第一节 白血病概述

白血病（leukemia）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，15岁以下儿童白血病的发病率为4/10万左右。急性白血病约占95%，慢性白血病只占3%～5%。20世纪70年代以来，由于多药联合化疗方案的实施，白血病成为第一个通过化疗手段可治愈的肿瘤性疾病。目前儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已达80%以上；急性髓细胞白血病的总体治愈率已达70%左右，其中急性早幼粒细胞白血病的治愈率已达90%以上。

【临床表现】

白血病细胞占据骨髓，抑制了正常红系、粒系和巨核系血小板（platelet，Plt）的生成，所以临床表现有贫血、发热和出血；白细胞的髓外浸润可以表现为关节疼痛、肝脾淋巴结肿大、绿色瘤及中枢神经系统异常等。

1.贫血

多为轻、中度贫血。表现为面色苍白，但有时皮肤颜色较深掩盖贫血表现，故一定要检查结膜和甲床是否苍白，询问患儿是否常诉头晕、乏力、气短、食欲减退等伴随症状。

2.发热

60%的白血病患儿有发热表现。因白血病细胞丧失了正常白细胞的功能，所以患儿容易并发感染。另外，肿瘤细胞可以释放致热原，导致瘤性发热。因此，抗生素治疗虽然可以暂时缓解症状，但总体上效果不佳。

3.出血

约50%的患儿表现为皮肤出血点（斑）、牙龈出血或鼻出血。

4.髓外浸润表现

肝脾大（60%～68%）、淋巴结肿大（50%）、骨关节疼痛（20%）。急性髓细胞白血病的患儿可以出现绿色瘤，这是由于髓性白血病细胞在骨膜（尤其是眼眶骨膜）下或软组织内浸润，因瘤细胞含绿色过氧化物酶、肿块呈圆形隆起似瘤而得名。伴有中枢神经系统浸润的患儿，可有颅内压增高表现，如头痛、恶心、呕吐、嗜睡，甚至昏迷。

【实验室检查】

1.血常规

红细胞和血小板减少，白细胞可以增高，也可以减低，有时外周血可以见到幼稚血细胞。

2.骨髓穿刺或活检

是诊断白血病的必行检查。骨髓涂片形态学（morphology）显示相应类型的幼稚细胞明显增生，但有少数患儿骨髓增生低下。除形态学（morphology）检查外，还需将骨髓穿刺液进一步行免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）检查，即MICM诊断分型。

3.细胞化学染色

用组织化学染色检测细胞内糖原、过氧化物酶、脂酶等，以协助区分不同类型的白血病。

【诊断及鉴别诊断】

根据病史、临床症状和体征，特别是血象、骨髓象检查，白血病的诊断不难。骨髓穿刺或活检提示幼稚细胞≥20%即可诊断白血病，但由于白血病的临床表现不具特异性，所以应与以下疾病鉴别：

1.再生障碍性贫血

是骨髓造血功能衰竭所导致的全血细胞减少，患儿肝脾淋巴结无肿大，骨髓造血增生低下，无幼稚细胞增多。

2.类白血病反应

当机体遭受感染或中毒等刺激时，造血系统反应性增生，白细胞总数增高，外周血中性粒细胞核左移并出现幼稚细胞（多为中晚幼粒细胞），但患儿血小板不减少，且中性粒细胞碱性磷酸酶活性常明显增高，可与白血病鉴别。当原发病去除后，血象即恢复正常。

3.传染性单核细胞增多症

患儿表现为发热、肝脾淋巴结肿大，血液中出现的异常淋巴细胞可被误认为白血病细胞。但此病为良性病，EB病毒IgM抗体阳性或IgG抗体滴度明显增高，血清嗜异凝集反应阳性，骨髓无幼稚细胞增生。

4.风湿性关节炎

当白血病细胞浸润骨关节引起肿痛时，被误诊为风湿性关节炎的情况并不少见。当患儿出现发热、关节疼痛、尤其血常规提示有贫血和/或血小板减少时，应行骨髓检查与白血病鉴别。

5.其他肿瘤细胞骨髓浸润

如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤等的骨髓浸润，需与白血病鉴别。典型的神经母细胞瘤细胞在骨髓呈菊花团样分布，嗜铬素A（CgA）染色阳性，GD2抗原阳性。但目前肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤细胞无特异抗原标志，此时应行腹部B超或CT以协助诊断。

【治疗原则】

儿童白血病的治疗以化疗为主，只有少数高危患儿需要放疗或造血干细胞移植。白血病的个性化治疗和靶向治疗是未来的治疗方向。

1.化学药物治疗

化疗的原则是多药联合和多疗程治疗，化疗强度及方案根据临床危险度分组而定。虽然各组治疗方法有所不同，但治疗原则不变：诱导缓解治疗后予以强化治疗（或称巩固治疗）和维持治疗，以此消除残留的白血病细胞。中枢神经系统白血病的预防治疗开始于临床早期，其治疗时间根据患儿的复发风险、全身治疗强度和是否使用了颅脑放射而定。白血病治疗常用的化疗药物见表1-1。

2.放射治疗

目前已不用于预防治疗，但对中枢神经系统白血病复发患儿，仍然推荐使用放射治疗，但照射剂量可以低至18Gy。对初诊即有睾丸白血病患儿，如果已给予有效的全身化疗，则应避免进行睾丸的放射治疗。

3.造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是强化治疗的最佳方法，但移植相关风险也较高，达30%左右。异基因移植对极高危或对初始治疗反应差的患儿的生存率有明显的改善。

4.靶向治疗及细胞免疫治疗

最经典的靶向治疗是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）甲磺酸伊马替尼，以及目前已发展到第二代、第三代的酪氨酸激酶抑制剂。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗是目前认为最有前景的免疫治疗方法，已用于治疗白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤，特别是CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）取得了70%以上缓解率的效果。

5.并发症的治疗

（1）感染：

是白血病最常见的并发症，也是导致白血病患儿死亡的最主要原因。一旦患儿出现感染早期征象如发热，必须马上给予广谱抗生素，三代头孢联合或不联合氨基糖苷类治疗是常见的经验性用药。当白血病患儿出现粒细胞缺乏伴发热时，应重拳出击，采用降阶梯使用抗生素的原则。多数粒细胞缺乏伴发热患儿的感染灶不明显，所以一旦发热应及时抽取血培养（双瓶送检）以尽早明确病原，对因治疗。此外，医疗中心必须建立严格的消毒管理制度，防止交叉感染。医务人员每次接触患儿前后应洗手或消毒，患儿每天应进行口腔清洁如刷牙或漱口，进行会阴部坐浴。应定时对室内空气、地面进行消毒，有条件的可将患儿置于层流室内。

（2）出血：

是白血病的另一常见并发症，是仅次于感染的致死原因。两者可以同时存在并相互影响。血小板数量减少及其质量异常、血管通透性改变、凝血机制异常是引起出血的原因，应积极对症支持治疗。

（3）高白细胞治疗：

当白细胞＞100×109/L时，称为“高白细胞血症”，多见于T-系急性淋巴细胞白血病，急性单核细胞白血病或急性粒单细胞白血病。对高白细胞患儿应给予大量水化治疗，小剂量阿糖胞苷或联合羟基脲治疗可以降低白细胞。凝血异常时要给予充足的血小板和新鲜冰冻血浆输注。但应避免浓缩红细胞输注，因可加重高白细胞黏滞综合征。

（4）高尿酸血症：

尽可能促进尿酸溶解、排出或中和尿酸。包括液体疗法及药物治疗，特别注意监测尿量，注意出入量平衡，监测电解质。

1）水化碱化：全天液量2 500～3 000ml/m2，其中2/3液量静脉输入，1/3量口服。初诊患儿一般不予以碱化治疗，必要时给予5%碳酸氢钠溶液80～120ml/m2，用5%或10%葡萄糖溶液稀释3～5倍至1/2张或1/3张。

2）别嘌醇：10mg/（kg·d），分3次口服至外周血白细胞降至正常水平。

3）尿酸氧化酶：每次0.15mg/kg+生理盐水50ml，静脉注射，30分钟。需注意：①检查G-6-PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶；②仅给予水化（3 000～3 500ml/m2），不含钾；③禁用碱性液（防止磷酸盐结晶）；④禁用别嘌醇、钙剂、磷酸肌酸保心药物（防止磷酸盐结晶）。

（5）高钾血症：

是肿瘤溶解综合征中最危及生命的一种急重并发症，必须马上处理。

1）静脉给予葡萄糖和胰岛素：可使K+由细胞外暂时回到细胞内，10%葡萄糖溶液5～10ml/kg，每4～5g糖可加入1U胰岛素，静脉滴注30分钟，几小时内可使血钾降低1～2mmol/L。

2）静脉注射葡萄糖酸钙：仅能对抗高钾引起的心脏毒性，静脉缓慢推注10%的葡萄糖酸钙每次1ml/kg，加等量5%或10%葡萄糖溶液稀释，推注时间＞30分钟。

3）静脉输注碳酸氢钠：通过H+-K+交换使细胞外液的K+暂时进入细胞内。剂量为5%的碳酸氢钠80～120ml/m2，用5%或10%葡萄糖溶液稀释3倍，20～30分钟输入，可在1小时左右降低血钾浓度。对于酸中毒患儿效果最好，但不宜用于血容量过多的患儿。

4）透析：通过上述方法治疗血钾仍进行性升高应考虑透析治疗。

（6）低钙血症：

10%葡萄糖酸钙溶液1～2ml/（kg·次），加等量5%或10%葡萄糖溶液注射液，＞30分钟静脉推注。注意推注过快可引起心搏骤停，漏出血管可引起局部组织坏死。

（7）化疗毒副作用：

蒽环类药物累积剂量＞300mg/m2时，可出现远期心脏毒性，尤其对年幼儿童更易造成心脏损害，因此应限量使用蒽环类药物。大剂量阿糖胞苷可造成严重的眼、口腔和肠道的黏膜炎，因此用药期间应给予类固醇激素眼药水预防治疗。胃肠道反应是化疗药物普遍存在的毒副作用。

6.心理治疗和提高生存质量

白血病给患儿及其家庭带来巨大的心理压力和精神创伤，并将改变他们今后的生活方式。首先要消除患儿和家长关于白血病是不治之症的错误观念，明确白血病是一种可治愈的恶性肿瘤，树立战胜疾病的信念。白血病治疗不仅包括躯体疾病的治疗，更应同步进行心理、家庭和社会等方面的干预。心理关怀是每个医护工作者的职责，应贯穿于治疗及随访过程中。一个真心的微笑、一句温暖的话语，就能起到融冰化霜之功效。我们不仅要治愈孩子的躯体疾病，更要让他们获得心理的健康和回归社会的能力。

（郑胡镛）