第三节　格雷夫斯眼病

一、格雷夫斯眼病的概述、分类与临床表现

格雷夫斯眼病（Graves’ophthalmopathy, GO）也称浸润性突眼，是一种由多因素造成的与甲状腺相关的特异性自身免疫病，是公认的内分泌系统难治性疾病［5］，可并发角膜病变及视神经病变。格雷夫斯眼病可发生于不同的甲状腺功能状态：甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减）及甲状腺功能正常。

格雷夫斯眼病患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼、眼睑肿胀、结膜充血水肿、眼球活动受限。在成年人眼眶病中，其发病率居首位，不仅影响患者容貌，而且可因角膜暴露、视神经受压、视力损害，而严重影响患者的工作和生活，给患者带来极大痛苦。严重者眼球固定，眼睑闭合不全而发生角膜溃疡、全眼炎甚至失明。

格雷夫斯眼病的病理基础，是在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-γ等），刺激纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织，导致突眼和眼外肌纤维化［6］，病变主要损害上睑肌和眼外肌。其眼部体征可概括为以下几方面：

（1）眼睑改变：

主要以眼睑退缩和上睑迟落为特征性表现。眼睑退缩上下睑均可，以上睑明显，常伴有眼睑肿胀或水肿。

（2）眼外肌改变：

眼外肌梭形肥大，病理检查可见肌纤维肥大、炎细胞浸润、变性、萎缩及纤维化，可致眼球运动障碍、复视。

（3）其他变化：

眼球突出、眶内软组织水肿、炎细胞浸润、脂肪垫增厚，严重者可出现暴露性角膜炎、继发感染。

（4）视神经病变而使视力下降：

主要原因是眶尖部肌肉肥大、水肿压迫所致。另外，还可以出现眶压增高、泪腺增大、结膜和泪阜水肿等症状。

2006年，欧洲格雷夫斯眼病专家组提出格雷夫斯眼病病情的分级标准，见表2-5，他们应用突眼度、复视和视神经受累三个指标评估病情的程度。美国甲状腺学会等四个国际甲状腺学会还联合提出了判断格雷夫斯眼病活动的评分方法（CAS），即以下7项表现各为1分：自发性球后疼痛、眼球运动时疼痛、结膜充血、结膜水肿、肉阜肿胀、眼睑水肿和眼睑红斑。CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。

二、格雷夫斯眼病的诊断要点与治疗原则

（一）诊断要点

首先，要确定患者是否患有自身免疫性甲状腺疾病。然后，要观察患者是否有典型的格雷夫斯眼病临床表现。大多数格雷夫斯眼病患者诊断并不困难，因患者具有典型的眼部体征和一些客观证据。

1.格雷夫斯眼病的共同特征

（1）眼睑：

眼睑肿胀、上睑退缩、下落迟缓、瞬目反射减少。单眼或双眼进行性前突。

（2）眼外肌：

眼外肌受累、活动受限，出现复视或斜视。

（3）辅助检查：

B超、CT扫描和MRI检查，发现眼外肌肥大。

实验室检查结果因格雷夫斯眼病的类型不同而异。格雷夫斯眼病伴有甲状腺功能亢进者，核素测定甲状腺吸碘率升高；血清三碘甲腺原氨酸（T₃）、甲状腺素（T₄）升高，促甲状腺素（TSH）下降。而格雷夫斯眼病的甲状腺功能正常者，T₃、T₄、游离T₃和游离T₄均处于正常水平。

格雷夫斯眼病的影像学检查有一定特征，CT表现为多条眼外肌或单一眼外肌呈一致性梭形肿胀，其肌腱止点正常，这是与眼外肌炎的重要区别。眶尖部高密度影，是格雷夫斯眼病患者CT扫描的另一特征性表现，是由多条肿胀的眼外肌在眶尖汇集所致。眼眶B超检查，可见多条眼外肌粗大及球后脂肪垫增厚。

2.诊断标准

（1）患者有甲状腺病史，眼球突出，其突度≥20mm，眼睑退缩，睑裂增大11mm以上，眼外肌受累，至少有1条眼外肌为限制性病变，CT检查揭示单眼或双眼眼外肌肥大。

（2）眼球突出、眼睑退缩、眼外肌受累3个体征均出现，至少有2个体征是双眼性的。

（3）眼球突出、眼睑退缩、CT检查发现眼外肌肥大，3个体征中至少在一只眼中有2个以上的体征出现。

只要符合以上3个诊断标准中的任何1个，都可诊断为格雷夫斯眼病。

3.鉴别诊断

格雷夫斯眼病的三大特点是眼睑退缩、眼球突出和眼外肌肥大。鉴别诊断主要应从这三个方面加以区别。

（1）眼睑退缩：

除格雷夫斯眼病眼睑退缩外，还有一些非甲状腺因素也可引起眼睑退缩。须详细询问病史、仔细检查眼部，方能查出眼睑退缩原因。如上睑下垂患者，为睁大该眼，用力向上方看，发放过多的神经兴奋到对侧健眼，使其上睑收缩，睑裂过大，类似于格雷夫斯眼病上睑退缩，但无下落迟缓。此时检查下垂的上睑时，发现提上睑肌功能差。若患者出生后睑裂小为先天性上睑下垂，受过外伤为外伤性上睑下垂，上睑水肿为机械性上睑下垂。

（2）眼球突出：

很多眼眶病都可引起眼球前突，格雷夫斯眼病双眼突度多不对称，差值常小于3mm，但多不超过7mm，眼眶肿瘤常为单眼且突眼度随肿瘤发展加大，可出现双眼极不对称而突度差值超过7mm。格雷夫斯眼病常为轴性眼球前突伴限制性活动受限，而泪腺肿瘤向内下方向突出，额、筛窦囊肿引起眼球向外下方突出等。

（3）眼外肌肥大：

很多全身和眼部病变可导致眼外肌肥大。眼眶炎性假瘤常见4种类型，泪腺肿大、眼眶弥漫性炎症、巩膜炎和眼外肌炎，常为急性发作，可表现为眼眶深部疼痛、眼球前突伴眼睑红肿或红斑、上睑下垂。而格雷夫斯眼病的眼球前突，通常伴眼睑水肿、上睑退缩、砂样异物感等。CT扫描格雷夫斯眼病的眼外肌肌腹肥大、肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不规则肿大、肌腹与肌腱同时受累、眼环增厚等。

（二）治疗原则

格雷夫斯眼病的治疗，首先要区分病情程度。在决定格雷夫斯眼病治疗类型和顺序时应考虑患者甲状腺功能状况、全身健康情况、心理因素、眼部体征的多少、严重程度、是否稳定等。所以，最佳治疗措施由很多变量决定，选择时较困难，可供选择的治疗方法也很多。格雷夫斯眼病发病及治疗中尚有很多未知及不确定因素，因此缺乏相关指南指导临床工作。对于每一个格雷夫斯眼病病例，应该进行全面评估，制订恰当的个体化治疗方案。多年来对格雷夫斯眼病治疗的临床研究和经验积累，对格雷夫斯眼病治疗原则基本上达成一定的共识，但未形成定论。有关格雷夫斯眼病的诊疗指南侧重于控制格雷夫斯眼病患者甲亢方式的选择，而缺少针对格雷夫斯眼病的具体治疗建议。《中国甲状腺疾病诊治指南》针对格雷夫斯眼病的治疗多借鉴于国外，尚缺乏国内循证医学的证据支持。

根据《2016年欧洲甲状腺协会/欧洲格雷夫斯眼病专家组格雷夫斯眼病指南》病情分级，轻度格雷夫斯眼病占40%、中度格雷夫斯眼病占33%、重度格雷夫斯眼病占27%。评估为轻度者以控制甲亢或甲减为主，同时予以局部治疗中、重度患者的一线治疗方案是大剂量糖皮质激素冲击治疗。该指南对格雷夫斯眼病尚无十分满意的治疗方法，治疗目的主要是缓解眼部不适、消除复视、防止视功能受损。

治疗方法包括药物治疗、局部放射、眼眶减压手术治疗和血浆置换法等，治疗选择依据患者病情严重程度、活动度和既往治疗情况等，其中，药物治疗是最常用的治疗方法。大剂量糖皮质激素冲击是中、重度患者的一线治疗方案。

1.轻度格雷夫斯眼病

病程一般呈自限性，注意用眼卫生及休息，不需要强化治疗，以局部治疗和控制甲亢为主。

（1）避光：

配戴有色眼镜，避免光、风尘刺激。

（2）使用人工泪液：

人工泪液可缓解角膜异物感，亦有认为格雷夫斯眼病患者泪液中存在大量炎症因子，人工泪液不仅起润滑作用，更可稀释炎症因子。

（3）保护角膜：

夜间使用眼膏及干净纱布遮盖，可起到保护角膜作用。

（4）调整休息习惯：

调整患者睡眠时的体位为仰卧，抬高床头或高枕睡眠，有助于缓解眶周水肿及次晨流泪、复视，必要时可予局部冷敷。

（5）佩戴棱镜：

轻度复视，可予棱镜矫正。

（6）控烟：

吸烟可以加重本病，应强制性戒烟或避免被动吸烟。

（7）控制甲亢：

有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进格雷夫斯眼病进展，所以应当维持甲状腺功能在正常范围之内。

2.中度和重度格雷夫斯眼病

在上述治疗的基础上强化治疗，治疗的效果取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例（CAS活动性评分≥3分），如新近发生的炎症、眼外肌障碍等，静脉滴注或口服糖皮质激素类药物的经典治疗方案仍是临床治疗首选，亦可联合眶部放疗。其他治疗药物还包括131I、甲巯咪唑、环孢素、环磷酰胺等。

（1）糖皮质激素类药物的应用：

国外多个临床试验证明，短期大剂量糖皮质激素类药物静脉冲击治疗，可产生迅速有效的免疫抑制，比传统口服治疗产生治疗反应快，患者耐受性好［7］。用糖皮质激素类药物治疗格雷夫斯眼病是利用其抗炎及免疫抑制作用，其方法目前已逐渐被临床内科接受［8］。泼尼松40~80mg/d，分2次口服，持续2~4周。然后每2~4周减量一次，直至2.5~10mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素类药物治疗须持续3~12个月。静脉给药的治疗效果优于口服给药（前者有效率为80%~90%；后者有效率为60%~65%），局部给药不优于全身给药。静脉给药的方法有多种，常用的方法是甲泼尼龙500~1 000mg加入0.9%氯化钠注射液或者5%葡萄糖注射液静脉滴注，冲击治疗，隔天1次，连用3次。但需注意，已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0.8%，可能与药物的累积剂量有关，所以，糖皮质激素类药物的总剂量不宜超过4.5~6.0g。早期治疗效果明显，则提示疾病预后良好。

（2）放射治疗：

适应证与糖皮质激素类药物治疗基本相同，有效率为60%，对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2周内给予，2Gy/d。糖尿病和高血压视网膜病变是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素类药物联合使用，联合应用可以增加疗效。

（3）眼眶减压手术：

慢性格雷夫斯眼病的患者，眼部病变以纤维增生为主，病变比较稳定，药物和放射治疗基本不起作用。这时应进行眼眶减压手术，目的是切除眶壁和/或球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证包括视神经病变可能引起的视力丧失、复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起的视力丧失、严重眼球突出引起的角膜损伤。角膜溃疡不能用糖皮质激素类药物治疗。此外，糖皮质激素类药物治疗压迫性视神经病变显效较慢。因此，以上两种病例多采用眼眶减压手术。角膜溃疡患者眼眶尽量减压，使眼球后退，让眼睑闭合；不能闭合者，要行睑缘缝合术。压迫性视神经病变患者眼眶减压尽量靠近眶尖。手术可能引起复视或者加重复视，尤其是手术切除范围扩大者。

（4）手术加糖皮质激素类药物治疗：

有暴露性角膜炎、角膜溃疡和前房积脓的格雷夫斯眼病患者，以及压迫性视神经病变引起视力急剧下降（即格雷夫斯眼病的急症）的患者，应抓紧时间积极治疗。

对于病史较长的病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳者，往往需要眼科康复手术矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需静脉滴注糖皮质激素类药物和进行眼眶减压手术的紧急治疗。炎症明显的病例，同时全身给予糖皮质激素类药物，角膜溃疡已被眼睑遮盖的，这时糖皮质激素类药物不但不会加重角膜溃疡，反而在溃疡愈合时减轻瘢痕形成。很多角膜溃疡病例用减压加激素治疗后患者都恢复了一定的视力。

（5）控制甲亢：

有3项临床研究证实［9］，甲亢根治性治疗可以改善格雷夫斯眼病的治疗效果。但是，对甲亢做根治性治疗（用131I治疗或者手术切除）还是应用抗甲状腺药物控制，目前尚无定论。在用131I治疗格雷夫斯眼病活动期患者时，应同时给予糖皮质激素类药物以防止突眼的加重，但使用糖皮质激素类药物不宜大剂量长期使用，易导致继发性糖尿病、消化性溃疡、骨质疏松等诸多并发症。131I与糖皮质激素类药物联用治疗格雷夫斯眼病的临床疗效确切［10］。处于进展期的格雷夫斯眼病患者可在糖皮质激素类药物保护下，对甲状腺实施131I治疗。虽然甲状腺相关眼病患者的甲状腺功能可能正常，但甲状腺内分泌轴（即丘脑下部-垂体-甲状腺轴）异常。此外，临床上发现，有甲状腺功能低下者同样可伴随眼部病变，所以，若格雷夫斯眼病的患者有甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，在治疗眼病时，必须同时将甲状腺功能恢复正常。最好用通常全量的抗甲状腺药物，加上通常全量的甲状腺素，例如30mg甲巯咪唑联合100~150μg的甲状腺素，这样可以维持正常功能，使TSH不上升，而TSH受体抗体尽量下降，对格雷夫斯眼病都是有益的。

3.威胁视力的格雷夫斯眼病

多因甲状腺疾病相关视神经病或角膜损伤所致，须立即治疗。糖皮质激素类药物治疗与眼眶减压手术是治疗甲状腺疾病相关视神经病的有效方法，但若糖皮质激素类药物治疗1~2周后仍未显效或出现明显副作用，应及时行眼眶减压手术。

部分格雷夫斯眼病病例在甲状腺功能好转后，眼部症状缓解。预防格雷夫斯眼病，须积极治疗原发性甲状腺疾病。

三、治疗格雷夫斯眼病的常用药物

中度和重度格雷夫斯眼病的治疗中，糖皮质激素类药物的应用，仍是经典临床治疗方案的首选，其他治疗药物还包括131I、甲巯咪唑、环孢素、环磷酰胺等。常用治疗格雷夫斯眼病药物的适应证及用法用量和不良反应，见表2-6。