第七节　新生儿惊厥

新生儿惊厥（neonatal seizures）是大脑神经元异常放电导致突然而暂时的脑功能障碍，表现为全身性或身体某一局部肌肉运动性抽搐，是骨骼肌不自主地强烈收缩而引起。

一、病因

（一）中枢神经系统疾病

1.感染性疾病

以化脓性脑膜炎最常见。母孕期感染风疹、弓形虫、CMV和单纯疱疹病毒导致胎儿宫内感染脑炎，则生后即可出现惊厥，此类感染常引起多器官系统损害，常见胎儿生长受限、黄疸、肝脾大等。

2.非感染性疾病

（1）缺氧缺血性脑病：

是由围产期严重窒息引起，是足月新生儿惊厥最常见的原因。临床特点为意识障碍、肌张力异常和惊厥及颅内压增高。多数病例发生在生后24小时内，并可能进展为明显的癫痫。

（2）颅内出血：

足月儿多见缺氧性和产伤性引起蛛网膜下腔出血、脑实质出血或硬膜下出血；早产儿因缺氧、酸中毒等原因易发生脑室周围-脑室内出血。

（3）新生儿脑梗死：

足月儿常见的惊厥原因，原因不清。

（4）脑发育不良：

许多脑发育不良可伴新生儿惊厥。部分可MRI宫内诊断。最常见疾病是神经元迁移（如异位、无脑回）或神经元组织异常（如多小脑回）。这些异位或组织异常神经元的异常高兴奋及放电导致惊厥。

（二）全身性疾病

1.感染性疾病

败血症、新生儿破伤风。

（1）败血症：

感染和细菌毒素可导致急性脑水肿，发生感染中毒性脑病。检查脑脊液除发现压力增高外，常规、生化均正常。

（2）新生儿破伤风：

常在生后7天左右发病，全身骨骼肌强制性痉挛，牙关紧闭、“苦笑”面容。声、光、轻触、饮水等刺激常诱发痉挛发作。

2.非感染性疾病

（1）暂时性代谢异常：

包括血糖和电解质紊乱，如低血糖、低钙和低镁。常伴有其他潜在惊厥病因如围产期窒息。

（2）先天性代谢性疾病：

急性起病的先天性代谢异常主要表现拒食、呕吐、呼吸困难、顽固性惊厥、昏迷等。当临床上惊厥原因不明，同时伴有较顽固性低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症和酮症等，需考虑先天性代谢性疾病。常见有甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、枫糖尿病、非酮症高甘氨酸血症、尿素循环障碍和高氨血症等。

1）维生素B6依赖惊厥：

对抗惊厥药物有抵抗性，患儿在宫内即可有惊厥，出生时常伴有胎粪污染，生后即可发病。发病机制是维生素B6活性形式与谷氨酸脱羧酶（GAD）结合异常，此酶将兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸转换为抑制性神经递质GABA，故GAD活性异常可引起兴奋性神经递质较抑制性的水平明显升高。不仅兴奋状态易发惊厥，高谷氨酸对神经元及少突胶质细胞也是致命的。

2）非酮症高甘氨酸血症：

是一种常染色体隐性遗传病，甘氨酸裂解系统缺乏导致脑、脑脊液高甘氨酸。甘氨酸为兴奋性大脑NMDA受体（离子型谷氨酸受体的一个亚型）兴奋剂，但抑制脑干。甘氨酸明显升高导致难治性肌阵挛惊厥（因兴奋皮质NMDA受体）、昏迷、呼吸异常及肌张力异常（因抑制脑干）。典型脑电图背景为爆发抑制。

3）叶酸反应性惊厥：

常在生后前几小时出现，严重新生儿惊厥表现肌阵挛、阵挛、呼吸暂停。惊厥间期易激、震颤或昏迷。脑电图可见异常放电。开始影像学检查正常，以后有白质异常、大脑萎缩。一般惊厥在口服叶酸24小时内停止。

（3）四种癫痫综合征：

1）良性家族性新生儿惊厥：

是一种常染色体显性遗传病。病因与钾离子通道的基因突变有关。典型病例在生后第2~3天出现惊厥，发作开始时表现为广泛性强直，继而出现各种自主神经症状（呼吸暂停、青紫、心率变化等）、运动性症状及自动症（吸吮、咀嚼等）。一次发作一般持续1~3分钟，常在1周内有反复发作，以后可有少量单次性发作。病程具有自愈趋势，长期预后良好。

2）良性特发性新生儿惊厥：

占足月儿惊厥的5%。诊断标准包括：①胎龄>39周；②孕期、分娩正常；③Apgar>8分；④惊厥前表现正常；⑤惊厥在4~6天出现；⑥惊厥间期表现正常；⑦惊厥为阵挛和／或呼吸暂停，但始终没有强直型惊厥；⑧诊断实验正常；⑨发作期间脑电图正常，除了θ波改变（60%）。预后好。

3）早期肌阵挛脑病：

是一种少见的严重的癫痫性脑病，多有先天性代谢障碍（尤其是非酮症性高甘氨酸血症）病因。出生后3个月内起病。主要发作类型为游走性肌阵挛。患儿多因原发病或严重惊厥发作而死亡，存活者遗留严重神经系统后遗症。脑电图主要特点为爆发-抑制图形。

4）大田原综合征：

常见病因为脑结构异常（如脑穿通畸形、半侧巨脑症、无脑回畸形及皮层局灶性发育异常等）；少数患儿由于STXBP1、ARX基因突变导致。临床特点为：①3个月内发病，可早到新生儿期；②频繁的、难以控制的强直痉挛发作；③EEG清醒和睡眠各期呈爆发抑制图形；④智力运动发育落后。

（4）撤药综合征：

母亲的三种用药史（如海洛因、美沙酮、右丙氧芬）可导致新生儿被动成瘾和撤药综合征（有时伴有惊厥）。

二、惊厥类型

1.微小发作

最常见，占惊厥发作的50%。常见于HIE、严重颅内出血、感染。

（1）面部受累：

最常见。表现为面肌抽动；反复眨眼、眼球固定、凝视、斜视；反复咀嚼、吸吮。

（2）肢体异常运动：

上下肢游泳样、划船样及踏车样运动。

（3）自主神经性发作：

如血压、呼吸、心率突然改变，出汗。

（4）新生儿惊厥呼吸暂停：

新生儿惊厥呼吸暂停很少超过10~20秒，在惊厥呼吸暂停开始经常心率增快，只有在更长时间惊厥后期才有心率下降；而非惊厥呼吸暂停早期常伴心动过缓。惊厥呼吸暂停的脑放电经常是单节律的（最常见α波）；另外，一般暂时局部放电提示惊厥灶在边缘系统。

2.阵挛性发作

呈现的是肌肉重复快速节律性收缩和缓慢松弛这两个时相的运动，占惊厥发作25%~30%。

（1）局灶性阵挛发作：

为一个肌肉群的节律性抽动。惊厥常起自一个肢体或面部肌群，有时扩散到身体同侧其他部位。通常意识清醒或轻度障碍，大多无定位意义，多见于代谢异常，局部脑损伤如脑梗死、蛛网膜下腔出血。多数预后较好。

（2）多灶性阵挛性发作：

为多个肌群的阵发性节律性抽动，伴意识障碍。常为游走性：发作由一个肢体移向另一个肢体或身体一侧移向另一侧的阵挛性抽动。常见于HIE、先天性脑发育畸形、低血糖、低血钙等。

3.肌阵挛性发作

占惊厥发作15%~20%。与阵挛发作不同在于其收缩极快且无节律。可以是多灶或全身形式。即使重复发作也没有规律。表示有弥散性脑损害，预后不良。

4.强直性发作

占惊厥发作5%。以肌肉持续而强力的异常收缩为特征，使躯干或肢体维持固定在某种姿势，常伴呼吸暂停和双眼上翻、意识不清。是疾病严重的征象，表示有脑器质性病变而不是代谢紊乱引起的。常见于胆红素脑病、严重中枢神经系统病变，如晚期化脓性脑膜炎、重度颅内出血等，预后不好。

三、诊断

（一）病史

1.家族史

代谢性疾病和良性家族性新生儿惊厥者常有新生儿惊厥家族史。

2.母亲的用药史

对诊断患儿撤药综合征很重要。

3.分娩史

包括母亲分娩镇痛、分娩方式和过程、胎儿产时状况、窒息复苏措施的详细资料。

（二）临床表现

特别要注意前囟大小和质感、视网膜出血、瞳孔大小和对光反应。眼外肌运动、肌张力变化及原始发射情况。

（三）实验室检查

1.血常规、CRP、血培养

可明确是否存在败血症。

2.宫内感染检查

了解是否存在TORCH、EB病毒、梅毒等感染。

3.血糖检测

了解是否存在低血糖症。

4.血钠、钾、钙、镁、磷测定

了解是否存在电解质紊乱所致惊厥。

5.脑脊液检查

包括脑脊液常规、生化、细菌培养、疱疹病毒-IgM等，明确是否存在颅内感染。

6.血气分析

注意是否存在严重代谢性酸中毒、高乳酸血症，初步判断是否存在代谢性疾病。

7.血氨测定

初步判断是否存在代谢性疾病。

8.血尿串联质谱

明确是否存在代谢性疾病。

（四）放射学检查

1.头颅彩超检查

排除脑室周围或脑室内出血。

2.头颅CT检查

可帮助诊断脑梗死、出血、钙化。

3.头颅MR检查

可帮助诊断颅内占位性病变、颅脑发育异常、颅脑血管畸形等。

（五）脑电图

1.虽对病因诊断意义不大，却是诊断新生儿惊厥发作性质的金标准。脑电惊厥诊断阈值为≥10秒重复放电。

如果开始脑电图捕捉到惊厥活动并开始抗惊厥治疗，需行持续脑电图监测，因抗惊厥药治疗可能导致亚临床惊厥发作，即临床无发作但在脑电图仍存在异常放电。理想做法是在纪录最后惊厥后继续监测24~48小时。1周后重复脑电图检查特别有预测价值。

2.脑电图特征

（1）强直发作：发作期为广泛性10~25Hz棘波节律，额区最突出。多导图显示在肌肉收缩的最初数秒内肌电活动逐渐增强。

（2）阵挛发作：发作期为广泛同步的高波幅棘慢复合波、多棘慢复合波节律爆发。

（3）肌阵挛发作：发作期为广泛同步的慢棘慢复合波或多棘慢复合波爆发。

（六）振幅整合脑电图（aEEG）

aEEG表现为上下边界振幅突然升高，随之常常出现一个短时期的振幅下降，发作持续时间较长（>30秒），起源于或易扩布到电极放置部位脑组织附近的惊厥发作。

四、鉴别诊断

首先要确定是否真正惊厥，颤动有时很难和惊厥鉴别。

1.惊跳（抖动、震颤）

发生时眼球运动正常；在弯曲抖动的肢体时，发作立即停止；可因声音、皮肤刺激或牵拉某一关节而诱发，而惊厥是自发的；不伴有EEG的异常。

2.早产儿原发性呼吸暂停

呼吸暂停>20秒，伴心率下降、发绀，无眼球活动改变，刺激后缓解，用呼吸兴奋药有效。

五、治疗

（一）病因治疗

惊厥可引起新生儿严重换气不良和呼吸暂停，导致低氧血症和高碳酸血症；引起血压升高致脑血流量增加，糖酵解增加使乳酸堆积及能量消耗增加，各因素均可导致脑损害。

1.低血糖

10%葡萄糖2ml/kg静脉注射后，10%葡萄糖6~8mg/（kg·min）维持。

2.低血钙

10%葡萄糖酸钙2ml/kg加等量葡萄糖稀释，静脉推注1ml/min，6~8小时1次。病情缓解后减1/2量，血钙正常3天后改口服。

3.低血镁

25%硫酸镁0.2~0.4ml/kg静脉注射，速度<1ml/min。

4.维生素B6依赖惊厥

维生素B6 100mg静脉注射，观察30分钟，如果出现明确的反应，开始维持量，每天50~100mg口服。

5.叶酸反应性惊厥

充分剂量抗惊厥药及维生素B6无效时需用叶酸24~48小时，开始口服2.5mg，每天2次，可能需增加至8mg/（kg·d）。

6.新生儿戒断综合征和阿片成瘾

美沙酮，初始剂量每次0.05~0.2mg/kg，每12~24小时口服1次。每周减量10%~20%，持续4~6周以上。

（二）控制惊厥

1.一线药物——苯巴比妥

（1）作用和用途：苯巴比妥能降低神经细胞的兴奋性，提高皮质运动区刺激电位的阈值；降低脑组织的耗氧量，具有保护脑组织作用。为控制新生儿惊厥的首选药。

（2）用法：负荷量为20mg/kg，静脉推注时间>10分钟。如果惊厥不能控制，每15分钟重复5mg/kg，直至惊厥停止或累计总量达到40mg/kg。12~24小时后用维持量5mg/（kg·d），单剂使用或每12小时一次，有效血药浓度20~40mg/L，神经系统检查和EEG正常超过72小时，可停药。对有严重窒息、肝功能不良患儿，如果累积量达40mg/kg，仍未止惊，可加用二线镇静效果稍低的药物（如苯妥英钠）。

2.其他药物

（1）劳拉西泮：每次0.05~0.1mg/kg静脉慢注，在2~3分钟起效，持续6~24小时（在窒息后肝功能不良者更长），可在数分钟后重复用药，至总量0.1mg/kg。

（2）地西泮：主要作用于大脑，其次为边缘系统和中脑。具有镇静、抗惊厥、抗癫痫作用。为癫痫持续状态和破伤风所致惊厥的首选药。用法：每次0.1~0.3mg/kg，葡萄糖等倍稀释后缓慢静脉推注，若给药过程中惊厥停止即可停用，若仍有惊厥发作可在15~20分钟后重复应用至惊厥停止，但24小时内不能重复4次。惊厥控制后以苯巴比妥维持。

（3）咪达唑仑：为水溶性，能快速透过血-脑屏障而起效快，半衰期短，镇静效力较地西泮强4倍，更适合于新生儿使用。用于常规治疗难以控制的顽固惊厥。用法：它通常与麻醉药合用（如芬太尼，输注速度为每小时1~5μg/kg）。用法：负荷量0.15mg/（kg·次）静脉推注至少5分钟以上。惊厥停止后静脉维持，维持量1.0~7.0μg/（kg·min），加5% GS稀释成0.1mg/ml的溶液。当咪达唑仑与芬太尼联合应用后给的药物的初始剂量要减半以获得最佳的效果。

（4）左乙西拉坦：国外逐渐用于新生儿惊厥的治疗，安全性高，不良反应少。静脉制剂可作为一线用药，或苯巴比妥治疗无效时联合应用。国内目前有口服制剂，可作为维持治疗用药，开始剂量10mg/（kg·d），分2次，逐渐增加到30mg/（kg·d），最大量50mg/（kg·d）。

3.如患儿对以上抗惊厥治疗无效时，可试验性使用一周维生素B6，每次静脉推注100mg，如果惊厥停止诊断维生素B6缺乏症。因维生素B6增加脑合成抑制性递质GABA，偶可发生呼吸暂停及肌张力低下，故需密切监测呼吸情况。如诊断维生素B6缺乏症，根据疗效口服维持量10~100mg/d。

（1）如果无效可改用磷酸吡哆醛，每天30mg/kg。

（2）如果仍然无效可肌酸［300mg/（kg·24h）］+叶酸（2.5mg，b.i.d.）+生物素（10mg/d）。

4.停药　惊厥控制后可逐渐停药。一般脑电图正常1周可减量或停药，首先停用其他抗惊厥药物，最后停用苯巴比妥。

六、预后

1.与惊厥类型有关

强直型惊厥、肌阵挛型惊厥预后不良，微小型约有1/2预后不良。

2.EEG表现

EEG显示波形平坦或低电压，预后极差；爆发抑制波形的预后也差；脑电图异常持续时间超过1周不恢复，预后不好。

3.惊厥持续时间

早期出现惊厥，惊厥持续超过30分钟，或≥3天惊厥难以控制，用抗惊厥药效果不好或需用多种抗惊厥药。

七、转诊

1.2种抗惊厥药物仍不能控制者。

2.惊厥病因不清楚需要进一步检查。

3.原发病治疗效果不理想或者本院不具备条件者。

（尹兆青）