四、胆囊癌研究展望

虽然经过多年努力，胆囊癌的治疗效果依然不尽如人意，因此必须转向以肿瘤学观念为基础，结合临床实际问题全面开展。目前，胆囊癌临床和基础研究均较为薄弱，临床研究缺乏大宗RCT研究，多为回顾性分析。在ClinicalTrials.gov上与胆囊癌相关的注册临床研究一共168项，其中，化疗或生物靶向及免疫治疗研究共141项，与胆道支架相关的研究共8项，手术研究2项，光动力相关研究2项，放疗研究4项，生活质量调查2项，营养支持3项，诊断方式调查2项，病因研究4项。对胆囊癌治疗来讲，开展多中心临床RCT研究和基于真实世界数据的研究有助于解决临床中存在的问题，切实改善胆囊癌的疗效。继续深入开展对胆囊癌致病高危因素的流行病学研究，对胆囊癌预防有重要意义。近年来，随着分子生物学的迅猛发展，基因和免疫治疗正逐渐发展成为肿瘤治疗的一种新的手段，有望为胆囊癌的治疗带来新的希望。随着胆囊癌生物学特征研究的深入，并与肿瘤相关基因的研究相结合及动物模型的建立，从细胞凋亡、细胞周期调控及肿瘤微环境等方面探索胆囊癌的发生、发展、侵袭和转移机制，为胆囊癌的精准治疗提供了更为广阔的前景。影像学和计算机辅助系统飞速发展，从手术设计到模拟手术、从风险预测到意外预案，为术者提供手术操作的精确范围，也为患者提供更安全的围手术期处理及更好的预后，并有助于不断开辟外科手术的新领域。

目前，胆囊癌肝切除范围、淋巴结清扫范围、术前新辅助治疗及术后辅助治疗方案的选择等方面均存在一些争议，现有文献报道所得的淋巴结转移率、患者预后等数据也不一致。胆囊癌外科治疗需要解决的问题包括①明确胆囊癌的危险因素，哪些病例需要预防性胆囊切除，如何提高早期诊断率；②肝切除范围与预后，如何选择局部切除、肝段切除或大范围肝切除，对胆囊癌预后有无影响；③淋巴结清扫范围与预后，部位、数目及大小；④胆管切除、血管切除重建及联合脏器切除能否改善治疗效果；⑤辅助治疗包括新辅助化疗及术后辅助放疗、化疗的效果及方案；⑥现有胆囊癌分期系统不够完善，不同部位胆囊癌是否适用一样的分期；⑦确定可切除、交界可切除、不可切除的标准，以及有效的转化治疗方案。诸多问题均缺乏有力的临床证据来解释，而盲目扩大手术范围及联合多脏器切除并不能使患者获益，有效的综合治疗方法才可能提高胆囊癌的疗效。

胆囊癌需要按照分期选择治疗方式，但目前胆囊癌的分期都是基于临床与病理检查的分期方法，即通过病理检查的结果来确定分期、判断预后，这种分期方法有两个缺陷：一是术前无病理结果时，很难做到精确分期；二是由于手术范围的不同导致病理结果有差异，可能影响分期的准确性。近年来，肿瘤临床分期有两个发展方向：①依据影像学而不是病理学的分期方法；②依据预后相关的分子生物学因素进行分期。影像学分期有许多优点：①术前就可以获得完整分期；②影像学分期可以指导治疗方法的选择，对判断是否选择术前新辅助治疗及是否进行手术治疗更有价值。现在研究重点应转向影像学分期与分子生物学分期的确立，探讨预后相关的分子生物学因素对临床病理的影响、比较术前影像学分期与病理结果及临床结果的关系、验证影像学表现对胆囊癌分期的价值、根据循证医学的证据提出更加合理的分期方法。联合多中心按照统一标准建立胆囊癌数据库可以帮助验证目前的治疗效果、评估胆囊癌分期方法的准确性。

肿瘤治疗的历史基于对肿瘤认识的三个阶段。初始认为肿瘤是细胞周期问题，据此研发了化疗药，但化疗药有毒副反应等局限性；随着研究的深入认识到肿瘤的发生发展和基因突变有关，根据基因突变研发了靶向药物，仍然存在靶向性不强及耐药问题；再后来研究发现肿瘤是与机体免疫监控失常和肿瘤细胞免疫逃逸相关，又研发了免疫治疗药物。目前还有对肿瘤认识的第四个阶段，即通过调控肿瘤酶学、肿瘤微环境，来改善肿瘤治疗效果的目的。胆囊癌治疗的突破亦必然要通过这些途径，这是胆囊癌以后研究的重点方向。总而言之，要以肿瘤生物学的理论为依据，树立肿瘤综合治疗的外科理念，为胆囊癌的治疗开辟更加广阔的空间。

（全志伟　龚伟）