更可靠的证据［233，236］。

另一方面，为预防卒中，是否需要筛查无症状颈动脉狭窄患者或者什么样的人群需要筛查？目前用于颈动脉检查的主要手段包括颈动脉超声检查、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）以及颈动脉斑块B型声波斑块分析。颈动脉超声检查是一种易于获得、无创的技术。但由于检查准确率的变异性较大（对于缺乏经验的检查医师尤其如此），在低患病率人群中其阳性预测值比较低。美国预防医学工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）提出在有可靠的危险因素分层手段的条件下，在高患病率人群中进行筛查，可能会提高真阳性率和假阳性率的。但并不是每个颈动脉狭窄的患者发生心血管事件的概率都相同，在无症状颈动脉狭窄患者中，识别具有高心血管病发生风险的患者，也是我们关注的重点。方法之一是使用TCD，根据单位时间内捕捉到的高强度瞬时信号（即TCD监测的微栓子）来计数假定的栓塞事件。尽管研究表明频繁的TCD微栓子信号与较高的卒中风险相关，但由于这项检查耗时太长，还未被广泛接受。此外，强化药物治疗对伴微栓子信号患者的治疗效果还没有得到充分评估。另一种方法是使用颈动脉斑块B型声波进行斑块分析，该技术仍未被广泛应用［237］。

目前尚无证据表明无症状颈动脉狭窄的人群筛查可以减少卒中风险，也没有RCT对是否进行无症状颈动脉狭窄筛查的获益进行比较。AHA不推荐筛查无症状颈动脉狭窄的低危人群，但并未对“高危人群”进行明确定义。欧洲血管外科学会推荐有选择性地对“具有多种危险因素、一旦发现明显狭窄适宜且愿意进行狭窄干预手术的”患者进行无症状颈动脉狭窄筛查。这类患者包括外周动脉病患者（无论年龄）以及65岁以上具有冠心病病史、吸烟或高脂血症的患者［238］。美国AHA及其他13个相关学会共同提出在至少具有两个及以上危险因素（包括高血压、高脂血症、吸烟、卒中家族史或早发动脉粥样硬化家族史）患者中可考虑进行无症状颈动脉狭窄筛查［239］。但USPSTF并不推荐进行无症状颈动脉狭窄筛查，他们认为超声筛查可能会导致大量的假阳性患者，而目前的RCT可能高估了患者从干预手段中的获益［240］。

无症状颈动脉狭窄患者管理流程见图3-4。

（2）无症状颅内动脉狭窄：

无症状颅内动脉狭窄多于门诊因头痛头晕等非特异性症状就诊的患者行TCD和/或MRA检查时发现。与无症状颈动脉狭窄相比，由于缺乏流行病学研究证据，无症状颅内动脉狭窄的卒中预防尚未见报道。

针对白色人种的小样本流行病学研究发现，无症状MCA狭窄患者在长期药物治疗情况下预后良好［241］。Kern等［242］2005年对症状性和无症状性MCA狭窄预后进行比较，发现两组预后有显著差异，症状性患者年卒中复发率为12.5%，而无症状患者仅为2.8%。在针对东亚人群的研究中，2006年Takahashia等［243］在日本进行的流行病学调查显示，不合并颅外动脉病变的单纯颅内动脉狭窄患者脑血管病发生率与无动脉狭窄患者无差异，因此提出通过MRA检查发现的无症状颅内动脉狭窄的卒中发生率可以忽略。但该研究同时指出无症状颅外动脉狭窄的患者若同时合并颅内动脉狭窄，则卒中的风险明显增加。来源于我国200例无症状MCA狭窄的TCD研究表明，无症状MCA狭窄3年累积卒中发生率仅为3.8%［244］。一项针对症状性和无症状性MCA狭窄患者的病例对照研究表明，在抗血小板治疗的基础上应用他汀可稳定并延缓动脉狭窄的进程，降低脑血管事件发生率［245］。因此，推荐在无明显禁忌情况下，可应用抗血小板聚集及他汀治疗。

7.未破裂颅内动脉瘤：

未破裂颅内动脉瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIAs）在普通人群中较为常见，在全球成年人群（平均年龄50岁）中的患病率约为3.2%（95% CI：1.9%～5.2%）。由于高分辨率MRI的广泛应用，其检出率正在日益增高。大多数UIAs永远不会破裂。有0.25%会发生破裂［246-247］。对UIA进行正确的一级预防是卒中防治的重要内容。

几项对照研究已证实，UIAs患者的吸烟率较高［248-253］。在国际未破裂颅内动脉瘤研究（ISUIA）中，44%的前瞻性队列患者为当前吸烟者，33%为既往吸烟者［254］；在ISUIA的回顾性研究部分中，61%的患者为当前吸烟者，19%为既往吸烟者［255］。在日本一项队列研究中，既往及当前吸烟者的总和仅占17%。因此，吸烟作为一种危险因素的作用在不同人群中存在差异。戒烟研究已表明吸烟是aSAH的一种可干预危险因素［252，256］，但尚未在UIAs患者中进行过相关研究。对于高血压，尚无前瞻性研究证实控制血压能够阻止动脉瘤进展。最近来自芬兰的一项研究提供了抗高血压药在预防UIAs进展方面有效的间接证据：UIA组有更多的患者服用抗高血压药，而破裂颅内动脉瘤组有更多的患者血压控制不佳［257］。此外，过度饮酒可能也是动脉瘤发展的一个危险因素［258］。

关于动脉瘤破裂的预测，动脉瘤大小是破裂风险的重要预测因子，是确定治疗方式的重要指标。2007年发表的一项Meta分析研究结果提示，动脉瘤位于后循环动脉（椎动脉、基底动脉、大脑后动脉）（RR=2.5），动脉瘤＞5mm（RR=2.3），症状性动脉瘤（RR=4.4）是动脉瘤破裂的重要危险因素［259］。因此直径小于5mm的前循环小型无症状的单发动脉瘤可考虑保守治疗。然而，应同时考虑SAH病史、动脉瘤家族史和多囊或血泡样动脉瘤等破裂相关危险因素。突发动眼神经麻痹通常被认为是动脉瘤增大和即将破裂的征象，因此需要迅速评估和干预。其他报道的潜在破裂危险因素包括年龄较轻、吸烟、高血压、动脉瘤增大、动脉瘤形态、女性、既往SAH史和SAH家族史［260-261］。仍需应用影像学或生物学标记物进行更多的前瞻性研究加以证实。有研究致力于对动脉瘤的破裂进行预测，Tomohito等［262］基于5 651例患者的6 606个动脉瘤信息，提出了一套预测动脉瘤破裂的分级系统，其中对包括年龄、性别、高血压、动脉瘤大小、动脉瘤位置、动脉瘤是否合并子瘤等因素进行赋值，预测动脉瘤破裂风险。

关于动脉瘤的药物治疗，有研究认为炎症可能在动脉瘤的发病机制和增大过程中发挥重要作用［263-264］。有假说认为抗炎药有望在抑制动脉瘤增大和破裂中发挥作用，但有待前瞻性对照研究进一步证实［263］。一项有关阿司匹林的前瞻性队列研究表明，常规服用阿司匹林者的SAH事件较少［265］。但目前关于阿司匹林的作用仍存在争议。Kevin等［266］纳入7项研究，结果显示服用阿司匹林与不服用阿司匹林的aSAH破裂风险没有统计学差异（OR=1.00，95% CI：0.81～1.24；I2=72%，P=0.99）。但是短期（＜3个月）服用阿司匹林与aSAH风险明显相关（OR=1.61，95% CI：1.20～2.18，P=0.002）。长期服用阿司匹林（比如3～12个月、1～3年、＞3年）者，aSAH风险无统计学差异。他汀类药物可能通过抑制核因子-κB和其他信号通路延缓动脉瘤的形成。但其作用也存在争议。Marbacher研究纳入了1 200例患者，结果显示他汀类药物的使用与IA形成的发生率之间未发现总体相关性（OR=1.08，95% CI：0.69～1.69）［261］。Can等［267］纳入了4 701例颅内动脉瘤患者（6 411个动脉瘤）。发现较高的HDL水平和降脂药物使用与动脉瘤破裂状态呈负相关。

UIAs的治疗模式在不断发展。目前治疗方式包括外科手术治疗及血管内栓塞治疗。已进行过几项大规模前瞻性和回顾性临床研究对手术夹闭与血管内栓塞的长期疗效进行比较［248，254，268］。结果显示显微外科手术夹闭具有更低的动脉瘤复发率及再出血率，但在手术并发症和病死率、住院时间和治疗费用方面不如血管内栓塞。因此，应根据具体的动脉瘤大小、位置、患者的流行病学资料特点进行谨慎的治疗方式选择。

对于UIA的随访，尽管术后的颅内金属材料（例如支架、弹簧圈和瘤夹）伪影会造成影响，但MRA仍可作为对已治疗或未治疗的动脉瘤进行无创性随访的一种有效替代手段［269-271］。一项汇总分析显示，与DSA相比，对比增强MRA在动脉瘤弹簧圈栓塞后的随访中检测残留动脉瘤的敏感度为92%，特异度为96%［272］。由于对残留动脉瘤的敏感度高，且无CT扫描时出现的射束硬化伪影以及DSA的有创性，因此MRA是UIAs治疗后随访的一种合理选择。

未破裂动脉瘤患者处理流程见图3-5。

8.吸烟

很多研究证据显示，经常吸烟是缺血性卒中的重要独立危险因素［273-275］。吸烟可使缺血性卒中的相对危险增加90%，使蛛网膜下腔出血的危险增加至2倍［276］。Tanika等［277］对169 871例40岁以上中国人群的前瞻性随访研究发现，吸烟是卒中的独立危险因素，两者间存在剂量反应关系。随着每日吸烟数量增加，卒中风险随之升高。男性卒中事件发生和死亡的人群归因危险度分别为14.2%和7.1%，而女性则为3.1%和2.4%。中国近期一项分析成年人吸烟与不同心血管疾病发病风险关系的研究发现，与从不吸烟者相比，吸烟能增加各类心脑血管疾病的发病风险，其HR值由大到小依次为急性冠心病事件（HR=1.54，95% CI：1.43～1.66）、缺血性心脏病（HR=1.28，95% CI：1.24～1.32）、脑梗死（HR=1.18，95% CI：1.14～1.22）、脑出血（HR=1.07，95% CI：1.00～1.1）［278］。一项针对15～49岁男性的病例对照研究也发现，与从不吸烟者相比，吸烟者发生缺血性卒中的相对危险比是1.88。此外，按每日吸烟数量分层时，吸烟与缺血性卒中的发生存在剂量-反应关系。每日吸烟＜11支者，其相对危险比为1.46，但当每日吸烟40支以上时，其相对危险比达到5.66［279］。中国慢性病前瞻性研究项目（CKB）发现，与从不吸烟者相比，每日吸烟＜15支、15～24支和≥25支，发生缺血性卒中的相对危险比分别是1.17（95%CI：1.11～1.23）、1.22（95% CI：1.16～1.29）和1.22（95% CI：1.13～1.31）［280］。

研究证实被动吸烟同样也是卒中的一个重要危险因素，在调整了13个潜在危险因素后，被动吸烟的女性发生卒中的风险是不存在被动吸烟女性的1.56倍（95% CI：1.03～2.35），而且与被动吸烟的数量和持续时间存在剂量反应关系［281］。近期一项包括24个研究的关于被动吸烟与卒中、缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的Meta分析发现，被动吸烟会增加卒中的风险（RR=1.35，95% CI：1.22～1.50）［282］。美国一项对21 743名参与者在2003—2012年的随访研究也发现，调整卒中其他危险因素后，被动吸烟可使所有卒中发生风险增加30%［283］。

英国的一项心血管疾病及其危险因素的前瞻性研究发现，调整其他危险因素后，吸烟者发生卒中危险性是从不吸烟者的3倍多（RR=3.7，95% CI：2.0～6.9）。已戒烟者比吸烟者发生卒中的危险低，但比从不吸烟者发生卒中的危险性高（RR=1.7，95% CI：0.9～3.3）。改吸烟斗和雪茄者发生卒中的危险也显著增加（RR=3.3，95% CI：1.6～7.1），与吸烟者发生卒中的危险相似；完全放弃吸烟者，5年内发生卒中的危险降低；5年内每日吸烟少于20支者发生卒中的危险恢复到从不吸烟者的水平；每日仍然大量吸烟者发生卒中的危险是从不吸烟者的2倍（RR=2.2，95% CI：1.1～4.3）；随访5年内，经年龄调整后，彻底放弃吸烟者发生卒中的危险（RR=1.8，95% CI：0.7～4.6）比继续吸烟者（RR=4.3，95% CI：2.1～8.8）低［284］。

有研究还表明，社区禁烟令的颁布与降低卒中风险相关。亚利桑那州颁布全国范围多数室内公共场所（包括工作区、餐厅以及酒吧等）禁烟令以来，在以前从未施行禁令的地区，与以前相比卒中风险降低14%［285］。尽管持久戒烟难以做到，但目前已经出现针对尼古丁依赖切实有效的行为干预与药理学治疗措施［286］。一项Meta分析研究显示，尼古丁替代药物、安非他酮与伐尼克兰的化学惰性均优于对照药物，但是伐尼克兰在直接比较中优于其他任何一项积极干预措施［287］。最新证据表明，与尼古丁替代药物、安非他酮和安慰剂等戒烟干预措施比较，使用伐尼克兰治疗戒烟可以减少与吸烟有关疾病的发病率和死亡率，其成本效益更高［288］。

9.饮酒

大多数研究表明，饮酒和总卒中及缺血性卒中风险呈一种“J”形关系。也就是说，轻、中度饮酒可能有一定保护作用，而过量饮酒则会使卒中风险升高。而酒精摄入量与脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）存在线性关系［289］。轻到中度饮酒与较高的HDL水平［290］，减少血小板聚集［291］，降低纤维蛋白原浓度［292］，以及增加胰岛素敏感性和葡萄糖代谢相关［293］。大量饮酒能够导致高血压［294］，高凝状态，减少脑血流量［295］，以及增加心房颤动风险［296］。研究表明大量饮酒的高血压患者血压难以控制，并因此增加卒中风险。

一项纳入35个对饮酒与卒中相关性的观察研究的Meta分析发现，将饮酒量分为戒酒、＜1标准饮酒单位/d、1～2标准饮酒单位/d、3～5标准饮酒单位/d、＞5标准饮酒单位/d五个等级（1标准饮酒单位相当于11～14g酒精含量）。以上分组分别与戒酒者相比，结果显示每日饮酒＞5标准饮酒单位者缺血性卒中和出血性卒中风险分别升高1.69和2.18倍；每日饮酒＜1标准饮酒单位者总卒中和缺血性卒中的风险分别降低了17%和20%；每日饮酒1～2标准饮酒单位者，仅使缺血性卒中的发生降低了28%［289］。在中国男性中的一项大型前瞻性研究支持了大量饮酒与卒中风险之间的关系。每周饮酒超过21标准饮酒单位者，卒中发病风险增加22%，而每周饮酒1～6标准饮酒单位的人卒中发病风险最低［297］。最近一项共纳入599 912名饮酒者的83个前瞻性研究的综合分析发现，饮酒和卒中的危险呈线性关系，每周饮酒100g（酒精含量）以上，发生卒中风险会增加14%［298］。在欧洲8个国家癌症和营养队列的前瞻性调查研究也发现，每日增加12g的酒精摄入，发生非致命性和致命性卒中风险分别为1.04（95% CI：1.02～1.07）和1.05（95% CI：0.98～1.13）［299］。CKB也发现，适量饮酒可减少卒中发生风险。与从不饮酒者相比，每日酒精摄入＜15g、15～29g、30～59g和≥60g者，发生缺血性卒中的危险分别是0.94（95% CI：0.81～1.10）、0.90（95% CI：0.81～0.99）、1.00（95% CI：0.92～1.09）和1.06（95% CI：0.97～1.15）［280］。因此经换算，男性每日较适宜的饮酒量为高度白酒不超过50ml（1两，酒精含量＜25g），啤酒不超过640ml，葡萄酒不超过150ml（女性酒精量需减半）可能会减少心脑血管病发生。

然而，新的研究证据表明，即使是适量的酒精摄入也不能为心脑血管提供保护。针对32个国家13 447个卒中病例和13 473个对照病例的研究发现，饮酒与卒中危险存在确定的剂量反应关系。与从不饮酒或者戒酒者比较，适量饮酒（女性≤14标准饮酒单位/周，男性≤21标准饮酒单位/周）发生卒中、缺血性卒中和出血性卒中的危险分别为1.14（95% CI：1.01～1.28）、1.07（95% CI：0.93～1.23）和1.43（95%CI：1.17～1.74）。与从不饮酒或者戒酒者比较，大量饮酒（女性＞14标准饮酒单位/周，男性＞21标准饮酒单位/周）发生卒中、缺血性卒中和出血性卒中的危险分别为2.09（95% CI：1.64～2.67）、2.14（95% CI：1.62～2.82）和2.44（95% CI：1.64～3.63）［300］。为预防心脑血管疾病，都应该要避免每日饮酒≥3标准单位，或一次性饮酒≥5标准单位［296］。

10.超重与肥胖

与高血压、心脏病、糖尿病相同，卒中与超重及肥胖相关。体重指数（body mass index，BMI）定义为体重（kg）除以身高（m）的平方，用于区分超重和肥胖。国外人群通常采用的标准：超重BMI 25～29kg/m2、肥胖BMI＞30kg/m2［301］。中心性肥胖的定义为男性腹围＞102cm（40英寸）以及女性腹围＞88cm（35英寸）［302］。中心性肥胖也可以通过测量腰臀比确定。腰臀比每增加0.01，心血管疾病风险增加5%［303］。中国《超重和肥胖人群体重管理专家共识及团体标准》中规定的体重相关标准为，超重：BMI≥24kg/m2且＜28kg/m2；肥胖：BMI≥28kg/m2；男性腹围≥90cm以及女性腹围≥85cm定义为中心性肥胖；男性腹围在85～90cm、女性腹围在80～85cm定义为中心性肥胖前期［304］。

大量证据表明，卒中与肥胖之间存在等级正相关，且独立于年龄、生活方式或其他心血管危险因素。关于BMI和卒中的前瞻性研究表明，BMI在25～50kg/m2时，BMI每增加5kg/m2，卒中发生率增加40%。然而，当BMI在15～24kg/m2时，BMI与卒中发生率无相关性［305］。我国一项纳入26 607例患者的研究证实，体重指数是缺血性卒中的独立预测因素。当调整糖尿病、高血压、血脂异常以及其他混杂因素后，出血性卒中的发病率并无显著增加［306］。一项纳入25项研究、≥2.2万人及3万事件的Meta分析发现，缺血性卒中的RR值在超重人群中为1.22（95% CI：1.05～1.41），而在肥胖人群中为1.64（95%CI：1.36～1.99）；对于出血性卒中，超重人群RR值为1.01（95% CI：0.88～1.17），肥胖人群为1.24（95% CI：0.99～1.54）；当糖尿病、高血压、血脂异常及其他混杂因素都进入分析后，出血性卒中发生率无显著增加［307］。国内对10个人群共计24 900人平均随访15.2年的前瞻性研究表明，与正常体重者相比，超重和肥胖者缺血性卒中发病的相对危险分别增加了1.03倍和98%［308］。无论男女，卒中与腹部体脂量均显著性相关，然而此相关性并不独立于糖尿病、吸烟与高血压［309］。德国一项对3 749人随访9.3年的前瞻性研究显示，腹部脂肪分布是女性缺血性卒中的独立预测因子［310］。国内另有研究显示，调整年龄后，腰围身高比对男性卒中预测的贡献较大，腰臀比对女性卒中预测的贡献较大；不考虑性别因素时，腰围身高比和腰臀比对卒中的预测作用大致相同［311］。

目前尚未对卒中风险和减肥的作用进行广泛研究。瑞典一项纳入4 000例患者进行10～20年的随访研究，对通过减肥手术减重的个体和接受常规治疗的肥胖患者进行比较，结果发现减肥显著减少了糖尿病、心肌梗死和卒中的发生率［312］。另一项对3.6万名瑞典受试者进行13年的随访研究结果显示，如果能达到包括正常体重在内的3项健康生活目标，卒中风险显著降低［313］。西布曲明心血管预后研究（SCOUT）中对患有心血管疾病或2型糖尿病的1万例患者的随访发现，即使轻度减重也能降低随后4～5年的心血管疾病死亡率［314］。减轻体重可改善对血压的控制。一项纳入25项相关研究的Meta分析显示，减重5.1kg可使舒张压和收缩压分别降低4.4mmHg和3.6mmHg［315］。

尚无明确和令人信服的证据表明，减肥可独立降低卒中风险，原因在于，难以证明减肥是一项独立的单一因素作用而不是通过更好地控制血压、糖尿病、代谢综合征及其他危险因素途径来发挥作用的。另外，选择BMI、腰臀比或腰围进行肥胖划分是否存在差异还需进一步明确。

11.饮食和营养

观察性研究显示饮食中的一些营养素与卒中风险相关。水果和蔬菜的高摄入组相对于低摄入组卒中事件的RR=0.69（95% CI：0.52～0.92）［301，316］，在每月至少1次进食鱼类的人群中，缺血性卒中风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.54～0.88）［302，317］。从观察性研究得出的证据很充分，高钠摄入与卒中危险性增高相关，同时钾摄入量增多与卒中危险性降低相关［318-321］。采用24h膳食回顾法，在25～74岁的14 407人的队列中随访19年发现，超重人群中膳食的食盐每多摄入6g［钠每日多摄入2.3g（100mmol）］，卒中发病风险升高32%（HR=1.32，95% CI：1.07～1.64），卒中死亡风险升高89%（RR=1.89，95% CI：1.31～2.74），而且这种膳食钠摄入增加卒中发病和死亡风险的效应是独立于基线收缩压水平的［318］。一项纳入15个队列共计24余万人的Meta分析研究发现，每日钾多摄入1.64g（42mmol）者，卒中风险降低21%（RR=0.79，95% CI：0.68～0.90）［304］。

营养流行病学研究发现，果蔬摄入量与卒中风险之间存在显著负相关，果蔬摄入量为3～5份/d（RR=0.89，95% CI 0.83～0.97）和＞5份/d（RR=0.74，95% CI：0.69～0.79）的人群发生缺血性卒中风险显著低于果蔬摄入量＜3份/d者［322］。

有研究显示，不限制热量的地中海饮食辅以坚果（核桃、榛子和美国大杏仁）饮食组，心血管疾病高危人群比对照饮食组人群卒中风险降低（3.1例脑血管事件/1 000人年 vs. 5.9例脑血管事件/1 000人年，P=0.003），若不限制热量的地中海饮食辅以特级初榨橄榄油，卒中风险也降低（4.1例脑血管事件/1 000人年 vs.5.9例脑血管事件/1 000人年，P=0.003）［323］。

12.缺乏身体活动

增加规律的日常身体活动可降低卒中风险，且不受性别或年龄的影响。研究发现积极参加身体活动的男性和女性，无论是工作相关身体活动还是休闲时间身体活动，其卒中死亡风险比身体活动较少的人降低，工作相关身体活动降低36%（RR=0.64，95% CI：0.48～0.87），休闲时间身体活动降低15%（RR=0.85，95% CI：0.78～0.93）［324］。身体活动的量或强度与卒中风险之间的剂量-效应关系，有可能存在性别的交互作用。有研究发现在女性中活动强度越大，获益越大（中等强度活动相对于没有或轻微活动的相对风险度中位数为0.82；高强度或大量活动相对于没有或轻微活动的相对风险度中位数为0.72）。在男性中，活动强度较大并没有明显的获益（中等强度活动相对于没有或轻微活动的相对风险度中位数为0.65；高强度或大量活动相对于没有或轻微活动的相对风险度中位数为0.72）［325］。而NOMAS则提示中等到高强度的身体活动能够保护男性，降低缺血性卒中的风险（HR=0.37，95% CI：0.18～0.78），但对于女性则无益（HR=0.93，95% CI 0.57～1.50）［326］。从前瞻性观察性研究中得出较为一致的结论，即常规身体活动可以预防卒中，降低总死亡［327-329］。2013年和2018年美国心脏病协会特别为增加和推广人群加强身体活动推出了两版指南，并指出增加身体活动对于心脑血管病等40种以上慢性病情况有益，防治效果等同于甚至优于药物疗效［330-331］。

在国家运动员健康研究中则显示，无论男女，剧烈的体力活动均可降低卒中发病风险［332］，但这个研究的对象均为国家运动员，这一结论直接外推至普通人群是否适用有待进一步研究。最近几年无论在欧美国家还是在我国台湾地区的人群中，均有研究证实“大剂量”也就是高强度长时间的运动可能会增加心血管病死亡风险［328，333-335］。一项针对我国10个地区约48万30～79岁成年人组成、经7.5年随访的队列研究发现，无论是休闲时间身体活动还是与工作相关身体活动均与心血管病死亡风险呈负相关，与身体活动总量最少的五分位数组相比，身体活动最多组的总心血管病风险降低23%（HR=0.77，95% CI：0.74～0.80），日常总身体活动每增加4个代谢当量（4MET/d，相当于慢跑1h），则缺血性卒中和出血性卒中的风险分别下降5%和6%；但如果工作相关身体活动高达20个代谢当量时，对出血性卒中的保护作用就消失了［333］。

（二）证据不充分或潜在的可干预危险因素

1.代谢综合征

代谢综合征是人体多种代谢异常发生在同一个体的临床状态。这些代谢异常一般包括中心性肥胖（腹型肥胖）、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高血压、空腹血糖升高等。很长一段时间代谢综合征诊断没有统一的标准。早在1988年，Reaven首次将上述多种代谢异常的临床表现统称为“X综合征”［336］。1998年世界卫生组织正式命名该综合征为“代谢综合征”［337］。

2009年前代谢综合征有多种诊断标准，但一般有两种分类方法。一种是以国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）为代表的分类方法：中心性肥胖为核心条件，至少再出现2种其他代谢异常［338］。另外一种是以美国心、肺血液研究院/美国心脏病协会（the National Heart，Lung，and Blood Institute/American Heart Association，NHLBI/AHA）为代表的分类方法：出现任何≥3种代谢异常［339］。2009年国际糖尿病联盟和NHLBI/AHA共同制定了新的代谢综合征的诊断标准：只要满足中心性肥胖（腹型肥胖）、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高血压以及空腹血糖升高5项中的至少3项就可以诊断为代谢综合征［340］。2004年中华医学会糖尿病分会提出我国代谢综合征的诊断标准：只要满足中心性肥胖（腹型肥胖）、血糖异常、高血压及血脂紊乱4项中的至少3项就可以诊断为代谢综合征［341］。

代谢综合征的发病率在我国及世界范围内呈现不断上升的趋势，虽然其患病率与地区、种族、性别、年龄、生活方式、经济状况等相关。新近发表的数据证实，中国2014年代谢综合征的发病率为14.39%，较10年前增长47%［342］。过去10年间，全世界范围内代谢综合征的发病率波动在6.8%～40.1%［343］。

代谢综合征是心脑血管病的危险因素，其所包含的各个单项危险因素与脑血管病发生之间的相关性已在其他章节详细描述，其中高血压、空腹血糖升高及血脂代谢异常与卒中发生风险密切相关。关于代谢综合征整体与脑血管病之间的相关性，也有多项研究进行了探索。第三次美国国家健康和营养调查（NHANESⅢ）纳入了10 357例受试者，年龄介于20～89岁，采用美国国家胆固醇教育计划诊断标准。结果发现，代谢综合征与自我报告的心肌梗死（OR=2.01，95% CI：1.53～2.64）、卒中（OR=2.16，95% CI：1.48～3.16）的发生显著相关；有心肌梗死或卒中病史者，不论任何种族裔群及性别的患者，其代谢综合征的发病率均升高［344］。ARIC研究纳入了14 993名无卒中病史的中年人，采用NHLBI/AHA诊断标准，随访9年。结果发现，合并代谢综合征患者卒中发生风险显著高于非合并者（RR=2.24，95% CI：1.8～2.8），男女之间无统计学意义；且满足代谢综合征诊断条件的数量与卒中发生风险之间存在剂量反应关系，即符合诊断的条件越多，卒中发生风险越高，如果诊断条件中包括高血压或空腹血糖升高，则卒中发生风险更高［345］。爱尔兰一项人群队列研究纳入5 398例无心血管疾病病史的健康人，随访10年，结果发现，患有代谢综合征的人群，其缺血性卒中发生风险显著增加（HR=1.37，95% CI：1.15～1.63，P＜0.001）［346］。代谢综合征和卒中的关系在一项Meta分析中也得到证实，该分析共纳入了16项研究共116 496例受试者，受试者均采用美国国家胆固醇教育计划标准［347］来定义代谢综合征，结果表明代谢综合征与卒中发生显著相关（HR=1.70，95% CI：1.49～1.95），合并代谢综合征者发生缺血性卒中的风险更大（HR=2.12，95% CI：1.46～3.08），而且在女性群体中该相关性更显著（RR=1.83，95% CI：1.31～2.56 vs. RR=1.47，95% CI：1.22～1.78）［348］。

但代谢综合征与卒中的相关性，并未在CHANCE及强化降低血脂水平来预防卒中试验（SPARCL）的二次分析中得到验证。CHANCE研究事后分析，纳入了3 044例发病24h内的轻型卒中或短暂性脑缺血发作的患者，采用中华医学会糖尿病学分会和国际糖尿病联盟关于代谢综合征和糖尿病的诊断标准［339，341］，观察合并代谢综合征和/或糖尿病患者，服用抗血小板药治疗90d后卒中的复发风险。结果发现，同时合并代谢综合征和糖尿病者与两者均不合并者相比，卒中复发风险显著增高（17.1% vs.6.8%，校正的HR =2.76，95% CI：1.98～3.86），而只合并代谢综合征者，卒中复发风险均未见显著增高（HR=1.18，95% CI：0.82～1.69 vs.HR=1.34，95% CI：0.96～1.87）［349］。同样，SPARCL试验的二次分析结果显示，642例既往有卒中或短暂性脑缺血发作的代谢综合征患者，其卒中复发风险（P=0.78）或重大心血管事件（P=0.38）并未显著增加［350］。

目前，尚无大型随机对照临床试验验证代谢综合征患者给予药物治疗或其他干预手段可降低心脑血管事件的风险。代谢综合征的治疗仍是针对各独立危险因素的治疗，包括降压、降脂、控制血糖等。其中，瑞舒伐他汀应用于超敏C反应蛋白增高患者预防血管事件的研究（JUPITER），纳入了17 802例低密度脂蛋白≤130mg/dl且超敏C反应蛋白≥2.0mg/L的健康受试者，随机给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，平均随访1.9年，主要研究终点为心血管事件的发生率，包括心肌梗死、卒中、动脉重建、不稳定型心绞痛导致的住院或者心血管疾病导致的死亡。研究结果证实，瑞舒伐他汀降低主要心血管终点事件发生率（HR=0.56，95% CI：0.46～0.69）、心肌梗死发生率（HR=0.46，95% CI：0.30～0.70），以及卒中发生率（HR= 0.52，95%CI：0.34～0.79）；伴或不伴有代谢综合征的患者，口服瑞舒伐他汀治疗均可降低心血管事件发生率，但两组间无明显差异［351］。另外，为了了解强化他汀治疗是否能够减少合并代谢综合征的冠心病患者的心血管事件的发生，治疗新靶点研究（TNT）收集了10 001例冠状动脉疾病患者，其中包括5 584例合并代谢综合征的冠状动脉疾病患者，随机给予阿托伐他汀低强度（10mg/d）或高强度（80mg/d）治疗，使LDL-C水平下降到100mg/dl以下。随机化后3个月时，低强度他汀组LDL-C水平为99.3mg/dl，高强度他汀组为72.6mg/dl，高强度他汀可以显著降低LDL-C水平。平均随访4.9年，结果发现，高强度他汀组和低强度他汀组患者的心血管事件发生率分别为9.5%和13%（HR=0.71，95% CI：0.61～0.84，P＜0.000 1），心血管事件发生率减少26%（HR=0.74，95% CI：0.59～0.93，P=0.011）［352］。同时，不论哪种治疗方案，10 001例患者中合并代谢综合征的患者心血管事件发生风险显著高于非合并者（11.3% vs. 8.0%，HR= 1.44，95% CI：1.26～1.64，P＜0.000 1）［353］。

2.睡眠呼吸暂停

睡眠呼吸暂停的诊断建立在呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）上的。该指数描述睡眠中呼吸事件的次数（即气流的减少与停止）。睡眠呼吸暂停目前被定义为每小时呼吸暂停低通气指数＞5。AHI的增加表示严重性的增加。

若干队列研究证实睡眠呼吸暂停为一个卒中的独立危险因素。其中威斯康星睡眠队列研究显示AHI＞20的研究对象的卒中风险增加30倍（OR=3.09，95% CI：0.74～12.81）［354］。一项大型队列研究纳入了29 961例睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAS）患者与119 844名正常对照并进行了长达10余年的随访，研究发现校正年龄和并发症后SAS患者卒中风险较对照组高19%（HR=1.19，95%CI：1.09～1.30）；女性SAS患者中，≤35岁人群卒中风险最高，且高于其同龄男性［355］。

睡眠心脏健康研究发现缺血性卒中风险男性高于女性，每10年的缺血性卒中的OR值男性为2.26（95% CI：1.45～3.52），女性为1.65（95% CI：1.45～3.52）［356］。在调整年龄、BMI、种族、吸烟、收缩压、是否服用降压药、糖尿病等因素后，发现在男性中睡眠呼吸暂停与卒中风险相关，而在女性则无这种相关性。一项Meta分析发现卒中风险增加与呼吸暂停低通气严重程度相关，AHI每10单位增加的OR值为1.35［357］。

尽管有其他治疗措施，目前针对睡眠呼吸暂停的主要治疗方案仍然是持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），该治疗方案临床效果显著（如针对日间嗜睡）［358-359］。目前尚无前瞻性随机试验评估过CPAP在卒中一级预防方面的效果。已有的队列研究数据表明，接受CPAP治疗的睡眠呼吸暂停患者与未接受CPAP治疗的睡眠呼吸暂停患者相比，心脑血管疾病风险显著减少，尤其是睡眠呼吸暂停严重的患者［360-362］。尽管没有已发表的一级卒中预防的随机对照试验，但几项随机对照试验与队列研究评估了CPAP疗法在卒中患者与短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中的有效性［363］。二级预防研究中随访时间最长的研究纳入卒中后伴发呼吸睡眠暂停的189例患者，随访7年，发现没有使用CPAP治疗的患者卒中复发率高于CPAP治疗者（32% vs. 14%，P=0.021），调整后非致死性血管事件的发生率更高（HR =2.87，95% CI：1.11～7.71）［364］。

睡眠呼吸暂停患者通常伴随卒中的危险因素，包括高血压、心房颤动、糖尿病、肥胖和高血脂。在研究睡眠呼吸暂停和卒中风险之间的关系时，多项研究表明了调节这些因素的重要性［356-357］。鉴于睡眠呼吸暂停与高血压之间强相关，大量研究已经详尽地检测了CPAP治疗与血压改善间相关的程度。4项Meta分析显示CAPA治疗可使收缩压下降1.4～7.2mmHg，而大多数分析结果更接近该范围的低限［359，365-367］。

鉴于睡眠呼吸障碍患者的未诊治率高达70%～80%［368］，应加强对高危患者的筛查。高危人群包括那些有卒中危险因素的人群（例如：心房颤动、难治性高血压）和卒中患者。推荐的筛选内容包括：睡眠史（例如：打鼾、有明确的呼吸暂停、日间嗜睡），对可能由睡眠暂停导致的事件需进行评估（如：机动车事故、卒中）及体格检查（例如：体重指数≥35kg/m2，男性颈围＞17cm，女性颈围＞16cm）［358］。用于睡眠呼吸暂停筛选和临床预测的工具有：埃普沃思嗜睡量表（Epworth sleepiness scale）、STOP问卷（打鼾、疲劳、被发现睡眠呼吸暂停、高血压）、STOP-Bang问卷（STOP问卷加上BMI、年龄、颈围、性别）、柏林睡眠问卷（Berlin questionnaire）、威斯康星睡眠问卷（Wisconsin sleep questionnaire）和多变量睡眠呼吸暂停预测工具，其中柏林睡眠问卷和多变量睡眠呼吸暂停预测工具的敏感度和特异度在一级预防或普通人群中已获得证实［369］。然而，上述量表工具均未无充分的临床实践证据支持。针对基于以上筛选的高风险患者，可使用多导睡眠描记法进一步检查［358］。

3.偏头痛

诸多近期研究显示在年轻女性中，偏头痛尤其是先兆偏头痛与缺血性卒中具有相关性［370-376］。丹麦一项基于全国人群的大型队列研究显示，患有偏头痛的人群（n=51 032）比普通人群（n=51 032）具有更高的卒中风险［375］。经过19年的随访，在偏头痛与普通人群中，缺血性卒中的累积发病率为45‰及25‰（HR=2.26，95%CI：2.11～2.41）。此高风险性在先兆偏头痛、女性及偏头痛诊断的早期（0～1年）更为显著［375］。在另一项瑞典大型双胞胎队列研究（8 635对患有任何类型偏头痛的双胞胎，3 553例先兆偏头痛，5 082例非先兆偏头痛；以及44 769对无偏头痛双胞胎）中，经过11.9年随访，先兆偏头痛的卒中风险为HR=1.27（95% CI：1～1.62，P=0.05）［376］。这些近期研究与早年Meta分析结论一致。2010年一项Meta分析显示总体相对危险度（pooled relative risk，pooled RR）为2.04（95% CI：1.72～2.43）［377］。其中7项研究显示，先兆偏头痛的缺血性卒中风险为总体校准OR为2.51（95% CI：1.52～4.14），明显高于非先兆偏头痛的卒中风险（6项研究显示总体校准OR为1.29，95% CI：0.81～2.06）［377］。此外，另一项Meta分析显示所有类型偏头痛与缺血性卒中的总体RR为1.73（95% CI：1.31～2.29），其中先兆偏头痛（RR=2.16，95% CI：1.53～3.03）比非先兆偏头痛（RR=1.23，95% CI：0.90～1.69）的卒中风险高，此升高风险仅在女性患者中存在（RR=2.08，95% CI：1.13～3.84）［378］。

在偏头痛疾病特征与卒中风险的研究中，WHS小样本量亚组研究经过11.9年随访发现，发作频率高的先兆偏头痛患者具有更高卒中风险（HR=4.25，95% CI：1.36～13.29）［379］。另一亚组分析显示无恶心呕吐症状的先兆偏头痛与卒中风险具有相关性（HR=3.27，95%CI：1.93～5.51）［380］。此外，近期发表的ARIC亚组研究表明，中老年具有视觉先兆偏头痛患者具有更高的心源性卒中风险（HR=3.7，95%CI：1.6～8.7）［381］。这与早期青年女性卒中预防研究结果趋势一致（OR=1.5，95% CI：1.1～2.0）［382］。总体来说，高发作频率的先兆偏头痛患者，无恶心呕吐症状的先兆偏头痛患者，以及具有视觉先兆的先兆偏头痛患者，卒中发生风险更高。

研究显示，偏头痛与大动脉粥样硬化型卒中不相关［颅内与颅外动脉粥样硬化改变在偏头痛与非偏头痛人群中均无统计学意义。颅内：51% vs.74%（校正RR=0.82，95% CI：0.64～1.05）；颅外：62% vs.79%（校正RR=0.93，95% CI：0.77～1.12）］［383］，但可能与心源性和隐源性卒中/TIA具有相关性［偏头痛在隐源性卒中和已知病因卒中发生率：187/668（28.0%）vs. 210/1142（18.4%），OR=1.73，95% CI：1.38～2.16，P＜0.000 1］［384］。另一项流行病学风险分析研究显示基于MRI检查，有先兆偏头痛者后循环脑梗死患病率更高（OR=13.7，95% CI：1.7～112）［385-386］。2018年一项研究偏头痛患者与脑易损性的研究显示，偏头痛患者具有更高的脑缺血易损性（无错配区在偏头痛人群中显著高于非偏头痛人群［17（27.9%）vs. 7（11.5%），P=0.039］，并且在先兆偏头痛患者中更显著［6（35.3%），P=0.030］。先兆偏头痛与无错配区具有独立相关性（OR=5.54，95% CI：1.28～23.99）。此外，先兆偏头痛、非先兆偏头痛与无偏头痛人群相比，具有更小的缺血半暗带容积［（9.8±41.2）ml vs.（36.4±54.1）ml vs.（45.1±55.0）ml，P=0.056］［387］。另一项研究显示在卒中患者中，非先兆偏头痛与颈动脉夹层具有相关性（OR=1.74，95% CI：1.30～2.33）［388］。此外，偏头痛似乎与静止性卒中和小血管病（脑白质高信号）无相关性［389］。

先前有研究显示在小于45岁偏头痛患者中，口服避孕药会增加卒中发生风险，近期的研究依然支持此论断。美国一项基于全国健康数据库分析显示，与无偏头痛也未服用口服避孕药人群相比，偏头痛和服用口服避孕药均可增加卒中风险。先兆偏头痛且服用口服避孕药OR值为6.1（95% CI：3.1～12.1）；先兆偏头痛未服用口服避孕药OR值为2.7（95% CI：1.9～3.7）；非先兆偏头痛且服用口服避孕药OR值为1.8（95% CI：1.1～2.9）；非先兆偏头痛未服用口服避孕药OR值为2.2（95% CI：1.9～2.7）［390］。且口服避孕药并未显著增加非先兆偏头痛的卒中风险［390］。因此服用口服避孕药需考虑偏头痛的类型［390］。

在偏头痛与出血性卒中相关性的研究中，丹麦基于全国人群的队列研究显示，经过19年随访，偏头痛人群与普通人群相比，出血性卒中的累积发病率为11‰ vs.6‰（HR=1.94，95% CI：2.11～2.41）［375］。另一项丹麦的全国性调查研究（2003—2011年，n=49 711，年龄25～80岁）显示，出血性卒中在女性人群中风险增加（RR=1.41，95% CI：1.11～1.79），与早期研究结果一致。频繁发作的女性先兆偏头痛增加脑出血的风险（HR=2.25，95% CI：1.11～4.54）和致命事件的发生（HR=3.56，95% CI：1.23～10.31）［391］。频繁发作的非先兆偏头痛女性患者，并不增加脑出血风险［391］。这与偏头痛与缺血性卒中风险之间的关系类似。

在中老年和儿童偏头痛与卒中风险相关研究中，近期Northern Manhattan研究［n=1 292，平均年龄（68±9）岁］显示偏头痛在老年人群中不增加卒中风险，但发现吸烟和偏头痛具有交互作用，后得出在吸烟老年人群中偏头痛与卒中风险有相关性（吸烟人群HR=3.17，95%CI：1.13～8.85；非吸烟人群HR=0.77，95% CI：0.44～1.35）［392］。另一项随访12年的队列研究（n=1 919，年龄＞65岁）显示在老年人群中，非偏头痛型头痛比偏头痛更易导致卒中发生。卒中发生率在偏头痛人群中为1.9%，非偏头痛人群中6.2%，没有头痛史人群中3.6% 。Cox回归分析显示偏头痛与卒中风险无关，而非偏头痛性头痛的风险比为2.00（95% CI：1.00～3.93，P=0.049）［393］。该研究提示老年人群的非偏头痛性头痛可作为卒中风险的独立预测因子。早期冰岛一项基于人群的队列研究显示，中年时期有先兆偏头痛者具有更高的老年梗死样损害风险（OR=1.4，95% CI：1.1～1.8）［394］。在女性患者中先兆偏头痛和小脑损害的关系尤其显著（OR=1.9，95% CI：1.4～2.6），而在男性患者中则无明显关系（OR=1.0，95% CI：0.6～1.8）［394］。近期两项研究均显示偏头痛与儿童（2～12岁）卒中无相关性［395-396］。

偏头痛是由多种因素相互作用所致。这些因素可能包括皮质兴奋性失衡、皮质传播抑制、脑膜炎症以及三叉神经血管系统激活［397-398］。但导致偏头痛患者卒中风险增加的因素仍不明了。在一项基于MRA的队列研究中发现Willis环的解剖变异与无先兆偏头痛（OR=2.4，95% CI：1.5～3.9）及有先兆偏头痛（OR=3.2，95% CI：1.6～4.1）均有显著关系［399］。单侧后循环变异基底动脉发育不全只与先兆偏头痛显著相关（OR=9.2，95% CI：2.3～37.2）［399］。然而，Willis环变异与MRI所示缺血性损害（OR=1.5，95% CI：0.68～1.94）或幕下腔隙性病变（OR=1.58，95% CI：0.48～5.24）之间无明显相关［399］。但偏头痛患者这些血管解剖变异与缺血性卒中之间的关系尚不明确。早先一项前瞻性研究显示，与无偏头痛组比较，高凝状态在偏头痛患者中更常见（38.6% vs. 16.4%，P ＜0.01）［400］。在小于50岁的脑梗死患者组只有先兆偏头痛与高凝状态呈独立相关（OR=6.81，95% CI：1.01～45.79）［400］。女性健康研究队列中对血管紧张素转化缺失/插入多态性偏头痛以及脑血管病之间的相互关系进行了研究，有先兆偏头痛患者中仅有携带DD（RR=2.10，95% CI：1.22～3.59）和DI（RR=2.31，95%CI：1.52～3.51）基因患者脑血管病风险明显增加，这一结果表明DD/DI基因可能在这些复杂联系中起作用［401］，但结论仍有待进一步研究。

早期关于偏头痛和PFO的研究发现，PFO在隐源性卒中和具有先兆偏头痛的青年患者中更常见。推测PFO与偏头痛之间的关系可能包括：流经PFO的微栓子导致脑缺血因此引发偏头痛。近期的一项Meta分析对于PFO是否在偏头痛中起作用产生了怀疑［402］。Meta分析显示在年轻女性中先兆偏头痛与隐源性卒中的相关性不确定（OR=1.4，95% CI：0.9～2.0，1项研究），PFO与缺血性卒中的相关性不确定（HR=1.6，95% CI：1.0～2.5，2项研究；OR=1.3，95% CI：0.9～1.9，3项研究），同时PFO与偏头痛的相关性也不确定（OR=1.0，95%CI：0.6～1.6，1项研究）。但是研究结果可能被交互作用和偏倚所影响，故仍需进一步研究［402］。MIST研究显示PFO封堵对于终止偏头痛无益（首要结论封堵 vs.未封堵=3/74 vs. 3/73，P =0.51）［403］。

阿司匹林作为偏头痛患者的一级预防可降低缺血性卒中风险（RR=0.76，95% CI：0.63～0.93）［404］，但并不能减少临床动脉粥样硬化血栓形成及其他终点事件［404］。女性健康研究小样本量亚组分析显示阿司匹林对缺血性卒中的保护性作用对偏头痛及无偏头痛女性作用相同，但是有先兆偏头痛女性患心肌梗死风险增加，尤其是有吸烟史或高血压史的女性患者［404］。

4.高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，叶酸、维生素B₆和维生素B₁₂缺乏是导致同型半胱氨酸升高的原因之一［405］。Framingham后代队列研究发现，将同型半胱氨酸等4项生物标志物纳入Framingham卒中风险评分，可以提高评分的预测能力（重分类改善指标：0.34，95% CI：0.12～0.57，P＜0.05）［406］。Meta分析显示，高水平同型半胱氨酸组和低水平同型半胱氨酸组相比，缺血性卒中的累积相对风险为1.69（95% CI：1.29～2.20）［407］；同型半胱氨酸降低25%，卒中风险降低19%（95% CI：5%～31%）［408］；同型半胱氨酸每降低3μmol/L，卒中风险降低24%（95% CI：15%～33%）［409］；同型半胱氨酸每上升5μmol/L，卒中风险增加59%（95% CI：29%～96%）［408］。

挪威维生素研究（NORVIT）采用2×2析因设计，入组急性心肌梗死患者3 749例，患者被随机分为4组：叶酸（0.8mg）、维生素B₁₂（0.4mg）和维生素B₆（40mg）组，叶酸（0.8mg）和维生素B₁₂（0.4mg）组，维生素B₆（40mg）组，安慰剂组。平均随访4个月，同时接受叶酸和维生素B₁₂治疗的两组和另外未接受叶酸和维生素B₁₂治疗的两组相比，主要终点事件（心肌梗死复发、卒中和冠状动脉粥样硬化性心脏病所致猝死的复合终点）无统计学差异（RR= 1.08，95% CI：0.93～1.25，P=0.31），卒中也无统计学差异（RR=1.02，95% CI：0.68～1.51）［410］。降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究（SEARCH）是一项双盲、随机对照研究，入组12 064例心肌梗死患者，随机分为叶酸（2mg）联合维生素B₁₂（1mg）治疗组和安慰剂组。主要终点事件为主要冠状动脉事件（冠心病性死亡、心肌梗死或冠状动脉再通术）、致死性或非致死性卒中，或者为非冠状动脉的再通术。随访6.7年，治疗组同型半胱氨酸平均下降3.8μmol/L（28%），治疗组和对照组的主要终点事件无统计学差异（RR=1.05，95% CI：0.97～1.13），次要终点事件——卒中也无统计学差异（RR=1.02，95% CI：0.86～1.21）［411］。

补充叶酸和ω-3脂肪酸研究（SU.FOL.OM3），是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究。入组2 501例具有心肌梗死、不稳定型心绞痛或者缺血性卒中的患者，随机分为B族维生素治疗组（叶酸560μg，维生素B₆ 3mg，维生素B₁₂ 20μg）或安慰剂，以及ω-3脂肪酸治疗组（600mg，十二碳五烯酸和二十二碳硫酸按2∶1配比）或安慰剂。平均随访4.7年，主要终点事件为非致死性心肌梗死、卒中或心血管源性死亡的复合终点。B族维生素治疗组较安慰剂组的同型半胱氨酸浓度降低19%，两组的主要终点事件没有统计学差异（HR=0.90，95% CI：0.66～1.23）；但是，B族维生素治疗组的卒中事件少于安慰剂组（HR=0.57，95% CI：0.33～0.97，P=0.04）。

HOPE2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，纳入了5 522例年龄≥55岁既往有心血管病或糖尿病史的患者，治疗组接受叶酸（2.5mg），维生素B₆（50mg）和维生素B₁₂（1mg）治疗。随访5年后，治疗组同型半胱氨酸浓度平均降低2.4μmol/L，而安慰剂组同型半胱氨酸浓度平均升高0.8μmol/L，两组间主要终点事件（心血管源性死亡、心肌梗死和卒中的复合终点）没有统计学差异，但是治疗组的卒中风险降低25%（RR=0.75，95% CI：0.59～0.97）［412］。无论患者既往是否有卒中或者TIA病史，联合应用B族维生素都可以减低卒中风险（交互P值=0.88）［413］。中国卒中一级预防研究（CSPPT）是在我国进行的一项随机、双盲、对照的临床研究，纳入32个社区的20 702例没有卒中或心肌梗死病史的高血压患者。入选患者被随机分为依那普利（10mg）联合叶酸（0.8mg）组和依那普利（10mg）组，随访4.5年，前者主要终点事件（首次卒中）发生率明显低于后者，分别为2.7%和3.4%（HR =0.79，95% CI：0.68～0.93）。该研究还发现，同型半胱氨酸降低20%可将首次卒中风险降低7%（HR=0.93，95% CI：0.90～0.97）［414］。几项Meta分析的结果表明，低叶酸地区、未接受叶酸强化饮食地区、基线维生素B₁₂水平低（＜384pg/ml）、干预治疗后同型半胱氨酸浓度下降≥25%、干预方式为补充小剂量叶酸或者为小剂量叶酸联合维生素B₁₂的患者，接受B族维生素治疗获益更多［415-417］。Cochrane综述显示，降低同型半胱氨酸治疗组和安慰剂组比，给予维生素B₆、维生素B₉和维生素B₁₂的一种或几种可以降低卒中风险［418］。

5.脂蛋白a升高

很多研究发现脂蛋白a［lipoprotein（a），Lp（a）］升高与卒中风险增加相关［419-421］。一项纳入90 904例受试者的Meta分析得出［422］，Lp（a）升高是缺血性卒中的独立危险因素（病例对照研究，OR=1.41，95% CI：1.26～1.57；前瞻性队列研究，RR=1.29，95%CI：1.06～1.58）。研究发现，合并糖尿病或心房颤动可能会削弱Lp（a）和心血管疾病风险的相关性［423-424］。部分研究未能得出Lp（a）升高与卒中风险间的相关性［425］。医师健康研究（the physicians'health study）中纳入健康的白色人种，均为中年男性，该研究未能显示Lp（a）基线血浆浓度和未来的卒中风险具有相关性［171］。ARIC研究发现，Lp（a）升高与缺血性卒中风险的相关性在黑色人种和白色人种的女性中均存在，但白色人种的男性中未发现此相关性（多因素校正后的黑色人种女性RR=1.84，95% CI：1.05～3.07）；黑色人种男性RR=1.72，95%CI：0.86～3.48）；白色人种女性RR=2.42，95% CI：1.30～4.53）；白色人种男性RR=1.18，95% CI：0.47～2.90）［420］。

烟酸可以降低Lp（a）水平。在一项共纳入9 959例患者的Meta分析中，评估了烟酸的二级预防作用，烟酸治疗可使心血管事件减少34%（P=0.007）。然而烟酸对卒中的影响并不显著［426］。尽管烟酸治疗能够降低Lp（a），但是目前并不能够证明降低Lp（a）的烟酸治疗能够使卒中风险降低。

6.高凝状态

高凝状态又称易栓症，包括遗传性高凝状态与获得性高凝状态［427］，主要与静脉血栓形成相关，是导致颅内静脉血栓的最主要原因［428］。也有部分证据表明高凝状态亦与动脉栓塞有关［429］。高凝状态是导致青年卒中尤其是女性青年卒中的最主要原因之一，其中抗磷脂蛋白的存在与动脉血栓相关性最大。近期一项哥斯达黎加的登记研究表明，在整体人口中导致首次卒中的危险因素是高血压、脂代谢异常及糖尿病，而青年人群的卒中则与高凝状态密切相关［430］。

遗传性高凝状态主要包括一些凝血-纤溶相关的基因突变［427］，与静脉血栓栓塞和卒中的发生密切相关。在基因突变方面，我国和西方人群存在明显差异。我国汉族人群易栓症患者最常见的遗传突变为蛋白C、蛋白S缺乏以及抗凝血酶的突变，这些突变造成静脉血栓事件的概率较大［431-432］；在西方人群中，最常见的遗传性高凝状态为因子V Leiden突变和G20210A突变，而这些突变造成静脉血栓栓塞的风险较小，中国人群中出现这些突变的患者并不多见［433-434］。不同遗传性高凝状态病因通常导致不同的临床结局。因子V Leiden突变患者的动脉、静脉性卒中发病率类似，但凝血酶原G20210A突变的静脉血栓栓塞发病率明显高于动脉缺血性卒中［435］。一项回顾性和前瞻性联合多中心研究显示，颅内静脉血栓的最常见的危险因素为高凝状态，其次为妊娠、肿瘤和高同型半胱氨酸血症［436］。在这类遗传性高凝状态患者中，应注意避免应用口服避孕药等可能增加卒中及静脉血栓等情况。Meta分析显示，在轻度及重度易栓症患者中，服用口服避孕药患者发生静脉血栓栓塞事件的概率可达不服药者的6～7倍（轻度易栓症RR=5.89，95% CI：4.21～8.23；重度易栓症RR=7.15，95% CI：2.93～17.45）［437］。

获得性高凝状态主要与抗磷脂抗体综合征有关，这类患者通常表现为抗磷脂蛋白持续阳性，抗磷脂蛋白的升高与缺血性卒中关系密切。抗磷脂综合征可为原发性或伴随系统性红斑狼疮一同出现。一级预防方面，目前没有充足的证据证明在这类人群中应用任何药物可有效预防卒中的发生。医师健康研究的亚组分析发现，在抗心磷脂抗体滴度升高的40～84岁男性中，隔日应用325mg阿司匹林并未能成功预防静脉血栓栓塞事件［438］。抗磷脂抗体乙酰水杨酸研究（APLASA）是一项小型多中心双盲病例对照研究，共纳入98例患者，对比81mg小剂量阿司匹林用于无症状抗磷脂抗体持续阳性的患者一级预防栓塞事件是否有效。结果表明两组未见明显差异（HR=1.04，95% CI：0.69～1.56，P=0.83）［439］。

除上述情况外，高凝状态/易栓症还常见于女性妊娠、口服雌激素类避孕药或激素替代治疗，以及骨科手术等情况［436，440］。本章节主要对妊娠相关因素进行阐述。

妊娠与高凝状态密切相关。一项关于妊娠的Meta分析显示，妊娠与高凝状态互相促进，所有病因的易栓症的女性在产前或产后发生静脉栓塞事件的概率均有提高，其中以抗凝血酶缺乏（产前7.3%、产后11.1%）、蛋白C缺乏（产前3.2%、产后5.4%）、蛋白S缺乏（产前0.9%、产后4.2%）、因子V Leiden突变（产前2.8%、产后2.8%）为著。当存在上述情况的女性妊娠时，应格外警惕静脉血栓栓塞事件的发生［441］。另外，最末次妊娠的年龄也与卒中风险相关。一项关于妊娠年龄与卒中关系的研究纳入了72 221例50～79岁来自女性健康倡议研究（WHI）的女性，统计发现，末次妊娠大于40岁的女性其缺血性卒中、出血性卒中以及心血管死亡事件的发生均显著高于对照组，其中缺血性卒中在高龄妊娠和对照组发生率分别为3.8%与2.4%，出血性卒中的发生率分别为1.0%和0.5%，差异具有统计学意义。提示大龄受孕的女性在绝经后更容易发生心脑血管事件［442］。

目前尚无证据表明对高危妊娠人群进行预防性用药存在获益。一项多中心开放标签随机试验入组了5个国家，36个中心共计292例妊娠期高危静脉血栓栓塞的易栓症患者，随机分为两组，研究达肝素是否能预防围产期静脉血栓并发症。结果发现，试验组与对照组发病率类似，其意向治疗分析（ITT）表明其发病率分别为17.1%（95% CI：11.4～24.2%）和18.9%（95% CI：12.8～26.3%），实际治疗分析发病率分别为19.6%和17.0%。主要出血事件的发生率也并无明显差异，但轻微出血事件的发生率有升高［443］。因此并不建议高危的妊娠期患者预防性应用达曲肝素。另一项单中心临床试验显示，孕期根据Ⅹa因子水平调整依诺肝素的用药剂量也不能使高危孕产妇获益［444］。

7.感染和炎症

炎症不仅在动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥重要的作用［445］，同时也参与了血栓的形成，从而增加了卒中的风险［446］。许多炎性血清标记物，例如纤维蛋白原、白细胞介素6、白细胞介素1、C反应蛋白等等，可以评估人体的炎症状态。目前通过评估炎症状态来预测卒中风险，以期达到优化卒中一级预防的策略仍有争议。

有研究已经证实超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、脂蛋白相关磷脂酶A₂［lipoprotein-associated phospholipase A（2），Lp-PLA₂］以及白细胞介素1β与卒中的发生具有相关性。女性健康研究是一项前瞻性队列研究，纳入了27 330例健康女性受试者，观察卒中、出血性卒中和缺血性卒中的发生率，结果发现，hs-CRP的极值四分位数与卒中风险显著相关（HR=1.77，95% CI：1.39～2.26）［447］。hs-CRP与卒中风险还可能存在剂量效应关系，hs-CRP水平越高，卒中风险可能也相应增高。在医师健康研究中，分析了10 456例健康男性的hs-CRP水平与卒中风险之间的相关性，结果发现，hs-CRP水平大于3mg/L与小于1mg/L比，卒中风险增加40%（HR=1.40，95% CI：1.06～ 1.87，P=0.01）［448］。虽然hs-CRP与卒中风险的相关性已比较明确，但其在某些肿瘤相关疾病或肺部病变的患者中也有增高的表现［449］，说明hs-CRP并非是心血管疾病的特异性危险因素。关于Lp-PLA₂与卒中风险之间相关性的研究，一项纳入了11项研究共20 284例受试者（其中4 045例TIA或首次缺血性卒中患者，16 239例健康受试者）的Meta分析结果提示，在TIA或缺血性卒中患者中，Lp-PLA₂的活性水平与血管事件复发风险显著相关（RR=2.24，95% CI：1.33～3.78，P = 0.002），在健康人群中，Lp-PLA（2）的质量水平与卒中的发生风险显著相关（RR=1.69，95% CI：1.03～2.79）［450］。ARIC研究是一项前瞻性队列研究，共纳入12 762例健康受试者，采集第二次访视中949例受试者的血液标本，观察5年卒中风险。结果发现，hs-CRP（0.743）和Lp-PLA₂（0.752）可以分别增加传统危险因素评价（0.732）的受试者工作特征（ROC）曲线下面积，二者联合效应更明显（0.761），而且可以使传统危险因素评价为中等卒中风险人群的敏感度增加2.5倍［451］。

目前，来自JUPITER研究的亚组分析结果已证实，他汀类药物用于一级预防似乎可以降低高hs-CRP水平患者的心脑血管病风险。JUPITER研究的亚组分析，纳入了6 801例非心脑血管病女性受试者，结果表明，当hs-CRP水平增高（≥2mg/L）而低密度脂蛋白水平正常（＜130mg/dl）时，应用瑞舒伐他汀与安慰剂相比可以显著降低心血管疾病的绝对发生率（0.57 vs. 1.04）和相对风险（HR=0.54，95% CI：0.37～0.80，P=0.002）［452］。来自CHARISMA研究的亚组分析结果认为氯吡格雷降低卒中风险与高hs-CRP水平无关。该研究纳入了8 021例明确诊断为高危动脉粥样硬化性疾病或有多种心血管疾病风险的患者，随机给予阿司匹林联合氯吡格雷或单独给予阿司匹林抗血小板聚集治疗，测量随机化前和研究结束时hs-CRP水平，平均观察28个月，结果发现，低hs-CRP水平（＜3mg/L）时，氯吡格雷疗效与低心血管复合事件风险显著相关（阿司匹林联合氯吡格雷组vs.单独给予阿司匹林组：4.0% vs. 6.0%，Log-rank P=0.005），在高hs-CRP水平时未发现（氯吡格雷组 vs.安慰剂组为8.1%：8.0%）［453］。另外，不影响血脂水平，仅通过抗炎治疗似乎也能降低心血管疾病风险。CANTOS研究最近在新英格兰杂志发表了结果，该研究是一个随机双盲安慰剂对照研究，招募了10 061例心肌梗死且hs-CRP≥2mg/L的患者，给予白细胞介素-1β抑制剂卡那单抗进行抗炎治疗，平均随访3.7年，比较不同剂量（50、150、300mg）卡那单抗与心肌梗死、卒中和心血管死亡之间的相关性。结果发现，3种不同剂量的卡那单抗均降低了基线hs-CRP水平，但对血脂水平无明显影响。150mg组与安慰剂组相比，显著降低了终点事件风险（HR=0.85，95% CI：0.74～0.98，P=0.021）［454］。

一些慢性系统性炎症如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮也能增加卒中的风险。丹麦一项全国性队列研究，纳入了10 477例类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者及130 215例既往均无心肌梗死的糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者。随访9年，结果发现，心肌梗死整体发生率在RA人群和DM人群中并无统计学差异（RA患者IRR=1.7，95% CI：1.5 ～1.9；DM患者IRR=1.7，95% CI：1.6～1.8，P=0.64）。说明RA和DM一样，也是心肌梗死的危险因素［455］。另一项纳入5 638例RA无心血管疾病患者的队列研究，平均随访5.8年，终点事件是心脑血管病（包括心肌梗死、心绞痛、血管重建、卒中、周围性血管病及心血管疾病性死亡），结果发现，心脑血管疾病70%源于心脑血管病危险因素，其中，传统心脑血管病危险因素占49%，RA占30%［456］。也有研究显示，RA是卒中的独立危险因素（OR=1.18，95%CI：1.09～1.28），65岁以下人群及女性患病人群更容易发生卒中或心脑血管疾病［457］，35～55岁的女性类风湿关节炎患者危险性尤其明显。研究表明，系统性红斑狼疮患者卒中发生率介于2%～19%［458-460］，其可以使缺血性卒中的发生风险增高2倍［461-462］。其他慢性炎症疾病，如炎症性肠病、牙周炎、慢性支气管炎、幽门螺旋杆菌、肺炎支原体或巨细胞病毒感染可能加速大动脉粥样硬化的发生和进展，增加卒中发生的风险［463-464］。现今尚未有大样本随机研究发现抗生素治疗可以预防卒中或脑血管疾病的发生。

而一些急性感染似乎也可能增加卒中风险，意大利一项研究发现，一周以内的感染，可能导致缺血性卒中的发生（RR=3.692，95%CI：1.134～6.875）［465］。也有研究发现，流行性感冒发病2d内给予抗病毒治疗可以降低28%（HR=0.72，95% CI：0.6～0.82）的6个月卒中或TIA发生率［466］。也有一项随机对照研究表明流感疫苗注射可以降低卒中风险［467］，该研究纳入了约140 000例65岁以上的老年人，50%左右的入组人群给予流感疫苗注射，连续随访两个流感季，结果发现流感疫苗可以显著降低脑血管病导致的住院风险（HR=0.84，95% CI：0.72～0.97）。但流感疫苗和卒中的相关性尚存争议［468］。一项Meta分析纳入了12项研究共543 311例受试者，其中47.4%注射流感疫苗，结果发现，疫苗注射与缺血性卒中风险并无相关性（RR=1.06，95%CI：0.74～1.51，P=0.77），根据疫苗的类型进行分层的亚组研究发现，Ⅳ型与较低的缺血性卒中显著相关（RR=0.87，95% CI：0.79～0.96，P=0.004）［469］。虽然AHA/ACC已将流感疫苗作为心血管疾病二级预防的Ⅱb级证据推荐，但目前，关于流感疫苗注射是否对卒中一级预防有益目前并不确定。

8.药物滥用

药物滥用和药物成瘾通常有着慢性、反复的特点。药物滥用主要包括可卡因、安非他命以及海洛因、大麻等。一项瑞典研究纳入了49 321例1949—1951年出生并在18～20岁强制参军的瑞典居民，调查其大麻的使用与45岁以下居民卒中发病的情况。发现大麻的使用与青年人卒中的发病无关（HR=0.93，95% CI：0.35～2.57）［470］。一项针对住院患者的横断面研究中，滥用安非他命与颅内出血相关（校正OR=4.95，95% CI：3.24～7.55），但与缺血性卒中无关。滥用可卡因与颅内出血（OR=2.33，95% CI：1.74～3.11）和缺血性卒中（OR=2.03，95% CI：1.48～2.79）相关［471］。在美国一项针对三级卒中中心的队列调查中，研究者共调查了累计5 142例卒中患者及其可卡因的使用情况，发现可卡因用药史与动脉粥样硬化导致的缺血性卒中及TIA相关，而与其他病因相关性不大［472］。相关治疗方法与治疗药物成瘾类似，包括服药、心理咨询、行为学治疗等手段。

9.口服避孕药

口服避孕药是女性独有的危险因素，其带来的卒中风险低于妊娠带来的卒中风险。目前的口服避孕药多为雌孕激素联合制剂，但联合制剂增加了一定卒中风险。一篇Meta分析显示，服用口服避孕药者缺血性卒中风险明显增加（RR=2.75，95% CI：2.24～3.38）［473］。另一项Meta分析显示，正在口服避孕药的女性发生缺血性卒中的概率约为未服药者的2倍（OR=1.90，95% CI：1.24～2.91），静脉血栓栓塞的风险约为未服药人群的3倍（OR=2.97，95% CI：2.46～3.59），而出血性卒中差别不大（OR=1.03，95% CI：0.71～1.49）［474］。卒中的风险主要与避孕药成分中雌激素的含量相关。一项Meta分析同样表明服用口服避孕药可增加首次卒中风险（OR=2.47，95% CI：2.04～2.99），且其中雌激素含量为0μg、20μg、30～40μg和≥50μg的口服避孕药的卒中风险呈逐步上升趋势，OR值分别为0.99（95% CI：0.71～1.37）、1.56（95% CI：1.36～1.79）、1.75（95% CI：1.61～1.89）、3.28（95% CI：2.49～4.32）［475］。对于出血性卒中，现有资料得出的结论不甚一致。世界卫生组织报告显示，整体而言，在发展中国家服用口服避孕药的女性存在一定出血性卒中风险（OR=1.76，95% CI：1.34～2.30）［476］。我国一项队列研究随访了应用口服避孕药的女性，发现应用口服避孕药的女性出血性卒中的发生率显著高于应用宫内节育器避孕的女性，并且停药后一段时间出血性卒中的发病仍存在升高趋势［477］。但一些Meta分析则未显示出应用口服避孕药在出血性卒中方面存在发病率的不同（OR=1.03，95% CI：0.71～1.49）［474］。

口服避孕药的女性中卒中的发生还与年龄相关。随着年龄的增长，服药者发生卒中的概率也会增加。丹麦研究显示，服用口服避孕药者发生卒中时间大多在中年后，其中45～49岁卒中发病率为64.4/10万，而15～19岁人群为3.4/10万［478］。在世界卫生组织的报告中，统计显示欧洲35岁以上的女性和发展中国家不分年龄服用口服避孕药者发生缺血性卒中的概率均明显升高；而在出血性卒中方面，35岁以下女性应用口服避孕药者出血性卒中的发生并没有明显的升高，但35岁以上则可见升高（OR=2.11，95% CI：0.85～5.26）［476］。

口服避孕药对卒中风险的影响与基因多态性也存在一定关系。在一项针对中国女性的基因多态性研究中，发现具有rs1333040的单核苷酸多态性的女性应用口服避孕药的出血性卒中风险大幅增高，而缺血性卒中的发病率未见明显增高［479］。

口服避孕药若伴有其他卒中危险因素如老龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、既往栓塞病史，会明显增加卒中风险。伴有偏头痛尤其是先兆性偏头痛的患者，服用避孕药后卒中风险也会存在一定幅度的升高［480］。荷兰的动脉血栓形成风险与口服避孕药的关系研究（RATIO）显示，口服避孕药可增加一些高危患者患卒中的概率。研究发现，肥胖以及高脂血症病史的女性服用口服避孕药更易出现卒中。存在因子V Leiden突变（OR=11.2，95% CI：4.2～29.0）和MTHFR677TT突变（OR=5.4，95% CI：2.4～12.0）的患者服用口服避孕药比不服药更易出现缺血性卒中。狼疮抗凝物阳性的患者中，患缺血性卒中的概率大幅增高，OR值达43.1（95%CI：12.2～152.0）；其中口服避孕药的患者OR值飙升至201（95% CI：22.1～1 828.0）。在血管性血友病以及血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）低下等内膜功能缺陷的年轻女性患者，缺血性卒中和心肌梗死的患病率增加，口服避孕药的这部分患者患病率增加尤甚［481］。

有关年轻女性在处方口服避孕药之前是否需要筛查，系统性回顾以及Meta分析显示，尽管突变的女性更易患静脉血栓栓塞等疾病，但具有基因突变的患者比例较低，因此发生卒中风险的绝对风险亦较低，应用口服避孕药之前常规筛查并非必要［440］。相比之下，针对具有静脉血栓栓塞性疾病家族史的女性患者进行选择性筛查更有意义。Meta分析显示，存在易栓症的女性发生静脉血栓栓塞的概率大，其中重度易栓症服用口服避孕药发生血管事件的概率甚至达到不服药的7倍（RR=7.15，95% CI：2.93～17.45）。这类患者应尽量避免口服避孕药［482］。

10.绝经后激素治疗

多篇Meta分析证实，口服激素替代治疗可将卒中的风险增加34%～38%［483］。WHI研究观察了1994—1998年50～79岁的绝经期女性，发现在子宫切除术的患者中，将女性按照服用雌孕激素和单独应用雌激素替代治疗分组，发现应用雌激素的女性患缺血性卒中的概率增加（HR=1.55，95% CI：1.19～2.01），而出血性卒中的概率并未增加［484］。并且单独应用雌激素的女性其卒中风险小于联合应用雌孕激素的人群［485］。但瑞士的队列研究在1987—2002年登记的88 914例绝经后激素替代治疗的女性，跟踪随访其出现卒中的情况。研究发现绝经5年内起始应用激素替代治疗者缺血性卒中无发生年限较长，而绝经后较晚启用激素替代治疗者则较短［486］。其他药物如雷洛昔芬增加了致死性卒中的风险（HR=1.49，95% CI：1.00～1.24，P=0.05），非致死性卒中的风险并无变化（HR=1.10，95% CI：0.92～1.32）［487］。美国的LIFT试验观察了4 538例60～85岁的美国妇女绝经后应用甲异炔诺酮后的反应，研究在34个月后因卒中风险过高（HR=2.19，95% CI：1.14～4.23）而提前终止［488］。

与口服激素补充治疗相比，其他给药方法如经皮给药及阴道给药对卒中风险影响较小。由于其他给药方式不受肝脏首关效应影响，可以使雌激素对肝脏凝血功能的影响降到最低，因而发生栓塞的风险低于口服激素。经皮给药可能通过影响黏附因子等减缓动脉粥样硬化的进程，其机制尚不十分明确。丹麦的研究人员统计了1995—2010年全国的5项登记研究，观察了共计980 003名51～70岁妇女绝经后应用激素治疗的卒中情况。结果发现口服激素治疗增加了卒中风险，经皮激素治疗未增加卒中风险，而阴道雌激素用药反而降低了卒中的风险［489］。英国一项纳入15 710例卒中患者的巢式病例对照研究显示，50～79岁女性雌激素经皮给药并不增加其卒中风险，而口服雌激素显著增加卒中风险；但发病风险也与经皮药物的剂量有关。当剂量≤50μg时，卒中风险并不增加（RR=0.81，95% CI：0.62～1.05）；当剂量＞50μg时，卒中的风险会增加（RR=1.89，95% CI：1.15～3.11）［490］。法国一项巢式病例对照研究也显示，在纳入的3 144例51～62岁女性卒中患者中，应用口服雌激素者发生缺血性卒中的风险最高（OR=1.58，95% CI：1.01～2.49），而经皮给药则不增加卒中风险（OR=0.83，95%CI：0.56～1.24），同样提示经皮给药在卒中风险方面可能优于口服制剂［491］。