第五节　神经内分泌与血管因素

生殖内分泌系统不仅是参与应激反应的重要系统，也是极易受到应激危害的系统。应激导致生殖内分泌的改变一直是大家关注的焦点。随着育龄期女性面临压力的日益增大，应激已成为女性生殖内分泌疾病的常见病因。大量流行病学数据证明，压力大会导致女性卵巢功能不良。2003年，King对美国妇女进行全国范围生育与焦虑情况的抽样调查，结果显示：不孕患者焦虑水平升高，即使控制了潜在的混杂因素后，不孕患者符合广泛性焦虑障碍诊断标准的概率仍较高，且不孕症患者自述焦虑症状发生率也较高，两者高度一致。现有临床研究也表明，长期处于焦虑、抑郁、营养不良、饮食紊乱、长期运动负荷等应激状态，可能会通过增加皮质醇、减少甲状腺激素，导致功能失调性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA），后者正是不孕症的一个常见诱发因子。多项研究结果均证实行为-认知疗法可以治疗压力引起的功能失调性下丘脑闭经，恢复卵巢功能。2010 年，Pal等通过量表评价 89 例不孕妇女的一般健康状况、情绪和心理压力，用FSH、AMH、INHB等评价卵巢储备功能，发现慢性的心理社会应激物对卵巢储备有害。总之，应激能够导致卵巢功能不良已是不争的事实。关于其机制的探讨国内外也做过较多研究，研究的热点主要集中在H-P-O轴（图3-5）的活动上。已有证据表明，应激主要可通过激活促肾上腺皮质激素释放系统和交感肾上腺通路，以及扰乱脑中负责情绪的边缘系统对下丘脑水平进行调节。在垂体水平，应激可能通过使血浆皮质醇水平升高，导致垂体分泌的LH峰缺失或显著延迟。应激在卵巢水平的影响，国内外的研究也较多，结果显示慢性情绪应激可明显诱发雌性大鼠的攻击行为，增加脾脏指数，降低大鼠卵巢和子宫的质量，延长雌性大鼠的动情周期，减少雌性大鼠血中E2、FSH和LH水平。综上所述，应激导致生殖内分泌功能损害的主要原因可能是其导致HPA 轴功能亢进，而 HPA轴的亢进可抑制HPO轴的活动，尤其是减少中枢神经系统GnRH的脉冲发动及垂体LH、卵巢FSH的分泌，导致排卵障碍及一系列内分泌紊乱。然而，应激对卵巢储备功能的影响的相关研究目前仍较欠缺，如应激对始基卵泡池有无损害、应激是否影响周期募集的卵泡数目、应激能否加剧生长卵泡闭锁，这些与卵巢衰老密切相关的问题仍有待进一步的研究证实。

应激反应最典型的特征是糖皮质激素分泌增加，血浆中糖皮质激素水平常作为判断机体应激强度的指标。关于糖皮质激素与生殖内分泌直接影响的研究大体也集中在下丘脑-垂体-卵巢轴的三个水平上。

图3-5　神经-生殖内分泌调节通路示意图

在下丘脑水平，血浆皮质醇升高主要影响下丘脑GnRH的释放节律来影响卵巢功能。关于血浆皮质醇对下丘脑影响的时间剂量效应的研究结果提示，短时间可的松升高不影响GnRH释放频率，但长时间的升高可减少 GnRH脉冲频率，降幅达到45%，且使排卵前的LH峰延迟。有关糖皮质激素对卵巢的影响，已证实的是，其通过H-P-O轴间接抑制排卵，除此之外，糖皮质激素对卵巢组织的直接影响目前研究较少。研究表明，颗粒细胞上存在糖皮质激素受体（GR），这些受体可能是有功能的。2002年，Sasson等用地塞米松培养人颗粒细胞，发现地塞米松可抑制颗粒细胞的凋亡，并且可阻断LH/forskolin引起的颗粒凋亡。提示在一定程度上，适量的糖皮质激素可有利于颗粒细胞的生长，可能对卵巢功能是一种保护，但这一结论尚待更多的研究数据证实。

慢性高浓度糖皮质激素能抑制GnRH的释放节律、抑制LH分泌、抑制性周期及排卵等。而且，糖皮质激素可在H-P-G轴的三个水平上影响生殖功能：下丘脑（抑制GnRH分泌）、垂体（干扰LH释放）及性腺（抑制排卵和干扰性周期）。然而，有关糖皮质激素与卵巢储备之间关系的研究，目前仍比较少。糖皮质激素能否影响新生儿始基卵泡池的规模，能否加剧卵泡的募集和闭锁，从而导致卵巢衰老的加速，这些问题值得深入探讨，若得到证实，则可能对孕期或新生儿期曾大量用过糖皮质激素的女性提出预警。