第二节 新生儿溶血病
新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）是因母婴血型不合、母亲血型抗体通过胎盘引起胎儿和新生儿红细胞破坏的同族免疫性溶血性疾病。已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，Rh血型不合较少见。HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血，胆红素脑病为HDN最严重的并发症。
一、发病机制
HDN为母婴血型不合引起的抗原抗体反应，由于母亲体内不存在胎儿的某些由父亲遗传的红细胞血型抗原，当胎儿红细胞通过胎盘进入母体或母体通过其他途径（如输血、接种疫苗等）接触这些抗原后，刺激母体产生相应抗体。当抗体（IgG）进入胎儿血液循环后，即与胎儿红细胞表面的抗原结合（致敏红细胞），继之在单核-吞噬细胞系统内被破坏，引起溶血。
（一）ABO血型不合
1.ABO溶血主要发生在O型母亲娩出的A型或B型的新生儿。
2.40%~50%的ABO溶血病发生在第一胎，其原因是O型母亲在第一胎妊娠前，已受自然界A或B血型物质的刺激，母体内已存在抗A或抗B抗体（IgG）。
3.在母婴ABO血型不合中，仅1/5发生ABO溶血病，其原因是胎儿红细胞的抗原数量较少，不足以与相应的抗体结合而发生严重溶血；除红细胞外，A或B抗原存在于许多其他组织中，只有少量通过胎盘的抗体与胎儿红细胞结合。
（二）Rh血型不合
1.Rh血型系统有6种抗原，即C、c、D、d、E、e（d抗原未测出，只是推测），其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见。临床上把具有D抗原则称Rh阳性。
2.Rh溶血病一般不发生在第一胎，由于自然界无Rh血型物质。RhD血型不合者约1/20发病，由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。
3.既往输过Rh阳性血、流产、异位妊娠、创伤性检查（如羊膜腔穿刺绒毛膜取样、胎儿血取样）的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。
二、临床表现
症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血患儿主要表现为黄疸、贫血，Rh溶血病症状较重，两种溶血特点见表6-2-1。
表6-2-1 ABO溶血病与Rh溶血病的特点
三、实验室检查
1.血型检查
母子ABO和Rh血型，证实有血型不合存在。
2.溶血检查
（1）贫血：
溶血时红细胞和血红蛋白减少，ABO溶血病贫血程度轻，Rh溶血病贫血程度较重。
（2）网织红细胞计数：
可判断溶血的程度和代偿情况，正常值足月儿为4%~5%，早产儿为6%~10%（胎龄30~36周），ABO溶血病为10%~30%，有症状的Rh溶血病预计值为10%~40%。
（3）血涂片：
ABO溶血病典型表现为小球性红细胞、多染性网织红细胞以及幼红细胞在胎龄正常值以上；Rh溶血病无明显球形红细胞，有核红细胞增多（>10/100个白细胞）。
附：新生儿外周血中可见到少量有核红细胞。足月儿出生时有核红细胞范围0~24个/100个白细胞，早产儿是21个/100个白细胞。足月儿出生12小时后降低50%，第4天从血液中消失；早产儿第1周下降明显。
（4）胆红素水平：
血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。
3.致敏红细胞和血型抗体测定。
（1）直接抗人球蛋白试验（直接Coombs试验）
检查婴儿红细胞是否致敏，若阳性则说明婴儿红细胞已致敏，该项为确诊实验。
附：间接抗人球蛋白试验（间接Coombs试验） 检查婴儿血清中有无血型抗体存在及其类型。
（2）抗体释放试验：
是检测致敏红细胞的敏感试验，也为确诊实验。Rh和ABO溶血病一般均为阳性。
（3）游离试验阳性：
阳性表明血清中存在游离的ABO或Rh血型抗体，并可能与红细胞结合引起溶血。此项实验有助于估计是否继续溶血、换血后的效果，但不是确诊试验。
直接Coombs试验及／或抗体释放试验均阳性表明小儿红细胞已致敏，可以确诊，若仅游离抗体阳性只能表明小儿体内有抗体，并不一定致敏，此时应参考母游离抗体效价，若母抗体效价≥1：64则有意义。
四、诊断
（一）产前诊断
1.既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史孕妇及其丈夫均应进行ABO和Rh血型检查。
2.孕妇血清中IgG抗A或抗B>1：64，提示有可能发生ABO溶血病。
3.孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体，以后每2~4周检测1次，当抗体效价逐渐升高（若血抗Rh抗体≥1：32或呈动态上升），提示可能发生Rh溶血病。28周后监测羊水中胆红素浓度，了解是否发病及其程度。
4.B超 胎儿水肿。
（二）生后诊断
1.母子血型不合。
2.新生儿早期出现黄疸。
3.血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据。
（1）Rh溶血病：直接抗人球蛋白试验（+），结合网织红细胞增高即可诊断。
（2）ABO溶血病：直接抗人球蛋白试验（+）；若直接抗人球蛋白试验（-），需做抗体释放试验（+）。
五、治疗
（一）产前治疗
目的纠正贫血、减轻病情。
1.提前分娩
既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1：32或1：64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水L/S>2者，提示胎肺已成熟，可考虑提前分娩。
2.血浆置换
对血Rh抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，可行血浆置换，换出抗体，减少胎儿溶血。
3.宫内输血
对出现胎儿水肿或证实胎儿血红蛋白<80g/L，而肺部尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在超声下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。
4.苯巴比妥
孕妇于预产期前1~2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿UDPGT产生增加，以减轻新生儿黄疸。
（二）生后治疗
1.光疗
新生儿溶血病诊断一旦确定，及早光疗。
2.静脉注射丙种球蛋白（IVIG）
确诊新生儿溶血病者，在72小时内，伴严重高胆红素血症［血清胆红素上升超过8.5μmol/（L·h）超过4小时］。可采用每次IVIG 1g/kg，2~4小时静脉输注，必要时可12小时后重复使用1剂。其机制是阻断单核-吞噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏已被抗体致敏的红细胞。
3.白蛋白
一般用于生后1周内的重症高胆红素血症，符合以下2种情况之一可应用白蛋白：①当血清胆红素接近换血值（一般>20mg/dl），且白蛋白水平<25g/L；②美国医学会推荐用总胆红素／白蛋白（mg/dl：g/dl，B/A）比值结合危险因素作为判定换血、使用白蛋白的依据，即GA≥38周、GA≥38周+危险因素或GA35~37周、GA35~37周+危险因素，三种情况的B/A比值分别>8.0、7.2、6.8。在换血前1小时输入白蛋白1g/kg，以增加胆红素和白蛋白的联结（每8.5mg胆红素结合1g白蛋白），减少血液中的游离胆红素。若同时存在酸中毒，应首先予以纠正。
注：晚期足月新生儿（>7天），胆红素脑病发生概率小，不应滥用。
4.换血
若达到换血指征，及早换血。
5.纠正贫血
（1）可适当补充叶酸（每次2.5mg，每天2次）、维生素E（每天5~25U，稀释在奶方中口服），出院前复查血常规。
（2）输血适应证：①重度贫血无症状者：Hb<70g/L；②血红蛋白明显下降同时出现心率加快、气促或体重不增等症状时。
（3）血制品选择：ABO血型不合溶血病患儿在病程2周内宜输注O型洗涤红细胞，直到患儿与ABO同型的交叉配血试验阴性。RhD血型不合溶血病患儿在2周内也应输注Rh阴性、ABO同型或O型红细胞，直到患儿Rh同型红细胞交叉配血阴性。
（4）输血量：开始应少量多次输注，一般每次输5~10ml/kg。
六、预防
Rh阴性妇女在流产或分娩Rh阳性胎儿后，应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白，以中和进入母血的Rh抗原。
临床目前常用方法是对RhD阴性妇女在流产或分娩RhD阳性胎儿后，72小时内肌内注射抗D球蛋白300µg。
附：新生儿溶血病的输血
1.ABO溶血病换血 用O型红细胞和AB型血浆制成的合成血。输血：用O型洗涤红细胞。
2.RH溶血病换血 用ABO血型与患儿同型、RH血型与母亲同型的全血。
3.RH溶血病合并ABO溶血病换血用RH血型与母亲同型的合成血。
4.直抗阳性 排除血型抗体，输洗涤红细胞。
5.游离试验阳性 也要遵循新生儿溶血病输血原则。
七、转诊
1.不具备换血条件的医院，对达到换血标准的高胆红素血症，在积极光疗的同时应尽可能快转上级医院治疗。
2.黄疸积极治疗，好转不明显或反复出现严重高胆红素血症者应转诊。
（黄循斌）