第二节　新生儿细菌性脑膜炎

细菌性脑膜炎（bacterial meningitis）也称化脓性脑膜炎（purulent meningitis），是指细菌感染导致脑膜炎症性浸润并有大量炎性渗出沉积于脑表面，严重的病理结局是瘢痕脑回。新生儿更多的表现形式是脑膜脑炎。

一、感染途径

新生儿脑膜炎感染途径：

①血源性感染，多为败血症一部分；②局部感染如中耳炎或脑室内放置引流管累及中枢；③开放性颅脑外伤或颅骨发育畸形如脑脊液鼻漏、脑脊膜膨出等。

二、病原菌

引起新生儿败血症的多数病原均可导致新生儿脑膜炎。其中B组链球菌（特别是GBS Ⅲ型）及革兰氏阴性杆菌（特别是含K1抗原的大肠埃希氏菌）是最常见的病原，其中GBS Ⅲ型常见于足月儿，大肠埃希氏菌常见于早产儿。晚发型新生儿脑膜炎的常见致病菌有肺炎克雷伯菌、肠杆菌、不动杆菌等。开放性中枢神经系统畸形及留置引流装置（脑室腹腔分流）的患儿中葡萄球菌感染（金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌）更为常见。

三、临床表现

通常是非特异性的。临床上常表现为：①拒乳或呕吐；②体温异常，足月儿常表现为发热、早产儿体温不升更常见；③神经系统症状可表现为易激惹、嗜睡、肌张力低下，甚至惊厥发作（尤其是革兰氏阴性菌感染），通常为局灶性发作，还可表现为前囟饱满。

四、脑脊液检查

1.指征

以下任何一项异常者均需行腰椎穿刺：

（1）神经系统症状和体征持续存在。

（2）临床表现及实验室检查提示脓毒血症者（发热>2天，CRP>40mg/L或PCT>2ng/ml）。

（3）血培养阳性（23%的血培养阳性患儿合并脑膜炎）。

2.腰椎穿刺时机

应用抗生素前进行脑脊液检查。因为在恰当的抗菌治疗后，革兰氏阳性菌能从脑脊液中迅速清除（24~48小时内），而在严重的病例中革兰氏阴性菌可能滞留数天。

3.CSF常规及生化检查

（1）白细胞计数：

正常新生儿脑脊液平均白细胞数<10×106/L。感染革兰氏阴性菌者脑脊液白细胞计数通常高于感染革兰氏阳性菌者。白细胞计数>20×106/L，多核细胞为主（主要为粒细胞），应该怀疑细菌性脑膜炎；如果计数>30×106/L，多核细胞为主，则强烈提示细菌性脑膜炎。但李斯特菌脑膜炎以单核细胞为主［因为李斯特菌为细胞内病原体，可侵入吞噬细胞（如巨噬细胞及单核细胞）。白细胞计数>500×106/L，需考虑大肠埃希氏菌感染可能，其预后相对较差。

（2）葡萄糖：

CSF中葡萄糖来自血糖，约为血糖的60%。当颅内感染时，由于脑代谢增加，CSF中细菌的糖酵解增加，常使CSF糖含量下降，但该数值受外周血糖浓度影响，因此应结合CSF糖／血糖比值综合判断。研究显示早产儿葡萄糖绝对值<1.1mmol/L或CSF糖／血糖比值<0.6，足月儿葡萄糖绝对值<1.7mmol/L或CSF糖／血糖比值<0.5可作为细菌性脑膜炎的诊断界值。注意在脑室内出血及脑室周围白质软化后，脑脊液低葡萄糖含量可以维持几周。

（3）蛋白质：

蛋白质不易透过血-脑屏障，但细菌性脑膜炎时蛋白质通常会升高，早产儿>1.5g/L（mg/dl×0.01=g/L）、足月儿>1.0g/L。蛋白>6g/L，易导致脑积水，预后差。

（4）乳酸：

正常情况下，血液中的乳酸无法通过血-脑脊液屏障，脑脊液中乳酸主要产生于星形胶质细胞，被神经元摄入胞内提供能量。但是，当细菌或真菌感染时，由于病原菌代谢、脑组织水肿、缺氧等原因，脑脊液中乳酸含量升高（乳酸>2.2mmol/L），而在病毒感染时脑脊液乳酸含量却无显著改变。

4.CSF培养

脑膜炎时CSF细菌培养阳性或涂片检菌发现细菌，但阳性率低。脑脊液病毒学检测，特别是单纯疱疹和肠道病毒。有条件医院应进行脑脊液宏基因病原学检测。

5.血性脑脊液

可能为损伤静脉血管所致，也可能本身是血性脑脊液，通过一个简单的方法可以加以鉴别，将一滴穿刺液滴在一张无菌试纸上，如果试纸上出现两个环，就说明混有血液。注：颅内出血后数天，CSF检查结果类似脑膜炎的结果，多核细胞为主，蛋白增加，葡萄糖降低。但脑脊液无凝块（若损伤脑脊液有凝块），脑脊液红细胞与白细胞的比例通常>500：1。

6.干扰因素

（1）腰椎穿刺损伤：

多数研究认为CSF中RBC>1 000×106/L即作为LP损伤标准。实际上CSF中RBC达500×106/L即会引起CSF参数改变。临床上常对LP损伤CSF中WBC采用外周血RBC与WBC比例校正或以RBC/WBC=（500~1 000）/1校正。CSF中RBC增多亦会影响CSF中的糖和蛋白值，CSF中RBC每增加1 000×106/L，CSF蛋白增加1.3mg/dl，足月儿增加高于早产儿。但糖的浓度不受外周血的影响，因此当LP损伤时，糖的浓度降低也是颅内细菌感染的重要指标。脑脊液红细胞计数超过1 000×106/L使脑脊液检查的结果无法判读，唯一正确的方法是12小时后重新进行腰椎穿刺。

（2）抗生素：

细菌性脑膜炎患儿在开始应用抗生素治疗后2~4小时CSF培养即可转阴，24小时CSF中WBC无明显改变，CSF蛋白虽下降但仍高于正常，CSF糖可迅速变为正常，48小时后CSF中WBC可能恢复正常。

（3）CSF放置时间：

CSF在常温中放置4小时后，糖和细胞数随时间推移而逐渐下降。若延迟24小时分析，CSF应放置在4℃冰箱保存。

五、治疗

（一）一般治疗

1.维持正常呼吸循环功能

脑膜炎多继发于严重败血症，可能发生呼吸衰竭和循环功能衰竭，注意早期识别和处理。

2.维持水电解质、酸碱平衡

对有抗利尿激素分泌异常综合征者，适当控制液体入量，对低钠血症症状严重者酌情补充钠盐。

3.控制颅内高压

一般通过控制液体入量处理，有严重颅内高压者需用20%甘露醇，每次0.25~1g/kg，每天2~3次，或加用呋塞米每次1mg/kg，静脉注射。

4.控制惊厥

首选苯巴比妥。

（二）抗菌治疗

1.抗生素治疗原则

①联合应用抗生素。初始抗生素治疗必须覆盖革兰氏阳性和阴性细菌，氨苄西林与三代头孢菌素合用是首选。②早期应用抗生素，一旦怀疑存在脑膜炎，腰椎穿刺后就应该启动脑膜炎抗生素治疗方案，而不是等待脑脊液结果。③足量足疗程，脑脊液中抗生素药物浓度相当重要，对于不易透过血-脑屏障的抗生素应加大剂量，尽量选用容易透过血-脑屏障的药物。应用足够疗程的抗生素治疗。④个体化和精准治疗：细菌培养阳性应根据药敏试验选择抗生素，减少耐药菌产生，对脑脊液蛋白较高患儿可早期给予激素辅助治疗。

（1）主要针对G+菌的抗生素：

①GBS：首选青霉素或氨苄西林，建议联合第三代头孢菌素可协同抗菌作用；②李斯特菌：首选氨苄西林或青霉素，建议联合第三代头孢菌素可协同抗菌作用；③凝固酶阳性葡萄球菌：直接选用万古霉素或利奈唑胺。

（2）主要针对G-菌的抗生素：

①肺炎克雷伯菌：首选美罗培南；②铜绿假单胞菌：首选头孢他啶；③革兰氏阴性肠道菌：氨苄西林联合广谱头孢菌素（头孢噻肟或头孢曲松）；其中大肠埃希氏菌对氨苄西林耐药率高，对第三代头孢菌素（如头孢噻肟或头孢他啶）耐药率也达40%以上，对哌拉西林-他唑巴坦耐药率低，对美罗培南未发现耐药；④产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌感染或重症患儿：首选美罗培南。

2.推荐疗程

G+球菌至少2周。G-杆菌至少3周，其中大肠埃希氏菌疗程至少3周或在脑脊液无菌后2周，以两者中时间较长者为准。部分抗生素用于治疗细菌性脑膜炎时需要增加剂量才能达到有效的脑脊液浓度，主要是以下抗生素：

（1）青霉素G：

B组链球菌脑膜炎的首选抗菌药物，每天40万U/kg，每8小时1次。

（2）氨苄西林：

李斯特菌或GBS脑膜炎的首选抗菌药物，每次100mg/kg静脉缓慢推注，0~7天，每12小时1次；>7天，每8小时1次。

（3）头孢曲松：

对G-菌（大肠埃希氏菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌和假单胞菌）作用强，较易进入脑脊液。q.12h.应用更好。

（4）美罗培南：

对G-细菌作用更强而对G+细菌作用稍弱，尤其是对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性，易透过血-脑屏障。用法：每次40mg/kg，每8小时1次，静脉滴注时间>30分钟，延长静脉滴注时间可增加疗效（≥4小时），浓度≤50mg/ml。优化方案：前0.5小时给予半剂量，后1.5小时给予剩余半剂量。

（5）万古霉素：

主要对耐药G+菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）感染。每次15mg/kg，0~7天，每12小时1次；>7天，每8小时1次。静滴时间>1小时，浓度≤5mg/ml。用5次后测血药浓度（EDTA管）：检测谷浓度及峰浓度（在下次给药前30分钟抽血，谷浓度水平5~10μg/ml；在完全输注后1小时，峰浓度水平20~40μg/ml）。峰浓度水平>40μg/ml增加耳毒性及肾毒性（谷浓度>10μg/ml发生率更高）；中毒浓度为60~80μg/ml。

（三）糖皮质激素

对控制脑水肿、减少炎症渗出及并发症、减轻中毒症状等均有作用，但目前的研究没有证实可以减少死亡率、并发症和严重伤残的发生率，有研究报道可以减少听力损伤的发生。但可能影响神经元发育，导致海马损伤，仅用于首次脊液蛋白>3g/L时，地塞米松每天0.6mg/kg，每6小时1次，连用2天。

（四）支持疗法

早产儿使用单一剂量IVIG 750mg/（kg·次），足月儿1g/（kg·次）对所有重症败血症婴儿的辅助治疗是合理的。在输注了IVIG后，患儿体液免疫力得到了提高，也增加了中性粒细胞对凝固酶阴性葡萄球菌（CONS）的调理性。接受治疗的新生儿的IgG总的抗体滴度可维持高水平近10天。

六、并发症及其处理

细菌性脑膜炎并发症发生率为2.5%~3.2%，一般在感染2~3周出现，包括脑室炎、脑脓肿、硬膜下积液、脑积水、脑梗死。

1.脑室管膜炎

是细菌性脑膜炎常见的并发症，革兰氏阴性菌脑膜炎中发病率可达20%。患儿在有效抗生素治疗下发热不退、惊厥、意识障碍不改善，脑脊液始终无法正常化，以及影像学检查见脑室扩大时，需考虑本症，确诊依赖侧脑室穿刺，取脑室内脑脊液显示异常：①脑室液细菌培养或涂片阳性，与腰椎穿刺液一致；②脑室液白细胞≥50×106/L，以多核细胞为主；③脑室液糖<1.66mmol/L或蛋白质；④腰椎穿刺脑脊液已接近正常，但脑室液仍有炎性改变。确诊只需满足①，或第②加上③和④之一。进行侧脑室穿刺引流以缓解症状。发生脑室管膜炎的患儿抗生素应用疗程延长，目前不主张脑室内用药。关键在于早期足量应用抗生素减少脑室管膜炎的发生。

2.脑脓肿

革兰氏阴性菌脑膜炎中发病率可达19%。表现为治疗效果不好的患儿出现颅内压增高，但有些病例临床无明显变化。脑脊液中白细胞增多到几百个，单核细胞为主，蛋白含量增加；当脓肿破裂入脑脊液时白细胞增多（>1 000×106/L），多核细胞为主。超声或MR可明确诊断。多发性或小脓肿可静脉使用大剂量抗生素。如果形成一或两个脓腔，或抗生素治疗无效的脓肿，应抽吸脓液。全身性治疗至少持续4周。

3.硬脑膜下积液

凡经抗生素有效治疗48~72小时后脑脊液有好转，但体温不退或体温下降后再升高；或一般症状好转后又出现意识障碍、惊厥、前囟隆起或颅压增高等症状，首先应怀疑本症的可能性。行头颅影像学检查可协助诊断、大量积液需行硬膜下穿刺放出积液进行检查确诊，同时也达治疗目的。少量积液无需处理。硬脑膜下穿刺放量每次、每侧不超过15ml。

4.脑梗死

包括动脉缺血性卒中和静脉窦血栓形成，基底节区常见。表现为脑实质破坏、继发脑脓肿，大部分为基底节区、皮层下小梗死。可通过MRI、MRA确诊。一旦发生脑梗死应早期康复干预治疗。

5.脑积水

脑积水可发生于疾病第2周，患儿持续存在脑室炎症，也可见于抗生素治疗的任何阶段出现头围增大及CNS体征。如果感染持续存在，采取脑室内及全身持续使用抗生素，也可采用外源性脑积水排放。多数患儿在感染控制后需要采用持续性CSF引流术。

七、疗效评估

1.治疗48小时后（一般72小时）应该复查腰椎穿刺。

2.若脑脊液正常，提示预后良好，第1次脑脊液正常后再治疗2周。

3.若脑脊液仍异常，之后每周行1次脑脊液检查，直至脑脊液正常后再治疗2周。（若是大肠埃希氏菌感染，疗程满后停药3天复查脑脊液，最后一次脑脊液细胞数不一定完全正常，但糖和蛋白质应恢复正常，找不到病原菌，CRP降至正常，血培养阴性，可出院；否则继续治疗。）

4.治疗至4周时，临床表现正常，血常规、CRP等提示细菌感染指标正常，血培养正常，但脑脊液仍异常者，可停药观察72小时，复查脑脊液白细胞数较前下降，糖和蛋白质正常可出院；若复查脑脊液白细胞数较前升高或糖异常（葡萄糖浓度<1.1mmol/L），再次按照之前的用药方案治疗。

注：脑脊液未能达到无菌状态可能提示有未知的化脓性病灶，如硬脑膜下积脓、脑脓肿、阻塞性脑室炎、化脓性血栓性静脉炎。

八、预后

1.预后不良的高危因素

常见高危因素：惊厥（持续时间>72小时）、昏迷、应用血管活性药物、脑脊液蛋白较高（>3g/L）、粒细胞减少（<1.0×109/L）或血小板减少、脑电图背景异常、影像学证据脑脓肿形成。

2.预后评估检查

治疗2周后行以下检查进行预后评估。①测量头围：每周2次，如果头围每周增长>1.25cm，考虑存在脑积水可能。②头颅彩超：观察脑室大小，监测脑积水发生及脑室周围白质损伤。③头颅MR：指征为头颅B超异常、惊厥、CSF持续阳性、特殊病原体感染（脆弱类杆菌、真菌），需行T1、T2、DWI序列，常表现为多灶性病变。④脑电生理：电活动抑制现象明显，如低电压，爆发抑制；睡眠周期消失；间或出现高波幅电活动，提示预后不良。⑤行脑干听觉、视觉诱发电位可了解患儿听觉、视觉损伤情况。

3.后遗症

神经损害是广泛的，严重后遗症有脑瘫、癫痫，更常见的是各种微小神经功能障碍，如视觉损害、听力损伤、认知障碍、行为障碍等。

注：细菌性脑膜炎是婴儿获得性感觉神经性耳聋最重要的单一病因。

九、转诊

下列情况应尽可能转诊：①循环呼吸功能不稳定，经积极处理后好转不明显者；②治疗2周脑脊液仍不正常者；③出现脑积水、脑室管膜炎、脑脓肿等并发症患儿且当地医院不能治疗者。

（尹兆青）